14
329 Donnerstag, 4. März 2004 4. Vortrag INFANTILE CEREBRALPARESE, MUSKELKRANKHEITEN UND EPILEPSIESYNDROME IM KINDESALTER Univ.-Prof. Dr. Günther BERNERT Gottfried von Preyer’sches Kinderspital Schrankenberggasse 31, 1100 Wien Tel.: 01/60113-1201, Fax: 01/60113-1209 E-Mail: [email protected]

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329

Donnerstag, 4. März 2004 4. Vortrag

INFANTILE CEREBRALPARESE, MUSKELKRANKHEITEN UND

EPILEPSIESYNDROME IM KINDESALTER

Univ.-Prof. Dr. Günther BERNERT Gottfried von Preyer’sches Kinderspital Schrankenberggasse 31, 1100 Wien Tel.: 01/60113-1201, Fax: 01/60113-1209 E-Mail: [email protected]

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HÄUFIGKEIT VERSCHIEDENER DIAGNOSEN IN EINEM FRÜHDIAGNOSEZENTRUM

Diagnose Häufigkeit

Multiple Entwicklungsstörung 21%Geistige Behinderung 17%Störung der expressiven Sprache 15%Störung des Sozialverhaltens 15%Motorische Entwicklungsverzögerung 14%Angeborene ZNS - Erkrankung 11%Epilepsien 6%Syndrome 4%Systemerkrankungen des ZNS 2%Chromosomenanomalien 2%Hyperkinet isches Syndrom 2%Neuromuskuläre Erkrankungen 1%

Häufigkeitsverteilung nach ICD-10

Frühgeborene 14%Mikrocephalie 5%Zwillinge 4%Spastische Tetraparese 3%Entwicklungsverzögerung + Gedeihstörung 3%Hypotone Retardierung 3%Intrapartale Asphyxie 3%Spastische Diparese 3%Neugeborenendystrophie 2%Zentrale Sehstörung 2%

1

DIAGNOSTIK ÄTIOLOGISCH UNKLARER ENTWICKLUNGSAUFFÄLLIGKEITEN

• Wunsch des Patienten, der Eltern, der Zuweiser ?• Profitiert der Patient ?• Wie lange dauert es, bis Ergebnisse vorliegen ?• Wie positiv sind negative Befunde ?• Welche Konsequenzen sind zu erwarten ?

– kausale Therapie ?– supportive Therapie ?– Management einer chronischen Krankheit ?

2

DIAGNOSTIK ÄTIOLOGISCH UNKLARER MOTORISCHERENTWICKLUNGSAUFFÄLLIGKEITEN II

Ist die Symptomatik....

• akut oder chronisch ?• statisch oder progredient ?

– 1. Motoneuron– spinales Myelon– 2. Motoneuron involviert ?

3

PARAPARESE - TETRAPARESE Anamnese: Beginn der Erkrankung Progression Schmerz ? Enuresis, Skoliose, Schwäche, Hypertonie

Klinische Untersuchung

MER ?

Paraparese oder Tetraparese

Spastizität vorwiegend UE Hypertonie-Hyperreflexie OE + UE Definiertes Niveau kein definiertes Niveau OE involviert, HN involviert Nackenschmerzen Beteiligung des PNS

Torticollis Ataxie Nystagmus, untere HN involviert WS - Röntgen

Spastische Diplegie - ICP spinales MRI Heredodegenerative Erkrankung Neurometabolische Erkrankung Läsion auf Höhe d. Foramen magnum MRI – Craniocervikaler Übergang Raumforderung Congenitale Anomalie keine Läsion

Spinaler TU Sakral Agenesie MS Empyem, Hämatom Tethered Cord Transverse Myelopathie

4

INFANTILE CEREBRALPARESE (CP)

• „CP is a persistent disorder of movement and posture caused by nonprogressive defects or lesions of the immature brain.“

„...CP is a condition with multiple aetiologies...“...bei 217 von 487 CP – Fällen kein ätiologischer Faktor indentifiziert (Krägeloh-Mann 1995).

• antenatal:– z.B. cerebrale Fehlbildungen, iu.Läsionen, Infektionen (80%)

• intrapartal: – Asphyxie (10%)

• postpartal:– Intraventrik. Blutung, Meningitis, Trauma, Hydrozephalus (10%)

5

CP - Inzidenz / Lebendgeborene

Geburtsgewicht Inzidenz / 1000 Lebendgeborene> 2500g 11500 - 2499g 10 bis 15< 1500g 50 bis 80gesamt 2,0 bis 2,5

6

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332

Erworbene Hirnschädigung beim Frühgeborenen

• Ehemalige Frühgeborene sind die größte homogene ätiologischeGruppe, verantwortlich für das Ansteigen der ICP – Inzidenz in den letzten Jahren.

