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Vitamin K - nicht nur für die Blutgerinnung
H. Schurgast, eidg. dipl. Apotheker ETH, Principal Scientific Advisor,
Burgerstein Vitamine, CH-8640 Rapperswil, © Copyright
Inhaltsverzeichnis
- Es gibt verschiedene Vitamin K-Verbindungen!
- Welche Funktionen sind wichtig? Wie wirkt Vitamin K?
- Wofür wird Vitamin K eingesetzt?
- Vitamin K und Antikoagulantien – geht das zusammen?
Hauptfunktion von Vitamin K
- Vitamin K ist essentiell für die γ-Carboxylierung von Glutaminsäure-Resten
- diese kommen in den sog. Gla-Proteinen vor
- der Carboxylierungsgrad dieser Gla-Proteine ist entscheidend für ihre
Wirkung
- der Carboxylierungsgrad der Gla-Proteine wiederum hängt vom Vitamin K-
Status ab.
GGCX = Gamma-Glutamyl-Carboxylase
Quelle: Procare, South Yarra, Australia
Die verschiedenen Vitamin K- Verbindungen
4
- Vitamin K1 (Phyllochinon)
- Vitamin K2 (Menachinon)
- Vitamin K3 (Menadion)
- chemische Verwandtschaft mit Coenzym Q10
Vitamin K1 (Phyllochinon)
5
- natürlich
- Pflanzen, grünes Blattgemüse (Kohlarten, Spinat,
Hülsenfrüchte)
- Vitamin K1 ist gebunden an Chloroplasten–Membranen;
daher liegt die Bioverfügbarkeit aus Lebensmitteln nur bei
ca. 15-20%
- kurze Halbwertszeit (ca. 1-2 Stunden)
- synthetisch
- z.B. Konakion®
Grünkohl
Spinat
Kichererbsen
Fenchel
Rosenkohl
Brokkoli
Linsen Souci-Fachmann
Kraut, Die
Zusammensetzung
der Lebensmittel –
Nährwert-Tabellen.
7. Auflage, 2008.
817 µg / 100 g
305 µg / 100 g
264 µg / 100 g
240 µg / 100 g
236 µg / 100 g
155 µg / 100 g
123 µg / 100 g
Vitamin K2 – die verschiedenen Formen
- kurzkettige Menachinone
- Menachinon-4, MK-4
- Menachinon-6, MK-6
- langkettige Menachinone
- Menachinon-7, MK-7
- Menachinon-8, MK-8
- Menachinon-9, MK-9
- Menachinon-10, MK-10
- Menachinon-11, MK-11
- Menachinon-12, MK-12
- Menachinon-13, MK-13
Vitamin K2 / MK-4
7
- Menachinon-4, MK-4
- hauptsächliche Vitamin K-Form im Gewebe und Knochen
- wird vermutlich in diversen Geweben aus Vitamin K1
gebildet
- kommt in gewissen tierischen Lebensmitteln vor
- Fleisch, Leber, Eier
Vitamin K2 / MK-4
8
- zeigt grundsätzlich eine hohe Carboxylierungs-Aktivität,
aber:
- MK-4 zeigt keinen Einfluss auf den Vitamin K-Status
- wegen der kurzen Halbwertszeit
- wegen der niedrigen Bioverfügbarkeit
- MK-4 besitzt vermutlich andere Wirkungen (evtl. auch
ausserhalb der Carboxylierung von Vitamin K-abhängigen
Proteinen)
(Sato T et al. Comparison of menaquinone-4 and menaquinone-7
bioavailability in healthy women. Nutr J. 2012;11:93)
Vitamin K2 / Menachinon-7 / MK-7
9
- wird durch Bakterien (Lebensmittel, Dickdarm) gebildet
- natürliches Vorkommen in fermentierten Lebensmitteln
- v.a. Natto: fermentierte Sojabohnen / Bacillus subtilis natto
- geringere Mengen in Fleisch, Geflügel, Joghurt, Quark, einigen
Käsesorten
- Natto wird im Norden Japans regelmässig gegessen
- übliche Tagesration: 40-50 g Natto = 440-550 µg MK-7
Vitamin K2 / Menachinon-7 /MK-7
10
- es gibt verschiedene MK-7-Formen:
- all-trans-MK-7
- hohe biologische Aktivität
- hoher Nutzen für die Gesundheit
- höhere Stabilität
- synthetisch
- natürliche Herstellung aus: Bacillus subtilis
- cis-MK-7
- niedrige biologische Aktivität
- kein Nutzen für die Gesundheit
- geringere Stabilität
Unterschied zwischen
Vitamin K1 und K2 (MK-4, MK-7)
11
- Halbwertszeit
- Vitamin K1 und MK-4: kurz, 1 bis 2 Stunden.
