Vorhofflimmern und Schlaganfall - Aktuelle Behandlung -

Vorhofflimmern und Vorhofflimmern und SchlaganfallSchlaganfall

- - Aktuelle Behandlung - Aktuelle Behandlung -

ÜbersichtÜbersicht

1.1. Vorhofflimmern- und Schlaganfall DatenVorhofflimmern- und Schlaganfall Daten

2.2. Risikofaktoren für thrombembolische Risikofaktoren für thrombembolische EreignisseEreignisse

3.3. CHADS-ScoreCHADS-Score

4.4. Orale Antikoagulation Orale Antikoagulation

5.5. Alternativen, neue ProdukteAlternativen, neue Produkte

6.6. Rely - StudieRely - Studie

Vorhofflimmern: Ca. 1.0 Mio. betroffene in Deutschland.Vorhofflimmern: Ca. 1.0 Mio. betroffene in Deutschland.Vorhofflimmern asymptomatisch: 70 %Vorhofflimmern asymptomatisch: 70 %

• Altersverteilung: 0,4 – 2% aller Menschen

1 % der unter 60 jährigen

6 % der 65 – 75 jährigen

• Verteilung in den Herzinsuffizienzklassen: NYHA I ca. 4 %

NYHA II-III ca. 25 %

NYHA IV ca. 50 %

• 6% Vorhofflimmerpatienten bekommen einen Schlaganfall

• 23 % der Schlaganfallpatienten haben Vorhofflimmern

Die Kosten belaufen sich in Europa auf 13.5 Milliarden Euro jährlich.

Zunahme der Krankenhausaufenthalte in den letzten 5 Jahren um 66 %.

Vorhofflimmern (VHF)Vorhofflimmern (VHF)VHF ist die häufigste HerzrhythmusstörungVHF ist die häufigste Herzrhythmusstörung11

Es wird geschätzt, dass ein Viertel der heute Es wird geschätzt, dass ein Viertel der heute 40jährigen Personen im weiteren Verlauf des 40jährigen Personen im weiteren Verlauf des Lebens VHF entwickeltLebens VHF entwickelt11

Im Jahr 2007 lebten 6,3 Millionen Menschen mit Im Jahr 2007 lebten 6,3 Millionen Menschen mit diagnostiziertem VHF in den USA, Japan, diagnostiziertem VHF in den USA, Japan, Deutschland, Italien, Spanien, Frankreich und Deutschland, Italien, Spanien, Frankreich und GroßbritannienGroßbritannien22

Es wird erwartet, dass sich die Zahl von Patienten Es wird erwartet, dass sich die Zahl von Patienten mit VHF aufgrund der alternden Bevölkerung bis mit VHF aufgrund der alternden Bevölkerung bis 2050 mehr als verdoppeln wird2050 mehr als verdoppeln wird33

1. Lloyd-Jones DM et al. Circulation 2004; 110: 1042-1046. 2. Decision Resources. Atrial Fibrillation Report. Dec 2008. 3. Go AS et al. JAMA 2001; 285: 2370-2375.

VHF erhöht das SchlaganfallrisikoVHF erhöht das Schlaganfallrisiko

VHF ist mit einem pro-thrombotischen Status VHF ist mit einem pro-thrombotischen Status assoziiertassoziiert

~ fünffach erhöhtes Schlaganfallrisiko~ fünffach erhöhtes Schlaganfallrisiko11

Bei Patienten mit paroxysmalem oder Bei Patienten mit paroxysmalem oder persistierendem VHF ist das Schlaganfallrisiko persistierendem VHF ist das Schlaganfallrisiko gleich hochgleich hoch2,32,3

Der kardioembolische Schlaganfall hat eine 30-Tages-Der kardioembolische Schlaganfall hat eine 30-Tages-Mortalität von 25 %Mortalität von 25 %44

Ein mit VHF in Zusammenhang stehender Ein mit VHF in Zusammenhang stehender Schlaganfall hat eine 1-Jahres-Mortalität von ~50 %Schlaganfall hat eine 1-Jahres-Mortalität von ~50 %55

1. Wolf PA et al. Stroke 1991; 22: 983-988; 2. Rosamond W et al. Circulation 2008; 117:e25–146; 3.Hart RG et al. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 183-187; 4. Lin H-J et al. Stroke 1996; 27: 1760-1764; 5. Marini C et al. Stroke 2005; 36: 1115-1119.