• Art und Timing der zugrunde liegenden ZNS-Läsionen sind mit modernen bildgebenden Untersuchungen erfassbar.

• Der pathophysiologischeHintergrund für das Entstehen dieser Läsionen ist weitgehend geklärt.

• Erweiterung dieser Kenntnisse sind nur durch cerebrales Monitoring erreichbar.

• Präventive Ansätze werden diskutiert und experimentell erprobt.

7

Formen der ICP• 70% spastisch

(Pyramidenbahn)– Hemiplegie,Diplegie,

Tetraplegie• 10% Hypotonisch-

ataktisch (cerebellär)• 10% Dyskinetisch

(extrapyramidal)• 10% gemischt

8

Die Pathologie der Kontrakturen

• Spastizität• Verminderter muskulärer Bewegungsumfang• Veränderte neurologische Aktivität• Mm-Wachstum und Skelettentwicklung gestört• Bewegungseinschränkung d. Gelenke• Gelenksinstabiltiät und -verschiebung• Knorpeldefekte• Schmerzhafte Arthritis

9

Management der Spastizität

SYSTEMISCH• reversibel: Baclofen oral / intrathekal• irreversibel: Selektive dorsale Rhizotomie

LOKAL• reversibel: Botulinum - Toxin• irreversibel: Operation

10

11

Medizinische Anwendung von Botulinum - Toxin

• 1897 Van Ermengem: Botulismus >< Clostr. Botul.• 1949 Burgen: BTX blockiert neuromusk.

Übertragung • 1973 Scott: BTX-A Th. d. Strabismus bei Primaten• 1981 Scott: BTX-A Th. d. Strabismus beim

Menschen• 1986 Tsui: BTZX-A bei cervikaler Dystonie• 1987 Jankovic: BTX-A bei fokaler Dystonie• 1988 Brin: BTX-A bei spasmodischer Dysphonie• 1989 Blitzer: BTX-A bei oromandibularer Dystonie• 1990 BTX-A bei pädiatrischen Patienten mit CP

12

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333

Patientenselektion

Positive Faktoren• Fokale Zielsetzung• Dynamische Muskeltonuserhöhung

Negative Faktoren• Schwere fixierte Kontrakturen• Definitive Seklettdeformität• Koagulopathien• Zu viele Muskelgruppen >> Prioritäten setzen !

13

Behandlungs - Timing

• Behandlung während der dynamischen Phase der motorischen Entwicklung

• Frühbehandlung ermöglicht spätere, technisch günstigere orthopädische OP

• Spätbehandlung in ausgewählten Fällen möglich

• UNTERE EXTREMITÄTEN optimal 1 - 5a• OBERE EXTREMITÄTEN optimal > 4a - ?

14

BEDINGUNGEN FÜR DIE BTX-A THERAPIE

• Bereitschaft, die Physiotherapie zu intensivieren• Hilfsmittel sind gut angepaßt• Bewegungsanalyse• Dynamische Kontrakturen vorhanden• Funktionelle Behinderung steht beabsichtigter

Aufgabenlösung und der sozialen Partizipation im Weg

• Ergebnis der Sehnenverlängerung schwer vorhersagbar (Alter!)

• (Das Kind ist motiviert)

15

Therapieevaluation

• Gelenkwinkelmessung• Ashworth Scale• Zielorientierte Skalierung• Videodokumentation• Gross Motor Funktion Measure• PEDI (Pediatric Evaluation of Disability Inventory)• QUEST (Quality of Upper Extremity Skills Test)

16

Kombiniertes Vorgehen

Physio, Orthesen

BTXA allein

kurzfristige Gipse

Milde Kontraktur

längerdauerndeGipse

Fixierte Kontraktur

Operativ

Fixierte Kontrakturund Knochendeform.