- MK-7: lang, 2 bis 3 Tage
- Vitamin K2 (MK-7) ist für die Knochen und Gefässwände
besser bioverfügbar
- Vitamin K2 (MK-7) aktiviert das Osteocalcin und das
Matrix Gla-Protein (MGP) wirksamer
- d.h. es werden deutlich niedrigere Dosierungen von MK-7 – im
Vergleich zu Vitamin K1 - benötigt
Vitamin K2 / MK-7
12
- Menachinon-7, MK-7 im Vergleich zu MK-4:
- stärkerer und längerdauernder Effekt auf
- die Blutgerinnung
- den Carboxylierungsgrad des Osteocalcins (ein wichtiges Gla-
Protein)
- bereits 45-90 µg MK-7 / Tag sind wirksam
- 420-1500 µg MK-4 / Tag sind nötig, um die Carboxylierung des
Osteocalcins wesentlich zu beeinflussen.
(Sato T et al. Comparison of menaquinone-4 and menaquinone-7
bioavailability in healthy women. Nutr J. 2012;11:93)
Vitamin K3
13
- Vitamin K3 (Menadion)
- synthetisch hergestellt
- wird aus toxikologischen Gründen nicht
mehr verwendet
14
- nach der Aktivierung bzw. Carboxylierung sind die Vitamin K-
abhängigen Gla-Proteine in der Lage Calcium-Ionen komplex
zu binden
- es sind bisher 17 Gla-Proteine bekannt – dies zeigt die hohe
biochemische Bedeutung von Vitamin K !
- 7 Gla-Proteine sind an der Blutgerinnung mitbeteiligt
- wichtige Gla-Proteine: Osteocalcin, Matrix-Gla-Protein
(MGP)
- die sog. Untercarboxylierung (Undercarboxylation) von Gla
ist ein Marker für einen ungenügenden Vitamin K-Status
Funktionen von Vitamin K: die Gla-Proteine
15
- bei Gesunden sind die Blutgerinnungsfaktoren voll carboxyliert
- die stetige Verfügbarkeit von Vitamin K für die Blutgerinnung wird
durch einen Recycling-Prozess abgesichert!
- d.h. eine zusätzliche Vitamin K-Zufuhr verändert den
Gerinnungsstatus von gesunden Menschen nicht
- die Nahrungszufuhr von Vitamin K scheint hingegen für die vollständige
Carboxylierung von gewissen Gla-Proteinen (z.B. Osteocalcin, MGP)
nicht auszureichen
- nur ca. 20-30% des Osteocalcins und des Matrix Gla-Proteins liegen
ohne eine zusätzliche Vitamin K-Gabe in der aktiven Form vor
- d.h. eine zusätzliche Zufuhr von Vitamin K kann wesentliche
präventive und therapeutische Wirkungen haben
(Theuwissen E et al. The role of vitamin K in soft-tissue calcification. Adv Nutr.
2012;3:166-173)
Funktionen von Vitamin K: die Gla-Proteine
16
- das Gla-Protein Osteocalcin hemmt die Osteoklasten-Aktivität und
fördert über die Osteoblasten den Calcium-Einbau ins Knochengewebe
- die untercarboxylierte Form des Osteocalcins gilt als Marker
- für die physiologische Inaktivität des Osteocalcins
- für eine verminderte Bindung von Hydroxyapatit
- evtl. für Knochenmasse-Verluste (inkl. erhöhte renale Verluste von
Calcium und Hydroxyprolin)
- evtl. für ein erhöhtes Knochenfraktur-Risiko
- für eine gestörte Knochen- und Zahnstruktur (Zahnschmelz)
Funktionen von Vitamin K: Osteocalcin
17
- Glukose-Stoffwechsel
- Verbesserung der Insulin-Sensitivität
- bisher Nachweis bei Gesunden
(Choi H et al. Vitamin K2 supplementation improves insulin sensitivity via
osteocalcin metabolism: a placebo-controlled trial. Diabetes Care.