SchlaganfallSchlaganfall

Jährlich erleiden bis zu drei Millionen Menschen Jährlich erleiden bis zu drei Millionen Menschen weltweit Schlaganfällen, die mit VHF in weltweit Schlaganfällen, die mit VHF in Zusammenhang stehenZusammenhang stehen1-31-3

Schlaganfälle in Zusammenhang mit VHF Schlaganfälle in Zusammenhang mit VHF verlaufen tendenziell besonders schwer und mit verlaufen tendenziell besonders schwer und mit bleibender Behinderung – die Hälfte der bleibender Behinderung – die Hälfte der Patienten stirbt innerhalb eines JahresPatienten stirbt innerhalb eines Jahres33

1. Atlas of Heart Disease and Stroke, World Health Organization, September 2004. Viewed at http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/cvd_atlas_15_burden_stroke.pdf

2. Wolf PA et al. Stroke 1991; 22: 983-83. Lin HJ et al. Stroke 1996; 27: 1760-4

Schlaganfall bei VHF ist Schlaganfall bei VHF ist vermeidbarvermeidbar• 2/3 der Schlaganfälle aufgrund von

VHF sind mit angemessener Antikoagulation mit einem Vit-K-Antagonisten vermeidbar1

• Für Patienten mit mehr als einem moderaten Risikofaktor wird eine Antikoagulation mit einem Vitamin-K-Antagonisten (VKA) empfohlen2

• Eine Metaanalyse von 29 Studien bei 28044 Patienten zeigte, dass Warfarin in angepasster Dosierung zu einer Abnahme der ischämischen Schlaganfälle und der Gesamtmortalität führt1

Schlaganfall1 Tod1

64% 26%

1. Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007; 146: 857-867; 2. Fuster V et al. JACC. 2006; 48: 854-906

VKA-Auswirkungen im Vergleich zu Placebo / Kontrolle

EmbolieprophylaxeEmbolieprophylaxe erforderlich erforderlich

48 Stunden nach Auftreten von Vorhofflimmern steigt das

Embolie Risiko

Risiko steigt um das 2,5fache nach vorausgegangener

Hirnischämie

Risiko steigt um das 1,4-fache pro Lebensdekade

Risiko steigt um das 1,6-fache bei Bluthochdruckleiden

Risiko steigt um das 1,5-fache bei KHK

Risiko steigt um das 1,7-fache bei Diabetes mellitus

CHADS-Score dient der Abschätzung des Schlaganfallrisikos bei Vorhofflimmern

CHADS - ScoreCHADS - Score

• Retrospetive nach prospektiver Kohorten-Studie Retrospetive nach prospektiver Kohorten-Studie an 13559 Patienten (m/w) zwischen 1996 und an 13559 Patienten (m/w) zwischen 1996 und 2003 2003 66000 Patienten - Jahre66000 Patienten - Jahre

• Endpunkt: Verhinderung von ischämischen Endpunkt: Verhinderung von ischämischen Schlaganfällen oder systemischen Embolien – Schlaganfällen oder systemischen Embolien – intrakranielle hämorrhagische Blutungenintrakranielle hämorrhagische Blutungen

CHADS-Score zur Abschätzung CHADS-Score zur Abschätzung des Schlaganfallrisikos bei Vorhofflimmern des Schlaganfallrisikos bei Vorhofflimmern

2006 ACC AHA ESC2006 ACC AHA ESCBei Vorliegen von … …

ergibt sich

C (congestive heart failure) Strukturelle Herzerkrankung, die

Herzinsuffizienz verursacht

1 Punkt

H

(hypertension)

Arterielle Hypertonie (auch behandelt)

1 Punkt

A (age) Alter > 75 Jahre 1 Punkt

D (diabetes) Diabetes mellitus 1 Punkt

S (stroke) Durchgemachter Schlaganfall oder

transitorische

2 Punkte

Orale Antikoagulation Antikoagulation bei Vorhofflimmern bei Vorhofflimmern

• nach stattgehabtem ischämischem Insult → INR 2-3

• bei Mitralklappenstenose

• nach künstlichem Herzklappenersatz

• bei Risikofaktor-Score > 1

sonst Thrombozytenaggregations-Hemmung

Degam LeitlinienDegam Leitlinien

• Primärprävention bei nicht rheumatischen VorhofflimmernPrimärprävention bei nicht rheumatischen Vorhofflimmern

Vermeidung von Schlaganfall Vermeidung von Schlaganfall

Mittleres Risiko >4% / J. Schlaganfall ohne Mittleres Risiko >4% / J. Schlaganfall ohne GerinnungshemmungGerinnungshemmung

- ohne TIA oder ischäm. Stroke mit ASS 20% rel.RR NNT 100ohne TIA oder ischäm. Stroke mit ASS 20% rel.RR NNT 100- ohne TIA oder ischäm. Stroke mit OAK 60% rel.RR abs. < ohne TIA oder ischäm. Stroke mit OAK 60% rel.RR abs. <

2.8 NNT 33-362.8 NNT 33-36

• SekundärpräventionSekundärprävention- mit ASS abs. RR 6% NNT 17mit ASS abs. RR 6% NNT 17- mit OAK abs. RR 8.3% NNT 12mit OAK abs. RR 8.3% NNT 12

• niedriges Thrombembolierisiko:niedriges Thrombembolierisiko: < 4% o. < 4% o. OHKOHK

• mittleres Thrombembolierisiko:mittleres Thrombembolierisiko: 4-10% o. 4-10% o. OHKOHK