BTX-A

17

MuskellokalisationM. biceps brachii

M. brachialis

M. triceps brachii

FCR

FDS

FCU

FDP

PTPL BR

ECRB

ECRL

ECUEDM

ED

18

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EMG-gesteuerte Injektion

19

Sonographische Steuerung der Injektion

FCRFDS PT

FDPFCU

20

BTX-Therapie 1997 – 2003an der Universitätskinderklinik Wien

Patienten = 104Eingriffe = 400

9,62%18,27%

31,73%

37,50%

2,88% Dyskinet. CP

Hemiparese

Di/Tetra

Tetraparese

Sonstige

21

THERAPIE MIT BTX-A 1997 - 2003Resultate

gut49%

schlecht16%

"golden responder"

35%

22

THERAPIE MIT BTX-A 1997 - 2003Alter bei Therapiebeginn: Hemip. vs Di/Tetraparese

Hemiparese Di/Tetraparese0

5

10

15Al

ter

/ Jah

re

23

THERAPIE MIT BTX-A 1997 - 2003Outcome

Hemiparese Di/Tetraparese0

1

2

3HemipareseDi/Tetraparese

Out

com

e

19 34

24

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BTX und Verbesserung der Funktion der Oberen Extremität

• Corry et al (Dev Med Child Neurol 1997; 39:185-193):...study group had increased maximum active elbow and thumb extension and reduced tone at the wrist and elbow …

• Fehlings D et al ( Pediatrics 2000;137:331-7):...QUEST and PEDI (self care domain) demonstrated a significant improvement favouring the treatment group...

• Rousseaux M et al (J Neurol 2002;249:76-84):...BTX is efficient in improving hand use in patients with relatively preserved distal motricity, and in increasing comfort...

Offene Fragen• Kombinationstherapien • Evaluierung des Effektes mit fMRI

25

Nebenwirkungen der BTXA - Therapie

• Schmerz an der Injektionsstelle• „Flu-like“ - Symptome• Inkontinenz• Muskelschwäche lokal• Dysphagie• Muskelschwäche generalisiert

26

Neuromuskuläre Erkrankungen

27

Gower‘s Zeichen

28

CHRONISCHE SCHWÄCHE Anamnese: Beginn der Erkrankung Progression Schmerz ?

Klinische Untersuchung Schwäche vs. Ataxie vs. Schonung

Verteilung der Schwäche MER ?

Hypotonie Normaler Tonus Hypertonie MER : +/- Normale MER MER: ++++

CK Repititive Nervernstimulation GOT Endrophonium Test EMG Neuropathie Myopathie normal abnorm Sensibles Niveau Hemiparese Denervation CK : +++ Tetraparese Muskelbiopsie Myasthenia gravis Spinales MRI ZNS - Bildgebung Vorderhornzell- erkrankung

Periphere Neuropathie Myopathie / Muskeldystrophie

29

NEUROMUSKULÄRE ERKRANKUNGEN

• Führende klinische Syndrome– “Floppy Infant”– Meilensteine verzögert– Klappmesserphänomen– Gangstörung(Gower´ Zeichen)– Muskelschwäche, Ermüdbarkeit

30

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DIAGNOSTIK BEI VERDACHT AUF NEUROMUSKULÄRE ERKRANKUNG

• Laborparameter (CK, GOT, GPT, Elyte, Laktat,

evt. Entzündungsparameter, AChR-Antikörper)

• Muskelsonographie

• Elektrophysiologie (NLG, EMG)

• Muskelbiopsie

• Molekulargenetik

31

Nadel - Muskelbiopsie

32

Spinale MuskelatrophieM. Werdnig-Hoffmann

• “Floppy Infant”

• Faszikulieren der Zunge

• Einziehungen

Prognose ernst (Exitus < 18 Mo (?) durch resp. Versagen)

• Degeneration der Vorderhornzellen

• autosomal rezessiv• Laborbefunde OB• Muskelsonographie

pathologisch• Diagnose aus

Lichtmikroskopie• Molekulargenetischer

Nachweis möglich

33

SPINALE MUSKELATROPHIEN

• Schwere SMA (Werdnig-Hoffmann)

„...sitzt nicht...“

• Intermediäre SMA

„...geht nicht...“

• Leichte SMA (Kugelberg-Welander)

„...geht einige Jahre ...“

34

M. Duchenne (DMD)

• Klinik– watschelnder Gang,

Stiegensteigen!– Ungeschicklichkeit– Lernprobleme– Skoliose

• Diagnose: 5-6 J. (CK)• Rollstuhl 10-14J.• Cardiomyopathie,

respirat. Versagen

Gower Zeichen!

35

Mentale Entwicklung bei DMD

36

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DMD – Gower‘s Zeichen

37

Duchenne Muskeldystrophie -Diagnostik

DMDnormal

38

Normaler humaner Skelettmuskel: Dystrophin Immnunostaining

39

DMD: Dystrophin Immnunostaining

40

Dystrophin - Westernblot

Dystrophin

41

42

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Dystrophin-Glycoprotein-Komplex• Erkrankungen rund um den Dystrophin-Glycoprotein (DG)

- Komplex repräsentieren die häufigsten Muskeldystrophien.

