Vitamin D - Labors.at · Vitamin D bis zu 3 Tagen nach einer Sonnenexposition Vitamin D bindendes Protein Medizinische Universität Wien Autor •Vitamin D Synthese •Erythem (Hautrötung)

24.05.2019

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Medizinische Universität Wien AutorRodrig Marculescu

Vitamin D

Labors.at Fortbildung 25. Mai 2019

Assoc. Prof. Dr. Rodrig Marculescu

Medizinische Universität Wien

Klinisches Institut für Labormedizin



Huldschinsky K.

Heilung von Rachitis durch

Kunstliche Hohensonne.

Deutsche Med Wochenschr

1919;45:712–713.



Langsam: Previtamin D →

Vitamin D bis zu 3 Tagen nach

einer Sonnenexposition

Vitamin D bindendes Protein


•Vitamin D Synthese

•Erythem (Hautrötung)

•Bräunung (delayed tanning) mit

vermehrter Melaninproduktion

•Bräunung (immediate pigment

darkening + persistent pigment

darkening) mit oxidation und

polymerisation von bestehendem

Melanin und Melaninvorstufen

Das ideale Solarium: Schmalband UVB mit Maximum

bei 295 nm

295 nm

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VIT D - ACTIVATION

CARE: Sun & Liver disease Kidney-dysfunction → 125D

VD malbabsorption

biol.

active

PTH

PTH

7-dehydro-cholesterol

D3 Cholecalciferol

UVSKIN

INTESTINE

D2, D3 Ergo- /Cholecalciferol

LIVER

25-hydroxylase

VDBP 25OHD

VDBPKIDNEY

1-hydroxylase

125D

PTH PTH

constitutive

sCa sCa

cholesterol

LIVER

regulated



Endocrine 1,25(OH)2D

Source: Kidney

Function: Ca and P regulation

Limiting step: Kidney 1a-

hydroxylase activity


Autocrine/paracrine 1,25(OH)2D

Source: All tissues

Function: All others

Limiting step: 25(OH)D availability

(= serum concentration)


1,25-dihydroxyvitami

n D

1,25-(OH)2-vitamin D3

= Calcitriol

25-(OH)-vitamin D3 =

Calcidiol

Cholesterol →

Secosteroid

UVB

1

25

VIT D - ACTIVATION

Medizinische Universität Wien AutorRodrig MarculescuRodrig Marculescu

Vitamin D3 ≠ Vitamin D2

• Vitamin D3 (Cholecalciferol) ist das körper-eigene

Pro-Hormon, das in der Haut produziert wird

• Vitamin D2 (Ergocalciferol):

• Ist eine ähnliche Substanz pflanzlichen

Ursprungs

• Mit deutlich unterschiedlichen (schwächeren)

Wirkungen beim Menschen

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25(OH)-vitamin D ≠ 1,25(OH)2-vitamin D

• 25(OH)-vitamin D (Calcidiol) – Hauptform von Vitamin D im Blut,

Geringe biologische Aktivität

• Konzentration im Blut im nM Bereich

• Lange Halbwertszeit: 2- 3 Wochen

• „Vitamin D Pool“ des Körpers

• 1,25(OH)2-vitamin D (Calcitriol) – Biologisch aktivste Form

• Konzentration im Blut in pM Bereich

• Kurze Halbwertszeit:

• Produktion streng reguliert in der Niere und vielen anderen

Geweben, u.a. Immunsystem: autokrine und parakrine Wirkung


1,25-(OH)2-vitamin D3

50 pmol/L

25-(OH)-vitamin D3

50 nmol/L

1,25-dihydroxyvitami

1000 x

25(OH)-vitamin D ≠ 1,25(OH)2-vitamin D


Vitamin D-bindendes

Protein (VDBP)

• Das fettlösliche Vitamin D und seine Metaboliten

sind im Blut zu ca. 99% an Proteinen gebunden

• Vitamin D-bindendes Protein:

• 58 KD Protein aus der Albumin-Familie

• Hohe Affinität für Vitamin D und Metaboliten

• Auch Albumin bindet Vitamin D mit geringerer

Affinität

• Gesamt-Bindungskapazität des Blutes = ca.

200.000 IU Vitamin D


Vitamin D und Fettgewebe


Vitamin D im Fettgewebe


25OH VD

PTH

H Woitge et al. JBMR 2000,15:2443

SEASONSAL VARIATION

J Pasco et al. JBMR 2004; 19: 752

Australia 38,5° South

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

0,5

1,0

1,5

J F M A M J J A S O N D

UV 25OHD

PTHCTX

hip fractures wrist fractures

Schematical periodicity of UV, 25OHD, PTH, CTX

and fractures (arbitrary amplitude +/- 1)

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Medizinische Universität Wien AutorRodrig Marculescu Medizinische Universität Wien AutorRodrig Marculescu

Vitamin D during human evolution Cannel,

www.vitamindcouncil.o

rg

25(OH)

D

160

nmol/L

40 nmol/L


Krebsmortalität in den USA nach Lokalisation


Medizinische Universität Wien AutorRodrig Marculescu Medizinische Universität Wien AutorRodrig MarculescuRodrig Marculescu

Aktuelle Überlegungen

• Vitamin D senkt Mortalität

• Vitamin D senkt nicht die Inzidenz von potentiell

letal ausgehenden Erkrankungen (z.B.