• hohes Thrombembolierisiko:hohes Thrombembolierisiko: > 10% o. > 10% o. OHKOHK

• Bauersachs, Deutsches Ärzteblatt 2007Bauersachs, Deutsches Ärzteblatt 2007

Bridging Nach ECS und AHA:

Bei Patienten mit niedriger CHATS-Klasse ohne Klappenersatz

7 Tage ohne Heparinbridging möglich

- Kein Vorteil von UFH gegenüber NMH- Embolierisiko vs. Blutungsrisiko muss im Einzelfall abgewogen werden.- kleinere Operationen und zahnärztliche Eingriffe sind bei einem INR von 2

möglich, auch bei Catarakt Operationen

- Bei großen chirurgischen Eingriffen ist bei einem INR von < 1,5 → Bridging erforderlich

Darm - OP, endoskopische Polypenentfernung,Laparoskopische Eingriffe, orthopädische OP, z. B. Endoprothetik, urogenitale OP (Prostataentfernung, Gebärmutterentfernung, Neuro-chirurgische Eingriffe, Punktion innerer Organe, HNO-Operationen

GerinnungEndogenes System Exogenes System

XII - VIII VII

X ______ Xa

Prothrombin Thrombin

Fibrinogen Fibrin

PhenprocoumonPhenprocoumon

Wirkung auf Faktor II, VII, IX und X. Vit. K wirkt in reduzierter Form als Co – Faktor für das Enzym

Glutamincarboxylase. Dadurch werden die Gerinnungsfaktoren aktiviert.

• Vit. K – Antagonisten verhindern oder vermindern die Synthese der aktivierten Gerinnungsfaktoren

• Wirkungseintritt erst nach 48 bis 96 Stunden• Plasmahalbwertszeit 160 Stunden• Wirkungsverlust 10 – 14 Tage• individuelle Wirkung• Interaktion mit anderen Medikamenten, z.B. Antibiotika, Analgetika, Sedativa, Antiphlogistika

Enger therapeutischer Bereich von Enger therapeutischer Bereich von VKAsVKAs

INR = International Normalised Ratiomod. nach Fuster V et al. Eur Heart J Med 2006; 27: 1979-2030.

Die gerinnungs-hemmende Wirkung von VKAs ist optimal, wenn die thera-peutische Dosierung innerhalb eines sehr engen Bereichs gehalten wird

Ziel-INR

(2,0-3,0) Intrakranielle Blutung

Ischämischer Schlaganfall

Neuere orale AntikoagulantienNeuere orale Antikoagulantien

• Rivaroxaban = (Xarelto) von BayerRivaroxaban = (Xarelto) von BayerXa Inhibitor – Oxazolidinon.Xa Inhibitor – Oxazolidinon.Zugelassen für Thromboseprophylaxe / Zugelassen für Thromboseprophylaxe / Thromb-embolieprophylaxe (VTE) bei Thromb-embolieprophylaxe (VTE) bei EndoprothetikEndoprothetik

• Andere Zulassungsstudien laufen oder sind Andere Zulassungsstudien laufen oder sind geplantgeplant

• Vorhofflimmern: Indikationszulassung nicht Vorhofflimmern: Indikationszulassung nicht vor Ende 2011vor Ende 2011

Dabigatran (Pradaxa) Boehringer IngelheimDabigatran (Pradaxa) Boehringer Ingelheim

• Prodrug Prodrug in der Leber zum aktiven Dabigatran in der Leber zum aktiven Dabigatran • Maximaler Plasmaspiegel nach 0,5 – 2 StundenMaximaler Plasmaspiegel nach 0,5 – 2 Stunden• Halbwertzeit 12 – 14 Stunden (14 – 17 Stunden nach Halbwertzeit 12 – 14 Stunden (14 – 17 Stunden nach

orthopädischen Operationen)orthopädischen Operationen)• Bindet Thrombin reversibel und kompetetiv im Plasma und Bindet Thrombin reversibel und kompetetiv im Plasma und

fibringebunden (Thrombozytenaggregationshemmer) nicht fibringebunden (Thrombozytenaggregationshemmer) nicht Cytochrom P450 interaktivCytochrom P450 interaktiv

• Ausscheidung über die Niere.Ausscheidung über die Niere.• Zulassung für Vorhofflimmern wird Ende 2010 erwartetZulassung für Vorhofflimmern wird Ende 2010 erwartet

• Vorsicht bei Niereninsuffizienz, bei Alter < 18 , > 75 JahrenVorsicht bei Niereninsuffizienz, bei Alter < 18 , > 75 Jahren• Kontraindikation: schwere Nieren- und Kontraindikation: schwere Nieren- und

LeberfunktionsstörungenLeberfunktionsstörungen

Chinidin Chinidin

Die RE-LYDie RE-LY-Studie:-Studie:RRandomized andomized EEvaluation of valuation of LLong-term anticoagulant ong-term anticoagulant

theraptherapYY

Dabigatranetexilat verglichen mit Warfarin Dabigatranetexilat verglichen mit Warfarin bei bei

18113 VHF-Patienten mit Schlaganfallrisiko18113 VHF-Patienten mit SchlaganfallrisikoDabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151

HinweisHinweis

Dabigatranetexilat ist in klinischer Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und ist nicht Entwicklung und ist nicht

zugelassen für die in der RE-LY-zugelassen für die in der RE-LY-Studie untersuchte Indikation.Studie untersuchte Indikation.