2011;34:e147)
Funktionen von Vitamin K: Osteocalcin
18
- das aktivierte Matrix Gla-Protein (MGP) scheint eine wichtige Rolle beim
Schutz vor vaskulären Erkrankungen zu spielen:
- hemmt Gefäss-Kalzifizierungsprozesse (hemmt das Auskristallisieren
von Kalzium in Form von Hydroxyapatit)
- hemmt atheromatöse Plaque-Bildung
- hemmt Carotis-Stenose, Aorta-Stenose (Mortalität)
- pathologisch auffällige Aorten enthalten im Gegensatz zu gesunden
Aorten kein Vitamin K !
- erhöhter Blutdruck
- Nierenerkrankungen / Hämodialyse (Mortalität)
(El Asmar MS et al. Vitamin K dependent proteins and the role of vitamin K2 in the
medulation of vascular calcification: a review. Oman Med J. 2014;29(3):172-177)
Funktionen von Vitamin K:
das Matrix Gla-Protein (MGP)
19
- natürlicher Hemmer der Gefäss- und Gewebeverkalkung
- wird v.a. von den glatten Muskelzellen der Blutgefässe gebildet
- am meisten in Herz, Lungen, Nieren und Knorpelgewebe
- der Anteil an untercarboxyliertem (= nicht aktiviertem) MGP korreliert
mit der Mortalität von Herz-Kreislauf-Patienten
(Cranenburg EC et al. Characterisation and potential diagnostic value of
circulating matrix Gla protein (MGP) species. Thromb Haemost
2010;104(4):811-822)
(Ueland T et al. Undercarboxylated matrix Gla protein is associated with indices
of heart failure and mortality in symptomatic aortic stenosis. J Intern Med.
2010;268:483-492))
Funktionen von Vitamin K:
das Matrix Gla-Protein (MGP)
20
- bei welcher MK-7-Dosierung erfolgt der maximale Effekt für
die Aktivierung des Matrix Gla-Proteins (MGP)?
- Gesunde: ca. 100 µg MK-7 / Tag
- bei Patienten: bis 500-1000 µg MK-7 / Tag (abhängig vom Anteil an
untercarboxyliertem MGP)
(Theuwissen E et al. Low-dose menaquinone-7 supplementation improved
extra-1 hepatic vitamin K2 status, but had no effect on thrombin generation in
healthy subjects. Brit J Nutr. 2013)
Funktionen von Vitamin K:
das Matrix Gla-Protein (MGP)
Ursachen für einen Vitamin K-Mangel
21
- unzureichende Zufuhr mit der Nahrung
- Malabsorption von Fetten wie z.B. bei
- gastrointestinalen Erkrankungen
- unzureichende Vitamin K2-Bildung durch körpereigene Darmbakterien
bei chronischen Darmerkrankungen
- Langzeitmedikation mit Antibiotika, Fettresorptions-Hemmer,
Colestyramin
- Therapie mit Antikoagulantien (Vitamin K-Antagonisten)
- Neugeborene
- Vitamin K wird nicht ausreichend via Plazenta transportiert
- besitzen noch keine Vitamin K-produzierenden Darmbakterien
Wofür wird Vitamin K eingesetzt ?
Einsatzmöglichkeiten von Vitamin K
- Blutgerinnung
- synth. Vitamin K1 als Antidot bei Blutungen oder Blutungsgefahr bei Patienten
unter Medikation mit Vitamin K-Antagonisten
- Knochen-Stoffwechsel / Osteoporose
- Herz-Kreislauf, Gefässe, Mikrozirkulation
- Prävention Gefäss- und Gewebe-Kalzifizierung
- arterielle Elastizität, Kapillarfragilität
- Knorpel, weitere Gewebe und Organe (Niere, Herz, Lunge usw.)