Kardiovaskuläre Erkrankungen, Krebs)

• Ist Vitamin D ein „Resilienz-Faktor“?

• Oder ist diese scheinbare Diskrepanz nur ein

Studien-Artefakt aufgrund der

• Jahrzehnte-langen Entstehungs-Geschichte dieser

Erkrankungen

• Und des hohen Alters der Studien-Populationen?

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Vitamin D und Mortalität

• Vitamin D Mangel [= 25OH-Vitamin D (25OHD) < 50

– 75 nmol/L] assoziiert mit erhöhter Mortalität

• Assoziation ist wahrscheinlich kausal bedingt, d.h.

Vitamin D Mangel verursacht erhöhte Mortalität

• Mendel‘sche Randomisierungs-Studien

• Meta-analysen von randomisiert kontrollierten

Studien mit Zigtausenden Teilnehmern

(allerdings nur Osteoporose-Studien: relativ

hohes Alter)



n = 32 studies


25(OH)D

30 ng/mL =

75 nmol/L


75 nmol/L37,5 nmol/L


Cochrane

Vitamin Dsupplementation for prevention of mortality in

adults(Review)

CochraneDatabaseof SystematicReviews

www.cochranelibrary.com

Vitamin Dsupplementat ion for prevention of mortality in adults(Review)

Cochrane

Vitamin Dsupplementation for prevention of mortality in

adults(Review)

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Vitamin Dsupplementation for prevention of mortality in adults(Review)

Data collection and analysis

Six review authors extracted data independently. Random-effects and fixed-effect meta-analyses were conducted. For dichotomous

outcomes, we calculated the risk ratios (RRs). To account for trials with zero events, we performed meta-analyses of dichotomous

datausing risk differences(RDs) and empirical continuity corrections. Weused published dataand dataobtained by contacting trial

authors.

To minimise therisk of systematic error, weassessed therisk of biasof theincluded trials. Trial sequential analysescontrolled therisk

of random errorspossibly caused by cumulativemeta-analyses.

Main results

We identified 159 randomised clinical trials. Ninety-four trials reported no mortality, and nine trials reported mortality but did

not report in which intervention group themortality occurred. Accordingly, 56 randomised trialswith 95,286 participantsprovided

usabledataon mortality. Theageof participantsranged from 18 to 107 years. Most trialsincluded women older than 70 years. The

mean proportion of women was 77%. Forty-eight of the trials randomly assigned 94,491 healthy participants. Of these, four trials

included healthy volunteers, nine trials included postmenopausal women and 35 trials included older people living on their own or

in institutional care. Theremaining eight trials randomly assigned 795 participantswith neurological, cardiovascular, respiratory or

rheumatoid diseases. Vitamin D wasadministered for aweighted mean of 4.4 years. Morethan half of thetrialshad alow risk of bias.

All trialswereconducted in high-incomecountries. Forty-fivetrials(80%) reported thebaselinevitamin D statusof participantsbased

on serum 25-hydroxyvitamin D levels. Participants in 19 trialshad vitamin D adequacy (at or above 20 ng/mL). Participants in the

remaining 26 trialshad vitamin D insufficiency (lessthan 20 ng/mL).

Vitamin D decreased mortality in all 56 trials analysed together (5,920/47,472 (12.5%) vs 6,077/47,814 (12.7%); RR 0.97 (95%

confidence interval (CI) 0.94 to 0.99); P = 0.02; I2 = 0%). More than 8% of participantsdropped out. ’Worst-best case’ and ’best-

worst case’ scenario analysesdemonstrated that vitamin D could beassociated with adramatic increaseor decreasein mortality. When

different formsof vitamin D wereassessed in separateanalyses, only vitamin D3 decreased mortality (4,153/37,817 (11.0%) vs4,340/

38,110 (11.4%); RR 0.94 (95% CI 0.91 to 0.98); P = 0.002; I2 = 0%; 75,927 participants; 38 trials). Vitamin D2, alfacalcidol and

calcitriol did not significantly affect mortality. A subgroup analysisof trialsat high risk of bias suggested that vitamin D2 may even

increasemortality, but thisfinding could bedueto random errors. Trial sequential analysissupported our finding regarding vitamin

D3, with thecumulativeZ-scorebreaking thetrial sequential monitoring boundary for benefit, corresponding to 150 peopletreated

over fiveyearsto prevent oneadditional death. Wedid not observeany statistically significant differencesin theeffect of vitamin D on

mortality in subgroup analysesof trialsat low risk of biascompared with trialsat high risk of bias; of trialsusing placebo compared

with trialsusing no intervention in thecontrol group; of trialswith no risk of industry biascompared with trialswith risk of industry

bias; of trialsassessing primary prevention compared with trialsassessing secondary prevention; of trials including participants with

vitamin D level below 20 ng/mL at entry compared with trialsincludingparticipantswith vitamin D levelsequal to or greater than 20

ng/mL at entry; of trialsincludingambulatory participantscompared with trialsincluding institutionalised participants; of trialsusing

concomitant calcium supplementation compared with trialswithout calcium; of trialsusing adosebelow 800 IU per day compared

with trialsusing dosesabove800 IU per day; and of trials including only women compared with trials including both sexesor only

men. Vitamin D3 statistically significantly decreased cancer mortality (RR 0.88 (95% CI 0.78 to 0.98); P = 0.02; I2 = 0%; 44,492

participants; 4 trials). Vitamin D3 combined with calcium increased therisk of nephrolithiasis(RR 1.17 (95% CI 1.02 to 1.34); P=