Primäres Ziel: Nachweis einer Nichtunterlegenheit von Dabigatranetexilat gegenüber Warfarin (INR 2,0-3,0)

Behandlungsdauer: mindestens 12 Monate

StudiendesignStudiendesignVorhofflimmern mit ≥ 1 Risikofaktor

Keine Kontraindikationen

R

Warfarin1 mg, 3 mg, 5 mg

(INR 2,0-3,0)n=6000

Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag

n=6000


n=6000

Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009; 157: 805-10Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der

Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151

EinschlusskriterienEinschlusskriterien1.1. Dokumentiertes Vorhofflimmern und Dokumentiertes Vorhofflimmern und

2.2. Ein zusätzlicher Schlaganfall-Risikofaktor:Ein zusätzlicher Schlaganfall-Risikofaktor:

a.a. Schlaganfall, TIA oder systemische Embolie in der Schlaganfall, TIA oder systemische Embolie in der AnamneseAnamnese

b.b. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion <40 % Linksventrikuläre Ejektionsfraktion <40 %

c.c. Symptomatische Herzinsuffizienz, NYHA - Klasse Symptomatische Herzinsuffizienz, NYHA - Klasse ≥≥ II II

d.d. Alter: 75 Jahre oder älterAlter: 75 Jahre oder älter

e.e. Alter von 65 Jahren oder älter und einer der Alter von 65 Jahren oder älter und einer der folgenden zusätzlichen Risikofaktoren: Diabetes folgenden zusätzlichen Risikofaktoren: Diabetes mellitus, KHK oder Hypertoniemellitus, KHK oder Hypertonie

Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen

Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009; 157: 805-10

Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151

Größte Studie zur Größte Studie zur Schlaganfallprävention bei VHFSchlaganfallprävention bei VHF

18113 Patienten über zwei Jahren randomisiert18113 Patienten über zwei Jahren randomisiert50 % der eingeschlossenen Patienten waren Warfarin-50 % der eingeschlossenen Patienten waren Warfarin-

naivnaivMediane Behandlungsdauer: 24 MonateMediane Behandlungsdauer: 24 Monate951 Zentren in 44 Ländern951 Zentren in 44 LändernStudiendauer: Dezember 2005 bis März 2009Studiendauer: Dezember 2005 bis März 2009Die Ergebnisse wurden erstmals beim ESC-Kongress Die Ergebnisse wurden erstmals beim ESC-Kongress

2009 vorgestellt und am 30. August 2009 im "New 2009 vorgestellt und am 30. August 2009 im "New England Journal of Medicine" online veröffentlichtEngland Journal of Medicine" online veröffentlicht

RE-LY®: Randomized Evaluation of Long term anticoagulant therapY




RR 0,66 (95 % KI: 0,53–0,82)

p<0,001**

RR 0,91 (95 % KI: 0,74–1,11)

p<0,001*

% p

ro J

ahr

n = 182 / 6015 n = 134 / 6076 n = 199 / 6022

1,53

1,11

1,69

0

0,3

0,6

0,9

1,2

1,5

1,8

D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag Warfarin


Ergebnisse:Ergebnisse: Primärer Endpunkt Primärer Endpunkt[Schlaganfall oder systemische Embolie][Schlaganfall oder systemische Embolie]

- 34 %

* = Nicht-Unterlegenheit

** = Überlegenheit


RR 0,26 (95 % KI: 0,14–0,49)

p<0,001

Komponente des primären Endpunktes: Komponente des primären Endpunktes: Hämorrhagischer InsultHämorrhagischer Insult

RR 0,31 (95 % KI: 0,17–0,56)

p<0,001

An

zah

l der

Ere

ign

isse

1412

45

0

10

20

30

40

50


[0,10 %/J]

[0,38 %/J]

[0,12 %/J]


- 74 %- 69 %


- 22 %

RR 0,91 (95 % CI: 0,86–0,97)

p=0,002

RR 0,78 (95 % CI: 0,74–0,83)

p<0,001

n = 1740 / 6015 n = 2142 / 6022n = 1977 / 6076

% p

ro J

ahr

Weiterer Sicherheitsendpunkt: Weiterer Sicherheitsendpunkt: Schwere oder leichte BlutungenSchwere oder leichte Blutungen


14,6216,42

18,15

0

5

10

15

20

25


- 9 %


Weiterer Sicherheitsaspekt:Weiterer Sicherheitsaspekt:LeberverträglichkeitLeberverträglichkeit

D 110 mg 2x/Tag

D 150 mg 2x/Tag

Warfarin

Anzahl d. Patienten n=6015 n=6076 n=6022

ALT oder AST >3x ULN

124 117 132

% 2,1 1,9 2,2

ALT oder AST >3x ULN und Bilirubin >2x ULN

13 13 21

% 0,2 0,2 0,3ALT: AlaninaminotransferaseAST: AspartataminotransferaseULN: "Upper limit of normal", obere Grenze des Normbereiches



ZusammenfassungZusammenfassung (I.) (I.)

Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag vs. Warfarin

• Vergleichbare Rate von Schlaganfall / systemischer Embolie

• Statistisch signifikante Reduktion hämorrhagischer Schlaganfälle

• Statistisch signifikante Reduktion der Rate schwerer Blutungen

• Statistisch signifikante Reduktion der Rate schwerer oder leichter, intrakranieller und lebensbedrohlicher Blutungen

• Vergleichbare Leberverträglichkeit

Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151

Zusammenfassung Zusammenfassung (II.) (II.) Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag vs. Warfarin

Statistisch signifikante Reduktion der Rate von Schlaganfall / systemischer Embolie

• Statistisch signifikante Reduktion hämorrhagischer Schlaganfälle

• Statistisch signifikante Reduktion der vaskulären Mortalität

• Vergleichbare Rate schwerer Blutungen

• Statistisch signifikante Reduktion der Rate schwerer oder leichter, intrakranieller und lebensbedrohlicher Blutungen

• Vergleichbare Leberverträglichkeit


SchlussfolgerungSchlussfolgerung

Dabigatranetexilat zeigte eine Überlegenheit gegenüber Warfarin in Dabigatranetexilat zeigte eine Überlegenheit gegenüber Warfarin in der Verhinderung von Schlaganfällen (150 mg 2x/Tag) und der Verhinderung von Schlaganfällen (150 mg 2x/Tag) und Blutungen (110 mg 2x/Tag):Blutungen (110 mg 2x/Tag):

150 mg 2x/Tag 150 mg 2x/Tag –– signifikant bessere Wirksamkeit bei signifikant bessere Wirksamkeit bei vergleichbarer Rate schwerer Blutungenvergleichbarer Rate schwerer Blutungen

110 mg 2x/Tag 110 mg 2x/Tag –– vergleichbare Wirksamkeit bei signifikanter vergleichbare Wirksamkeit bei signifikanter Reduktion schwerer BlutungenReduktion schwerer Blutungen

Dabigatranetexilat (150 mg 2x/Tag) führte zu einer signifikanten Dabigatranetexilat (150 mg 2x/Tag) führte zu einer signifikanten Reduktion der vaskulären MortalitätReduktion der vaskulären Mortalität

Die antikoagulativen Wirkungen von Dabigatranetexilat gingen mit Die antikoagulativen Wirkungen von Dabigatranetexilat gingen mit einer Warfarin vergleichbaren Leberverträglichkeit einhereiner Warfarin vergleichbaren Leberverträglichkeit einher


Danke für Ihre Aufmerksamkeit!Danke für Ihre Aufmerksamkeit!

Dr. Michael TenholtDr. Michael Tenholt

Die VHF-Prävalenz nimmt mit dem Alter zu

Go AS et al. JAMA 2001; 285: 2370-2375.

Alter

VH

F-

Prä

vale

nz

(%)

Allgemein-bevölkerung

> 60 Jahre > 80 Jahre

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

Gladstone DJ et al. Stroke. 2009; 40: 235-240

Auswirkung des ersten ischämischen Schlaganfalls bei VHF-Patienten (n=597)

Schweregrad der Schlaganfälle bei Patienten mit VHF

% d

er

Pat

ien

ten

Bleibende BehinderungModified Rankin Scale ≥ 2

Tod

60

40

0

50

30

20

10

Finanzielle Belastung durch Schlaganfall

Die American Heart Association schätzt, dass sich die direkten und indirekten Schlaganfallkosten in den USA auf 65,5 Milliarden $ belaufen.1

Eine 15%ige Abnahme der Krankenhausein-weisungen aufgrund von Schlaganfällen bei VHF würde in Großbritannien schätzungsweise 30 Millionen £ pro Jahr einsparen.3

Ein deutsches Register zeigte, dass die Schlaganfall-Gesamtkosten pro überlebendem Patienten im ersten Jahr 18517 € betragen.2

1. Rosamond W et al. Circulation. 2008; 117: e25–146; 2. Kolominsky-Rabas PL et al. Stroke. 2006; 37: 1179–1183; 3. Stewart S et al. Heart. 2004; 90: 286–292

Limitationen der VKA-Therapie

Nicht-vorhersagbares Ansprechen

Regelmäßige Gerinnungskontrolle

Wirkungsbeginn / Wirkungsende langsam

Warfarin-Resistenz

Die VKA-Therapie hat

mehrere Limitationen,

die ihren Einsatz in der

Praxis erschweren

Zahlreiche Arzneimittelwechsel-

wirkungen

Zahlreiche Nahrungsmittel-echselwirkungen

Häufige Dosisanpassungen

Enges therapeutisches Fenster

(INR-Bereich 2-3)