- Entzündungen: antiinflammatorische Wirkung (PGE2, IL-6)
- evtl. Glukose-Stoffwechsel
Vitamin K2 und Osteoporose
24
Metaanalyse: Vitamin K2 in der Prävention und
Behandlung der Osteoporose
- 19 randomisierte, kontrollierte Studien mit 6’759 postmenopausalen
Probandinnen (mit [10 Studien] oder ohne Osteoporose [9 Studien])
von denen 3’364 Probandinnen Vitamin K2 erhielten.
- Vitamin K2-Dosis: 100-360 µg (MK-7) bis 45 mg (MK-4), 6-12 Monate
- Reduktion des untercarboxylierten und Erhöhung des carboxylierten
Osteocalcins.
- bei postmenopausalen Frauen mit einer Osteoporose-Diagnose
- signifikante Reduktion der Häufigkeit von Frakturen: - 50% !
- signifikante Verbesserung der Knochendichte im Lendenbereich
(Huang ZB, Wan SL, Lu YJ, Ning L, Liu C, Fan SW. Does vitamin K2 play a role in the prevention and
treatment of osteoporosis for postmenopausal women: a meta-analysis of randomized controlled trials.
Osteoporosis International. 2015;26(3):1175-86)
Kalzifizierungsprozesse und Atherosklerose
- das Ausmass der Gefässkalzifizierung korreliert mit dem
Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Mortalität
- Calciumdepots in den Gefässen können mit einer Computer-
Tomographie (CT) sichtbar gemacht werden
(Polonski TS et al. Coronary artery calcium score correlates and
risk classification for coronary heart disease prediction. JAMA
2010;303:1610-1616)
Vitamin K2 und arterielle Elastizität
- Maastricht-Studie, doppelblind, plazebo-kontrolliert,
randomisiert
- 180 µg MK-7 / d, 3 Jahre, n=244, gesunde Frauen, 55-
65-jährig
- Verbesserung der arteriellen Elastizität (Ultraschall und Pulse
Wave Velocity)
- v.a. bei den Frauen mit bereits bestehender arterieller Steifheit
(Knapen MHJ et al. Thrombosis and Haemostasis. 2015;113(5):19)
Vitamin K2 und arterielle Elastizität
- Zusammenhang zwischen Vitamin K1 und K2 (via Nahrung) und
peripheren arteriellen Erkrankungen?
- N=36‘629, Ernährungs-Fragebogen
- Beobachtungsdauer: 12.1 Jahre (Standardabw. 2.1 Jahre)
- Vitamin K2 (nicht jedoch Vitamin K1) reduzierte arterielle Erkrankungen
um 29%
- höchste vs. niedrigste Quartile, d.h. 49 µg vs. 16 µg Vit. K2 / Tag
- stärkster Einfluss bei Hypertonie (-41%) und Diabetes (-44%)
(Vissers LET et al. The relationship between vitamin K and peripheral arterial
disease. Atherosclerosis. 2016;252:15-20)
Vitamin K2 und Hämodialyse - Hämodialyse-Patienten zeigen
- starke Gefäss-Kalzifizierungen
- einen um 4.5-8.4 x höheren Anteil an uncarboxyliertem MGP
- einen funktionellen Vitamin K-Mangel
- inaktive Matrix Gla-Proteine (MGP) konnten durch eine
tägliche Vitamin K2-Gabe markant gesenkt werden.
- höhere Tagesdosierungen (360 µg, 720 µg, 1080 µg / d)
ergaben eine stärkere Reduktion der inaktiven MGP
(Westenfeld R et al. Effect of vitamin K supplementation on functional vitamin K
deficiency in hemodialysis patients: a randomized trial . Am J Kidney Dis.
2012;59(2):186-195)
(Caluwé R et al. Nephrol Dial Transplant. 2014;29:1385-1390)
Vitamin K und Antikoagulantien –
geht das zusammen?