0.02; I2 = 0%; 42,876 participants; 4 trials). Alfacalcidol and calcitriol increased therisk of hypercalcaemia(RR 3.18 (95% CI 1.17 to

8.68); P= 0.02; I2 = 17%; 710 participants; 3 trials).

Authors’ conclusions

Vitamin D3 seemed to decreasemortality in elderly peopleliving independently or in institutional care. Vitamin D2, alfacalcidol and

calcitriol had no statistically significant beneficial effectson mortality. Vitamin D3 combined with calcium increased nephrolithiasis.

Both alfacalcidol and calcitriol increased hypercalcaemia. Because of risks of attrition bias originating from substantial dropout of

participantsand of outcomereportingbiasduetoanumber of trialsnot reportingon mortality, aswell asanumber of other weaknesses

in our evidence, further placebo-controlled randomised trialsseem warranted.

P L A I N L A N G U A G E S U M M A R Y

Vitamin D supplementation for prevention of mortality in adults

Vitamin Dsupplementation for prevention of mortality in adults(Review)

n = 56 studies

n = approx. 100,000 participants (77% women, mostly > 70 years)

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Unklarheiten

• Assoziation in jüngeren Altersgruppen

• Assoziation mit Ursachen-spezifischer Mortalität

jenseits von Krebs und kardiovaskulären

Erkrankungen

• „Reverse J-curves“ der Risiko-Assoziation mit 25OHD

• Confounding durch Vitamin D Substitution in

höherem Alter

• Confounding durch Substitution mit Vitamin D2


MUW / KI

• 78.581 PatientInnen (mittleres Alter= 51,0 Jahre,

Männer 31.5%)

• Mindestens eine 25OHD Bestimmung am KILM

zwischen 1991 und 2011

• Abgleich mit dem Sterberegister 2011: Medianes

Follow-up 10,5 Jahre, 11.877 Todesfälle (Todesfälle <

3 nach 25OHD Bestimmung ausgeschlossen)


Alle Todesursachen


Krebs


Kardiovaskuläre Erkrankungen


Andere Todesursachen

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Endocrine Society Vitamin D Guideline

Wie viel Vitamin D nehmen?





• 1 IU Vitamin D3/KKG/Tag erhöht 25(OH)-vitamin D

(25(OH)D) Spiegel um ca. 1 nmol/L im steady state

(nach 8-12 Monaten!)

• Beispiel: 100 KKG, 25(OH)D = 25 nmol/L,

Zielkonzentration 75 nmol/L → Vitamin D

Supplement-Dosis = 100 x 50 = 5.000 IU/Tag =

12,5 Tropfen Oleovit D3/Tag = 87,5 Tropfen

Oleovit D3/Woche (Erhaltungs-Dosis)

• Loading dose: = Erhaltungsdosis x HWZ

• Beispiel: 5.000 x 60 = 300.000 IU → 3

Einzelgaben von je 100.000 IU/Woche dann

Erhaltungsdosis


WHICH VITAMIN D

SUPPLEMENTATION?

ASSUMPTION: similar potency of VD3 (Cholecalciferol) & VD2 (Ergocalciferol)

Bioefficacy VD3 > VD2: higher affinity of VD3 and its metabolites to 25-hydroxylase, VDBP

and VDR, VD3 no direct metabolism to 24OHD as VD2. Shorter shelf life of VD2.

Affinity to VDR: 1,24(OH)2VD2 < 1,24(OH)2VD3 < 1,25(OH)2VD3 < 1,24,25(OH)3VD3; 1,24,25(OH)3 VD2 inactive!

VD3 ~ 3-10 times more potent than VD2:

„Therefore, VD2 should no longer be regarded

as a nutrient appropriate for supplementation or

fortification of foods“

(L Houghton, R Vieth Am J Clin Nutr 2006; 84:694)

50.000 IU VD2 or VD3

L Armas et al. J Clin Endocr Metab 2004; 89: 5387


Fazit:

Vitamin bestimmen – 25-Hydroxy-

Vitamin D Konzentration im Serum

Vitamin D3 substituieren – 2000 U/d

(Z.B. Oleovit D3 5 Tropfen täglich oder

35 Tropfen wöchentlich)


Vielen Dank für Ihre

Aufmerksamkeit!

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Vitamin D - Labors.at · Vitamin D bis zu 3 Tagen nach einer Sonnenexposition Vitamin D bindendes Protein Medizinische Universität Wien Autor •Vitamin D Synthese •Erythem (Hautrötung)