Ansell J et al. Chest 2008;133: 160S-198S

VHF-Behandlung in der klinischen Praxis:Verschreibung von Vitamin-K-Antagonisten

ATRIA-Kohorte, USA (n = 11526)Go AS et al. JAMA 2003; 290: 2685-2692ATRIA-Kohorte, USA (n = 11526)Go AS et al. JAMA 2003; 290: 2685-2692

EuroHeart survey (n = 5333)Nieuwlaat R et al. Eur Heart J 2008; 29: 1181-1189EuroHeart survey (n = 5333)Nieuwlaat R et al. Eur Heart J 2008; 29: 1181-1189

Medicare-Kohorte, USA (n = 23657)Birman-Deych E et al. Stroke 2006; 37: 1070-1074Medicare-Kohorte, USA (n = 23657)Birman-Deych E et al. Stroke 2006; 37: 1070-1074

Vitamin-K-AntagonistenVitamin-K-Antagonisten

Keine AntikoagulationKeine Antikoagulation

64,6%64,6%

60,9%60,9%

55,4%55,4%

Dabigatranetexilat ist ein neuartiger, reversibler, direkter Thrombininhibitor

Das Prodrug Dabigatranetexilat wurde für die orale Anwendung entwickelt

NH2 N

NH

N

N

CH3

N

OO

O

N

O

O CH3

CH3

Dabigatranetexilat

Dabigatranetexilat

Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007; 64: 292-303Blech S et al. Drug Metab Dispos 2008; 36: 386-399

Dabigatranetexilat ist das oral verfügbare Prodrug von Dabigatran, einem stark wirk- samen, reversiblen, direkten Thrombininhibitor

Halbwertszeit von 12-17 h

~ 80 % renal ausgeschieden

6.5 % Bioverfügbarkeit

Schneller Wirkungseintritt

Vorhersagbare und gleichbleibende gerinnungshemmende Wirkung

Geringes Potential für Arzneimittelinteraktionen, keine Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln

Ein Gerinnungsmonitoring ist nicht erforderlich

Dabigatran inhibiert sowohl freies als auch fibringebundenes Thrombin, das zentrale Enzym in der Gerinnungskaskade

Dabigatranetexilat: Ein neuartiger direkter Thrombininhibitor

Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007; 64: 292-303Liesenfeld KH et al. Br J Clin Pharmacol 2006; 62: 527-537

Wissenschaftliche Leitung

Stuart Connolly Co-PI, PHRI, McMaster University, Kanada

Michael Ezekowitz Co-PI, Lankenau Institute for Medical Research, USA

Lars Wallentin Co-Chair, Uppsala Clinical Research Centre, Schweden

Salim Yusuf Co-Chair, PHRI, McMaster University, Kanada

Studienleiter und Vorsitzende des"Operations Committee"


Wichtigste Ausschlusskriterien


Anamnestisch Herzklappendefekt

Schwerer Schlaganfall innerhalb der letzten 6 Monate,jeglicher Schlaganfall innerhalb der letzten 14 Tage

Kontraindikationen gegen Warfarin

Erhöhtes Blutungsrisiko, z. B. GI-Blutung < 1 Jahr Hämorrhagische Diathese Notwendigkeit einer Antikoagulation außer wg. VHF Unkontrollierter arterieller Hypertonus

Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min)

Bestehende Lebererkrankung



Endpunkte: Wirksamkeit

Primärer Wirksamkeitsendpunkt:

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte:

Weitere Wirksamkeitsendpunkte:

kombiniert aus: - Schlaganfall (ischämisch +

hämorrhagisch)- systemischer Embolie

kombiniert aus:- Schlaganfall (ischämisch +

hämorrhagisch)- systemischer Embolie- alle Todesfälle

- Myokardinfarkt- Lungenembolie- TIA- Ischämischer Schlaganfall- Hämorrhagischer Schlaganfall

kombiniert aus:- Schlaganfall (ischämisch +

hämorrhagisch)- systemischer Embolie- Lungenembolie- Akuter Myokardinfarkt- Tod aufgrund vaskulärer

Ursache

- Gesamtmortalität- Hospitalisierung- Systemische Embolie- Vaskuläre Mortalität




Endpunkte: Sicherheit

Wichtigster Sicherheitsendpunkt Weitere Sicherheitsendpunkte

- Schwere Blutungen - Leichte Blutungen- Leichte und schwere Blutungen

- Gastrointestinale Blutungen

- Intrakranielle Blutungen- Extrakranielle Blutungen


Weitere Sicherheitsaspekte

- Leberverträglichkeit ALT-, AST-, Bilirubinwerte



Endpunkt: Klinischer Nettonutzen


kombiniert aus:

- Schlaganfall (ischämisch + hämorrhagisch)

- systemischer Embolie

- Lungenembolie

- Myokardinfarkt

- Gesamtmortalität

- Schwere Blutungen



Teilnehmende Länder


Zusätzliche Rekrutierung in zehn weiteren Ländern (n = 513)