• DG-Komplex für Membranstabilität verantwortlich• Defizienz eines Proteins beeinträchtigt Gesamtintegrität

aller anderen Proteine• Pathophysiologie: Reißen der Membran, Calciumeinstrom

in die Muskelfaser, schließlich Muskelfasernekrose. • Systematische Studien an der mdx-Maus demonstrieren

die kritische Rolle dieser Region des DGC: kleine strukturelle Veränderungen des Dystrophins gefährden die Stabilität des DGC und münden in den Phänotyp einer Muskeldystrophie.

43

Duchenne Muskeldystrophie - Genetik

• Ungefähr 1/3 durch Neumutationen bedingt. • Dystrophin-Gen in Größe von 2.000 kb besteht aus 79

Exons, die für 14 kb Transkript kodieren. • Bei etwa 65% der Patienten findet man eine große Deletion

von mehreren kb, bei ungefähr 5% Duplikationen. • Die Deletionen folgen bestimmten Verteilungsmustern und

liegen zu 80% im Zentrum.• Im Gegensatz zur DMD bleibt bei den BMD-Patienten das

„reading frame“ erhalten und es wird eine semifunktionelles Protein produziert.

44

Duchenne Muskeldystrophie

Vererbungsmodus• 60% der Mütter von DMD –

Patienten sind Überträgerinnen

• 25% Neumutationen

• 10% mütterliches Keimzellmosaik

Wiederholungsrisiko• 50% der Söhne erkrankt,

50% der Töchter Überträgerinnen

• entspricht gesunder Bevölkerung

• ?

45

Duchenne Muskeldystrophie Klinische Symptome bei Carriern

MuskelsymptomeKeine Symptome: 76%Myalgien / Krämpfe: 5%Muskelschwäche: 19%

CardiomyopathieDilatative Cardiomyopathie: 8%Dilatation linker Ventrikel: 19%(Hoogerwaard et al, Lancet 1999; 353:2116-19)

Myoglobinurie

46

„Management“ von Patienten mit DMD

• Aufklärung• genetische Beratung• Begleitung des Patienten und seiner Familie• Physiotherapie und Thoraxphysiotherapie• Orthopädische Versorgung • Atemmuskeltraining• Nicht-invasive (Heim)Beatmung• Therapie ??

– Steroide, andere Immunsuppressiva– Gentherapie– Stammzelltransfer

47

Krampfanfälle im Kindesalter

1.Gelegenheitskrämpfe

2.Epilepsie

3.Nichtepileptische Anfälle

48

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1.Gelegenheitskrämpfe

49

Fieberkrämpfe3% aller Kinder; Alter : 6 Monate- 6 Jahre

• Fieberanstieg• Anfallstyp: tonisch, tonisch-klonisch 1-2 Min.• Einfache / komplizierte Fieberkrämpfe• 1/3 Rezidiv, davon 1/3 mehrfach�Prognose: benign (<1% -----> Epilepsie)• Fam. Belastung 10-20%

50

FieberkrampfBefunde u. Prophylaxe

• BB Diff., CRP; Elyte, BZ, Harnbefund,evtl. LP

• Merkblatt bzgl. Fiebersenkung

• Prophylaxe (Rp f. Diazepam rectal)

51

Fieberkrampf-Therapie

• ABC• Diazepam rectal

– <10 kg: 5 mg; > 10kg 10 mg;. – IV. Zugang: Diazepam 0,25 - 0,5 mg/KG oder

Clonazepam 0,025-0,05 mg / KG

• Antipyretika

52

Risiko einer Epilepsie nachFieberkrampf ?

• Vorbelastung– Fam. Epilepsie– Grunderkrankung

• Atyp.Alter / atyp.Anfall• (Intervall-) EEG abnorm• mehr als 3

Fieberkrämpfe

• Keine Indikation f. Dauertherapie

• Th. nur bei Beginn einer Epilepsie

52

2.Epilepsie

• Definition: Chron.rezidivierende cerebrale Krampfanfälle

– als Folge einer genetischen Belastung (70-80%)(primäre E.) oder

– als Symptom einer Erkrankung des ZNS (sek. Epilepsie)

54

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Epilepsie

• Prävalenz:

– 1-1,5% (Österreich:70 000-105 000)– 5% aller Schulkinder (davon 10% schwer)– elterliche Belastung (Risiko 6% bzw.12%)

55

Epilepsie• Klassifikation

– International Liga against Epilepsy 1989 -nicht befriedigend

• Generalisiert (“generalized epilepsies”)• Fokal besser: partielle (“partial seizures”)

• Definierte Epileptische Syndrome (“epilepsy syndromes”)

