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Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe

Dr. R. WürstleinBrustzentrum der Universität München

Leitung: Prof. Dr. Nadia Harbeck

Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Ludwig-Maximilians-Universität München

Direktor: Prof. Dr. Klaus Friese

AntihormontherapieBisphosphonate

BrustzentrumKlinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe

KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®

BRUSTKREBSTHERAPIE

Die Säulen der Brustkrebstherapie

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Antihormontherapie

Bisphosphonate

Antikörpertherapie

11.02.20132

Chemotherapie



www.ago-online.de

Tumor: p T N M G V L R



Tumor: ER /Östrogenrezeptor; PR/Progesteronrezeptor; HER2 Status



„Die Therapieentscheidung beim primären und metastasierten Mammkarzinom orientiert sich primär am Rezidivrisiko der Patientin und der Hormonsensitivität des Tumors.“

www.ago-online.de



THERAPIE-EMPFEHLUNG

Niedriges Risiko

Mittleres R. Hohes R.

Endokrine Therapie oder keine Therapie

Hormonsensibel:Endokrine Therapie oder CHT gefolgt von endokriner Therapie (+/-Herceptin)

Hormonsensibel:CHT gefolgt von endokriner TherapieRez neg: CHT

+/-Herceptin



Anti-Hormon (endokrine) Therapie bei Brustkrebs: Grundlagen

Älteste systemische Therapieform

Etwa 3/4 aller Mammakarzinome sind hormonabhängig

Hormonrezeptor-Nachweis (ER, PgR) am Gewebeschnitt > 1%

Verschiedene Wirkformen

11.02.20137

a) No ER present

b) Brown staining indicates the presence of the ER



DER HORMONREZEPTORSTATUS

11.02.20138



GehirnBotenstoff GnRH

BotenstoffLHFSH

BotenstoffACTH

EierstöckeAromatase

HormoneÖstrogeneGestagene

MännlichesHormonNiere

Weibliches HormonÖstrogen

Enzym Aromatase

Östrogenentstehung im Körper

Männliches HormonAndrogen

Nach denWechseljahren

Vor denWechsel-jahren

Brust



GehirnBotenstoff GnRH

BotenstoffLHFSH

BotenstoffACTH

Aromatase

HormoneÖstrogeneGestagene

MännlichesHormonNiere

Weibliches HormonÖstrogen

Enzym Aromatase

Östrogenentstehung im Körper

Männliches HormonAndrogen

Nach denWechseljahren

Vor denWechsel-jahren



TumorzelleTumorzelle

ZellkernZellkern

Hemmung des östrogen-abhängigen Tumorwachstums

Aromataseinhibitoren

Antiöstrogene

ER = Östrogenrezeptor

Östrogensynthese

Östrogensynthese

HemmungZellproliferationZellwachstum

11.02.201311



Adjuvante Therapie prämenopausal

Tamoxifen 20 mg / täglich für 5 (-10) Jahre

<40 Lebensjahr: plus GnRH-Analoga (2 Jahre)

Bei unsicherem Menopausenstatus:

Hormonstatusbestimmung VOR der Therapie, insbes. vor der Chemotherapie sinnvoll

Im Verlauf Wechsel von Tamoxifen auf Aromatasehemmer (AI) sinnvoll



Adjuvante Therapie postmenopausal

TAM

TAM

Up-FrontAromatasehemmer (AH)

TAM AH Wechsel / Switch

AH

Erweiterte adjuvante Th.11.02.201313



Wirksamkeit von Tamoxifen beim primären Mammakarzinom (Oxford Metaanalyse 2010)

11.02.201314



ANTIHORMONTHERAPIE: VERTRÄGLICHKEIT

Generell ist Antihormonbehandlung besser verträglich als Chemotherapie, aber alle Effekte, die ein natürlicher Hormonentzug auslösen kann, können vorkommen: Wechseljahresbeschwerden und Hitzewallungen Knochendichteabnahme und Knochenbrüche Gelenkbeschwerden Veränderungen der Gebärmutterschleimhaut Blutgerinsel, Thrombosen

11.02.201315



GELENKBESCHWERDEN

Typische Beschwerden der Wechseljahre Treten häufiger unter Aromatasehemmern auf, aber

auch unter Tamoxifen (35,6 % vs. 29,4 %) Meist keine schweren Symptome Gehäuft in den ersten 6-12 Monaten Dauern oft nur 5-6 Monate an Sind meist gut behandelbar (z.B. mit leichten