Baseline-Daten



Warfarin

Randomisiert 6015 6076 6022

Durchschnittsalter (Jahre) 71,4 71,5 71,6

Männer (%) 64,3 63,2 63,3

CHADS2-Score (im Mittel) 0-1 (%) 2 (%) 3-6 (%)

2,132,634,732,7

2,232,235,232,6

2,130,937,032,1

Früherer Schlaganfall/TIA (%) 19,9 20,3 19,8

Früherer Myokardinfarkt (%) 16,8 16,9 16,1

Art. Hypertonie (%) 78,8 78,9 78,9

Diabetes mellitus (%) 23,4 23,1 23,4

Herzinsuffizienz (%) 32,2 31,8 31,9

ASS bei Studienbeginn (%) 40,0 38,7 40,6

Warfarin-naiv (%) 50,1 50,2 48,6


Durchführung

Mediane Behandlungsdauer: 24 Monate (Minimum 12 Monate, Maximum 36 Monate)

Vollständige Nachbeobachtung bei 99,9 % der Patienten: 20 von 18133 Patienten konnten nicht nachverfolgt werden

Abbruchrate der Studienmedikation:

Anteil der Zeit innerhalb der therapeutischen Breite (TTR) in der Warfaringruppe: 64 %


nach 1 Jahr nach 2 Jahren

D 110 mg 2x/Tag (%) 14,5 20,7

D 150 mg 2x/Tag (%) 15,5 21,2

Warfarin (%) 10,2 16,6


Ergebnisse: Primärer Endpunkt[Schlaganfall oder systemische Embolie]

0,50 0,75 1,00 1,25 1,50


vs. Warfarin


vs. Warfarin

Test auf Nichtunterlegenheit Überlegenheit

p-Wert

<0,001

<0,001

p-Wert

0,34

<0,001

Nichtunterlegenheits-Grenze = 1,46

HR (95 % CI)Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der

Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen mod. n. Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151

0,01

0,02

0,03

0,05

0,04

Ku

mu

lati

ve H

azar

dra

te

Jahre0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5

0,0

WarfarinDabigatranetexilat 110 mg 2x/TagDabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag


Primärer Endpunkt: Kaplan-Meier-Darstellung


RR 0,85 (95 % CI: 0,72–0,99)

p=0,04

Weiterer Wirksamkeitsendpunkt: Vaskuläre Mortalität

RR 0,90 (95 % CI: 0,77–1,06)

p=0,21

n = 274 / 6076 n = 317 / 6022n = 289/ 6015

% p

ro J

ahr


0

1

2

3


2,432,28

2,69- 15 %


RR 0,88 (95 % CI: 0,77–1,00)

p=0,051

RR 0,91 (95 % CI: 0,80–1,03)

p=0,13

n = 446 / 6015 n = 438 / 6076 n = 487 / 6022

% p

ro J

ahr


Weiterer Wirksamkeitsendpunkt: Gesamtmortalität

3,75 3,64

4,13

0

1

2

3

4



Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009. 1. Lip GYH, Edwards SJ Thromb Res 2006; 118: 321-333; 2. ACTIVE investigators Lancet 2006; 367: 1903-1912; 3. Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151

Antikoagulantien in der Prävention des Schlaganfalls bei VHF[Endpunkt: Schlaganfall / systemische Embolie]

W vs. Plazebo1

W vs. W (fixe niedrige Dosierung)1

W vs. ASS1

W vs. ASS + Clopidogrel2*

W vs. Ximelagatran1

W vs. Dabigatran 150 mg 2x/Tag3

Warfarin (W) besser Andere Therapien besser

Antikoagulantien im Vergleich


0 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 2.1* im Endpunkt zusätzlich: Myokardinfarkt / vaskulärer Tod

Wichtigster Sicherheitsendpunkt: Schwere Blutungen

RR 0,93 (95 % CI: 0,81–1,07)

p=0,31

RR 0,80 (95 % CI: 0,69–0,93)

p=0,003

n = 322 / 6015 n = 375 / 6076 n = 397 / 6022

% p

ro J

ahr


2,71

3,113,36

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5


- 20 %


- 19 %- 32 %

RR 0,81 (95 % CI: 0,66–0,99)

p=0,04

RR 0,68 (95 % CI: 0,55–0,83)

p<0,001

n = 145 / 6015 n = 212 / 6022n = 175 / 6076

% p

ro J

ahr

Lebensbedohliche Blutungen[Komponente des wichtigsten Sicherheitsendpunktes]

1,22

1,45

1,80

0

0,5

1

1,5

2



- 60 %- 69 %

RR 0,40 (95 % CI: 0,27–0,60)

p<0,001

Weiterer Sicherheitsendpunkt: Intrakranielle Blutungen

RR 0,31 (95 % CI: 0,20–0,47)

p<0,001

An

zah

l der

Ere

ign

isse


27

36

87

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90


[0,23 %/J]

[0,30 %/J]

[0,74 %/J]


D 110 mg 2x/Tag (%/J)

D 150 mg 2xTag (%/J)

Warfarin (%/J)

p-Wert110 vs. W

p-Wert150 vs. W

Anzahl d. Patienten (n) 6015 6076 6022

Schwere Blutungen 2,71 3,11 3,36 0,003 0,31

- Lebensbedrohlich- Nicht-lebensbedrohlich - Gastrointestinal

1,221,661,12

1,451,881,51

1,801,761,02

<0,0010,560,43

0,0370,47

<0,001

Wichtigster Sicherheitsendpunkt: Schwere Blutungen


Ku

mu

lati

ve H

azar

dra

te

Jahre

0.0

0.01

0.02

0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5

Intrakranielle Blutungsereignisse:Kaplan-Meier-Darstellung


Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ: Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009.