56

Epilepsie- Generalisierte Anfälle

• Ohne Aura• Bewusstseinsverlust• Symmetrisch• EEG bilaterale

synchr.Entladungen

57

Epilepsie- Generalisierte Anfälle

• Absencen (Petit Mal)

• Tonische A.• Tonisch-klonische

A. (Grand Mal)• Myoklonische A.• Atonische A.

58

Generalisierte Anfälle-Beschreibung Grand Mal Anfall

– Tonische Phase• Sturz (evtl. Schrei)• Atemstillstand, Zyanose

– Klonische Phase• Speichelfluss• Zungenbiss• Secessus

– Postiktal• Bewusstlosigkeit• Schlaf

– Dauer Sekunden -Minuten

59

Akute Therapie

• ABC• Diazepam rectal <10 kg: 5 mg; > 10kg 10 mg;. • IV. Zugang: Diazepam 0, 25-0, 5 mg/KG oder

C lonazepam 0,025-0,05 mg / KG • Weitere Medikamente: Phenytoin, Phenobarbital• Bei > 30 Minuten: Status epilepticus

Intensivstation

60

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Generalisierte Anfälle-Beschreibung Absencen (Petit Mal)

– “ins Narrenkastl schauen”– Flackern der Augenlider– abrupter Beginn und Ende– Dauer 10- 30sec

61

Epilepsie - partielle (fokale)Anfälle

• Beginn in einer Hemisphäre

• AURA zeigt Lokalisation an

• mit/ohne Bewusstseinsstörung bzw. mot.Entladung

62

Epilepsie - partielle (fokale)Anfälle

• Einfache – keine

Bewusstseinsstörung• Komplexe

– Dämmerzustand– Desorientiertheit

• Sek. generalisiert

Prognose: 60% anfallsfrei ohne, 30% mit Medikamenten

63

Epilepsie - partielle (fokale)Anfälle

• Temporal– “komisches Gefühl”– Geschmack, Geruch– Déjà vu– Stereotypien

• Frontal– Jackson Marsch– evtl. postiktale Todd´sche

Parese

64

Epilepsie - partielle (fokale)Anfälle

• Occipital– Sehstörungen

• Parietal– Kontralaterale

Dysästhesie– Vertigo– Körpergefühl

65

Häufige Epilepsiesyndrome

• Partiell– Rolando Epilepsie

• Generalisiert– West Syndrom– Absencen (Petit mal)– Lennox-Gastaut

Syndrom– Juvenile

myoklonische Epilepsie (Impulsiv Petit Mal)

– Aufwach- Grand-Mal-Epilepsie

66

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342

Epilepsiesyndrome

West SynAbsencenLennox SynJuv.Myokl. EAufwach GMRolandiAndere

67

Manifestationsalter

68

17.31 aus Sitzmann

• EEG: Hypsarrhythmie• Dauer: Sekunden• DD: Erschrecken, Blähungen• Ursache: Hirnschädigung• Therapie: Topiramat , Valproat,

Vigabatrin, ACTH• Prognose: nur 5% normal

West Syndrom (Blitz-Nick-Salaam Krämpfe)

69

Diagnostik

• Anamnese (evtl. Videoaufnahme)• EEG (Schlafentzug, 24h- EEG)• Bildgebung-MRI (< 5a, fokale A.)• Ausschluss sekundäre E.• Metabolische DU

70

Antiepileptika• Generalisierte Anfälle

– Valproinsäure

• Partielle Anfälle– Carbamazepin

• Weitere:– Lamotrigine

(Lamictal)– Vigabatrin (Sabril)– ACTH Kur

•Nebenwirkungen•Blutspiegel-Ko•Compliance,

•schwere Behinderung

71

Prozedere• Monotherapie

– Kombinationstherapie-ketogene Diät-Epilepsiechirurgie

• Lifestyle– (Vermeidung von Auslösern,

Aktivitäten,Information der Schule )– 2/3 Regelschule

• Psychologische Stützung• Absetzen nach 2a Anfallsfreiheit

– Rezidivrate 30%

72

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3.Nicht-epileptische Anfälle –“Funny Turns” (1)

• Affekträmpfe • Neurokardiogene Anfälle

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3.Nicht-epileptische Anfälle- “Funny Turns” (2)

• (orthostatische) Synkopen

• Kardial ( “QT Syndrom”)

• Tics

74

3.Nicht-epileptische Anfälle“Funny Turns” (3)

MISSHANDLUNG

• Münchhausen by proxy Syndrom

• Jactatio capitis• (Psychogene) hysterische

Anfälle

75