Schmerz- oder Rheumamitteln)

Buzdar, ASCO 2006, PO/Abstr #551; Bolten W, GynSpectrum 02/2008

11.02.201316



Ther

apie

treu

e(%

)

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Folgerezepte Jahr 1 Folgerezepte Jahr 4

Partridge et al. JCO 2003; Vol 21(4) 602-606

Einnahmetreue der Tamoxifen-Therapie beim frühen Mammakarzinom

N = 2378

aktive Tam

Einnahme

87%

50%

Ein wichtiges Thema: Therapietreue …

11.02.201317



Antihormontherapie: Frühes Mammakarzinom

Immer bei hormonempfindlichem Brustkrebs als alleinige medikamentöse Therapie ODER nach der Chemotherapie, ggf. zusammen mit HER2-Therapie

Standardtherapiedauer 5 Jahre (EAT: 10 Jahre) Vor den Wechseljahren: Tamoxifen (ggf. +

Ausschaltung Eierstockfunktion) Nach den Wechseljahren: Aromatasehemmer bzw.

Tamoxifen Nebenwirkungen können behandelt werden Therapietreue wichtig !

11.02.201318



PrimärtumorBindegewebe

Wanderung GefäßTochtergeschwulst

wandernde Tumorzellen

Eindringen in andere Organe

ENTSTEHUNG VON METASTASEN

11.02.201319



Die Wahl der Systemtherapie (CHT, antihormonelle Therapie,Antikörper...) ist abhängig von:

-Vorgeschichte-Zielsetzung-Wunsch der Patientin-Remissionsdruck

Individualisiertes TherapiekonzeptMetastasen-Rebiopsie



Fortgeschrittener Brustkrebs: zur Verfügung stehende Antihormontherapien

Aromatasehemmer (nach den Wechseljahren)

Tamoxifen (Antiöstrogen) Reiner Östrogenrezeptor-Antagonist (nach den

Wechseljahren): Fulvestrant

GnRH-Analoga (vor den Wechseljahren)

(Megestrolacetat (Gestagen))

Medikamente können nacheinander eingesetzt werden = endokrine Therapiesequenz

11.02.201321



ENDOKRINE THERAPIE BEIM FORTGESCHRITTENEN MAMMAKARZINOM

Fortg

esch

ritte

nes

Mam

mak

arzi

nom

TAM

FUL

AI

Insgesamt 5 Jahre

FUL

TAM

AI TAM

AI

FUL

TAM

AI TAM

AI

SequenzTam 2-3y. AI

Erweitert adjuvantTAM 5J. AI

Adjuvant AI 5 Jahre

TAM

FUL

AI

Adjuvant TAM5 Jahre

Ende der adjuvanten Therapie

11.02.201322



HAUPTPROBLEME BEI DER BEHANDLUNG VON HORMONEMPFINDLICHEM BRUSTKREBS

1. Bedard PL, et al. Breast Cancer Res Treat. 2008;108(3):307-317; 2. Normanno N et al. Endocr relat Cancer 2005; 12(4): 721-747; 3. Xu et al. J Cancer Res Clin Oncol 2011; 137:1005-1013; Rimawi & Osborne Nat Rev Clin Oncol 2012; 9:133-134; Pink JJ et al. Br J Cancer 1996; 74(8): 1227–1236.

Abkürzungen:ER, Estrogen receptorHR, Hormonrezeptor

Nicht-Ansprechen und UnverträglichkeitNicht-Ansprechen und Unverträglichkeit• Ca. 50% der Frauen mit ER+ Mammakarzinomen sprechen

auf eine initiale endokrine Behandlung nicht an1,2,5

• Eine Vielzahl von Patientinnen, die initial auf eine endokrine Therapie ansprachen entwickeln eine Resistenz2,5

• Bei Patientinnen kann eine Unverträglichkeit auf medikamentöse Therapien vorliegen (Chemo- und endokrine Therapie)3