Klinischer Nettonutzen


D 110 mg 2x/Tag (%/J)

D 150 mg 2xTag (%/J)

Warfarin (%/J)

p-Wert110 vs. W

p-Wert150 vs. W

p-Wert 150 vs.

110

Patientenzahl (n) 6015 6076 6022

Klinischer Nettonutzen 7,09 6,91 7,64 0,10 0,04 0,66

Schlaganfall/Systemische Embolien

1,53 1,11 1,69 <0,001* <0,001** 0,005

Myokardinfarkt 0,72 0,74 0,53 0,07 0,048 0,88

Lungenembolie 0,12 0,15 0,09 0,56 0,21 0,5

Tod 3,75 3,64 4,13 0,13 0,051 0,66

Schwere Blutungen 2,71 3,11 3,36 0,003 0,31 0,04

"Net Clinical Benefit": zusammengesetzt aus Schlaganfall/ systemische Embolien, Myokardinfarkt, Lungenembolie, Tod und schwere Blutungen

* = Nicht-Unterlegenheit; ** = Überlegenheit


ALT oder AST > 3x ULN nach Randomisierung

Jahre

Ku

mu

lati

ve H

azar

dra

te

0,01

0,02

0,03

0,04

0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5

Data on file

Leberverträglichkeit :ALT oder AST (Kaplan-Meier-Darstellung)



ALT: AlaninaminotransferaseAST: AspartataminotransferaseULN: "Upper limit of normal",

obere Grenze des Normbereiches

0

Unerwünschte EreignisseD 110 mg

2x/Tag (%)D 150 mg

2x/Tag (%) Warfarin (%)

Dyspepsie 11,8* 11,3* 5,8Dyspnoe 9,3 9,5 9,7Schwindel 8,1 8,3 9,4Periphere Ödeme 7,9 7,9 7,8Müdigkeit 6,6 6,6 6,2Husten 5,7 5,7 6,0Brustschmerz 5,2 6,2 5,9Arthralgien 4,5 5,5 5,7Rückenschmerzen 5,3 5,2 5,6Nasopharyngitis 5,6 5,4 5,6Diarrhoe 6,3 6,5 5,7Harnwegsinfekt 4,5 4,8 5,6Vorhofflimmern 5,5 5,9 5,8Infektion der oberen Atemwege 4,8 4,7 5,2

Unerwünschte Ereignisse mit einer Häufigkeit > 5 %; *p<0,001 vs. Warfarin


Zusätzliche Informationen:Zusätzliche Informationen:

PROBE - Design der RE-LY Studie

PROBE-Design (Prospective, Randomized, Open with Blinded-endpoint Evaluation).

Um einen möglichen „Investigator Bias“ auszuschließen, wurden zusätzlich folgende Maßnahmen ergriffen:

Zentrale, automatisierte Randomisation. Die individuellen Dosierungen von Dabigatranetexilat waren verblindet. Auswertung durch Komitee, das gegenüber der Behandlung verblindet

war. Endpunkte sind objektiv messbar, klar definiert und klinisch relevant.

Das PROBE-Design ist eher als das doppel-blinde Design geeignet, um wahre Unterschiede von Warfarin und Dabigatranetexilat in der klinischen Routine aufzudecken.

Bueller HR et al. J Thromb Haemost 2008; 6: 227-229Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der

Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen

Weiterer Wirksamkeitsendpunkt: Myokardinfarkt

D110mg 2x/Tag

D150mg 2x/Tag

Warfarin

Patienten (n) 6015 6076 6022

Myokardinfarkt (n) 86 89 63

Rate (% / Jahr) 0,72 0,74 0,53

RR 95 % CI p-Wert

D110 vs. W 1,35 0,98-1,87 0,07

D150 vs. W 1,38 1,00-1,91 0,048


D110mg 2x/Tag

D150mg 2x/Tag

Warfarin

Patientenzahl 6015 6076 6022

Gastrointestinale Blutungen

133 182 120

Rate (% / Jahr) 1,12 1,51 1,02

RR 95 % CI P-value

D110 vs W 1,10 0,86-1,41 0,43

D150 vs W 1,50 1,19-1,89 <0,001

Gastrointestinale Blutungen[Komponente des wichtigsten Sicherheitsendpunktes]


Documents

Vorhofflimmern und Schlaganfall - Aktuelle Behandlung -