Wechselwirkungen von Antikoagulantien auf
den Vitamin K-Status
- Antikoagulantien / Vitamin K-Antagonisten führen zu
- einer Hemmung des Vitamin K-Recycling-Prozesses
- einer unzureichenden Carboxylierung der Blutgerinnungs-abhängigen Gla-Proteine
- vermehrter Bildung von untercarboxyliertem Osteocalcin und MGP
- einem deutlich erhöhtes Osteoporose-Risiko und einem erhöhtem Knochenfraktur-Risiko
- verstärkte Gefäss- und Bindegewebe-Verkalkung
(Liebig S et al. Osteoporose bei Patienten unter oraler Antikoagulantien-Therapie. Dtsch Med Wochenschr 2004;129:2707-2710)
(Caraballo PJ et al. Changes in bone density after exposure to oral anticoagulants: a meta-analysis. Osteoporos Int.1999;9(5):441-448)
Vitamin K – geht das zusammen mit
Antikoagulantien (Dicoumarole)?
- Vitamin K1
- 100-200 µg / d, 6-12 Monate, n=400, gleichzeitig mit dem Start einer Medikation mit Vitamin K-Antagonisten
- Verbesserung der Einstellung der Blutgerinnung (nicht klinisch relevant)
(Gebuis EPA et al. Vitamin K1 supplementation to improve the stability of anticoagulation therapy with vitamin K antagonists: a dose-finding study. Haematologica 2011;96(4):583-589)
- Vitamin K2
- noch zu wenig Daten vorhanden betr. möglichen Wechselwirkungen (Wechselwirkungen wurden bei einigen Probanden bereits bei niedrigen Dosierungen) beobachtet)
- Interaktionspotential! Daher Anwendung nur unter ärztlicher Kontrolle und engmaschiger Überwachung der Blutgerinnung
(Theuwissen E et al. Effect of low dose supplements of menaquinone-7 on the stability of oral anticoagulant treatment: dose-response relationship in healthy volunteers)
Vitamin K – Dosierungsempfehlungen
- BLV / EU : 1 µg / kg Körpergewicht bzw. 70 µg / Tag
- Health Claims zugelassen: Knochen, Blutgerinnung
- RDI (USA): Männer: 120 µg / Tag, Frauen: 90 µg / Tag
- bemerkenswert: bei den Empfehlungen wird nicht zwischen den einzelnen Vitamin K-Formen unterschieden!
- bei Gesunden sind diese nutritiven Dosierungen für eine Verbesserung der Carboxylierung von Osteocalcin und MGP sinnvoll
- für therapeutische Zwecke (Osteoporose, Gefäss-und Gewebekalzifizierung)
- müssen die Dosierungen höher gewählt werden
- sollte Vitamin K2 (MK-7) der Vorzug gegeben werden
- ≥ ca. 150-300-(500-1000) µg MK-7 / Tag
(Theuwissen E et al. Brit J Nutr. 2012;28:108(6):1017-1024)
Eselsbrücken zu Vitamin K
- Wo kommt Vitamin K vor?
- Kohl
- Brokkoli
- Kichererbsen
- Wofür braucht es Vitamin K?
- für die Koagulation
- für die Knochen
- gegen Kalzifizierung («Anti-
Kalk»)
- Vitamin K ist nicht nur für die Blutgerinnung wichtig.
- Vitamin K hilft dem Körper, das Calcium da zu behalten, wo es hingehört (Knochen) – und es von da fernzuhalten, wo es nicht hingehört (Gefässe, Gewebe)
- Vitamin K2 scheint zur Reduktion von osteoporotischen Frakturen wirksamer als Vitamin D3 zu sein.
- Vitamin K2 wird ein fester Bestandteil der Prävention und der Therapie der Osteoporose werden.
- Die bisherigen Erfahrungen mit Vitamin K2 in Knochen, Gefässen und Geweben sollten mit weiteren, breiten Studien abgesichert werden.
- Der laboranalytischen Bestimmung des Vitamin K-Status – v.a. der untercarboxylierten Gla-Proteine im Blut sollte mehr Beachtung geschenkt werden. Damit kann die für den Patienten individuell optimale Vitamin K2-Dosierung noch besser definiert werden.