Resistenzentwicklung3,4Resistenzentwicklung3,4

• Entsteht häufig durch Aktivierung eines alternativen Signalweges3,4

11.02.201323



STRATEGIE DES DUALEN WIRKANSATZES:ÜBERWINDUNG DER RESISTENZ UND HEMMUNG DER ZELLPROLIFERATION

ZELLMEMBRAN

IGF-1R, EGFR, HER2ESTROGEN

Aromatase-Inhibition

mTOR-Inhibition

ERER

ER Akt

mTOR

P

PI3kP

ZELLPROLIFERATION

P

ZYTOPLASMA

ZELLKERN

Everolimus plus Exemestan – neuer dualer Wirkansatz

Modifiziert nach Villarreal-Garza C et al. Ann Oncol 2012 May 2. [Epub ahead of print]

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Unabhängige AuswertungHR = 0,38 (95% CI: 0,31-0,48)Log-rank p-Wert: < 0,0001

Kaplan-Meier KurvenEVE 10 mg + EXE: 11,0 MonatePBO + EXE: 4,1 Monate

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108

ZensiertEVE 10 mg + EXE (n/N = 188/485)PBO + EXE (n/N = 132/239)0

20

40

60

80

100

Wah

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Eve

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Zeit (Wochen)

Everolimus: Medianes prgressions-freies Überleben von 11 Monaten – fast 1 Jahr ohne Fortschreiten der Erkrankung (18 Monate Follow-up BOLERO 2)

Adaptiert nach Piccart M, et al. ASCO 2012; abstract 559 (poster).

Bereits nach 6 Wochen trennen sich die PFS Kurven

Abkürzungen: EVE, Everolimus; EXE, Exemestan; PFS, progressionsfreies Überleben

Frühe und langanhaltende Trennung der PFS Kurven

11.02.201325



Was sollte bei der Therapie mit Everolimus beachtet werden?

Verträglichkeitsprofil bekannt; häufige Nebenwirkungen beinhalten Stomatitis, Rash, Pneumonitis und Infektionen.

Arzt-Patienten Gespräch spielt entscheidende Rolle: sorgfältige Aufklärung, Beratung sowie aktive Unterstützung

Für eine erfolgreiche Therapie spielen Vorbeugung und Kontrolle von Symptomen sowie bei Bedarf Dosisanpassungen bzw. -unterbrechungen eine wichtige Rolle

In Einzelfällen kann aufgrund der Schwere der Symptomatik ein Therapieabbruch notwendig werden

11.02.201326



Antihormontherapie: Fortgeschrittenes Mammakarzinom

Erste Wahl bei hormonempfindlichem Brustkrebs –sofern keine bedrohliche Erkrankungssituation

3-4 Monate Zeit für maximales Ansprechen Mehrere Therapieschritte nacheinander Bei Versagen eines nicht-steroidalen

Aromatasehemmers: Exemestan + Everolimus Exemestan + Everolimus: hochwirksam, aber enge

Kontrolle der Nebenwirkungen wichtig Studien

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BISPHOSPHONATE und Rank-Liganden: Knochensubstanzen

WICHTIG:Sport,

BewegungVit. D, Calcium



Indikationen

Knochenmetastasen (Therapie: monatliche Gabe), i.v. / s.c.

Osteoporose (Prophylaxe und Therapie), oral oder i.v. / s.c.

Prophylaktischer Effekt bzgl. Rückfallrisiko, oral, i.v.



WIRKWEISE DER BISPHOSPHONATE / Rank-LigandenSie hemmen die Vorläuferzellen von Osteoklasten, deren Zellwanderung und sie leiten den Zelltod ein.

Signalübertragung

Sie werden am Wirkort freigesetzt.

Sie reichern sich unter der knochen-abbauenden Zelle an.



OSTEOPOROSERISIKOFAKTOREN

Fam. Risiko Frühe Menopause (<45. LJ) Calciummangel Mangel Sonnenlicht Körperliche Inaktivität Schlanke Menschen Nikotin, Alkohol Glucocorticoide (>6 Monate)

Antihormontherapie



Raisz LG. N Engl J Med 2005

DXA-Messung:Normal (BMD 1 SD [~10%] )Osteopenie (BMD -1 SD bis -2.5 SD unter Mittelwert)Osteoporose (BMD -2.5 SD oder mehr)



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11/02/2013

Brustzentrum der Universität MünchenStandorte Frauenkliniken Maistrasse und Großhadern www.lmu-brustzentrum.de [email protected]

Tel. Maistrasse: 089 / 5160-4279 Tel. Großhadern: 089 / 7095-6806, -6800

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