Wechselwirkungen

• Pharmakodynamische WW verändern die pharmakologische Wirkung von Arzneimitteln auf folgende Arten:

a) additiv: Gleicher Wirkmechanismus

b) synergistisch: Unterschiedlicher Wirkmechanismus, aber gleiche Wirkung (z. B. ASS + Marcumar®) 

c) antagonistisch: Entgegengesetzte Wirkung (z. B. ß-2 Sympathomimetika + ß-Blocker)  

• Nicht nur die Wirkung der Medikamente kann pharmakodynamisch verändert werden, sondern auch das Nebenwirkungsprofil

• Bei Kombination von Wirkstoffen mit ähnlichem Nebenwirkungs- profil steigt das Potential überlappender Toxizitäten

http://www.ifi-interaktions-hotline.de

Wechselwirkungen

• SUBOXONE® nicht zusammen mit Alkohol anwenden!

• Alkohol verstärkt pharmakodynamisch die sedative Wirkung von Buprenorphin

• Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Alkohol und Buprenorphin scheinen nicht klinisch relevant zu sein

• Kann Benommenheit, Schwindel oder Beeinträchtigung des Denkens verursachen, vor allem bei gleichzeitigem (Bei-)Gebrauch von Alkohol und/oder ZNS-dämpfenden Substanzen

Clark et al. J Subst Abuse Treat 2006; 30: 191 – 196.

Schmoldt Suchttherapie 2004; 5: 162 – 166.

Wechselwirkungen Alkohol

Wechselwirkungen Benzodiazepine

Wechselwirkungen SUBOXONE® + Benzodiazepine

• Substanzen in Monotherapie lösen keine interventionspflichtigen Atemdepressionen aus

• In Kombination pharmakodynamisch additive Wirkung

• Risiko zu potentieller Auslösung signifikant lebensbedrohlicher Atemdepression bei unkontrolliertem Gebrauch

Dahan et al. Br J Anaesth 2006; 96: 627- 632.

Walsh et al. Clin Pharmacol Ther 1994; 55: 569 – 580.

Lintzeris et al. J Clin Psychopharmacol 2006; 91: 187 – 194.

Nielsen et al. Addiction 2007; 102: 616 – 622.

Buprenorphin und Benzodiazepine/Neuroleptika/MAO-Hemmer, etc:

Wechselwirkungen Benzodiazepine

Lintzeris et al. Drug Alcohol Depend. 2007; 91 (2 – 3): 187 – 94.

Wechselwirkungen Buprenorphin, Methadon und hohe Dosen Diazepam

*Prozentuale Abweichung

*

• SUBOXONE® und Benzodiazepine jeweils als Monotherapie: Dosisproportionale Zunahme des pCO2-Partialdruckes in niedrigen

bis mittleren Dosierungen

• Ceiling-Effekt von SUBOXONE®: keine weitere Zunahme des pCO2-Partialdruckes

bei höheren Dosierungen

• Keine klinisch interventionspflichtigen Atemdepressionen mit Buprenorphin

• Ohne Beigebrauch weiterer zentraldämpfender Substanzen (z. B. Alkohol und/oder Benzodiazepine) tödliche Überdosierung

nahezu ausgeschlossen

Atemdepression unter SUBOXONE®

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Wechselwirkungen Metabolismus von Arzneimitteln

CYP1A1 CYP2A3 CYP2B6 CYP2C8 CYP2D6 CYP2E1  CYP2F1 CYP3A3 

CYP1A2   CYP2B7 CYP2C9 CYP2D7     CYP3A4 

    CYP2B8 CYP2C10 CYP2D8     CYP3A5

      CYP2C19       CYP3A6

              CYP3A7

Cytochrom P-450 Isoenzyme des Menschen:

Wechselwirkungen Metabolismus von Arzneimitteln

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Quelle: Pratt and Taylor (Ed.). Principles of drug action. 3rd. edition, 1990, Churchill Livingstone

• Für menschlichen Organismus bedeutsame Familien: CYP1, CYP2, CYP3.

• Rot = Für Medikamenten-Metabolismus wichtige Enzyme

• Cytochrom-P-450 Häm-Monooxygenasen wichtigste Gruppe der Phase I Enzyme

• Im Bereich pharmakokinetischer Wechselwirkungen spielt das CYP450-Enzymsystem eine zentrale Rolle:

• P450 Isoenzym CYP3A4 größter Anteil am Medikamenten-Metabolismus (>50%)

• CYP2D6 (20%)

• CYP2C9 und CYP2C19 (zusammen 15%).

• Die restlichen Anteile fallen auf CYP2E1, CYP2A6 und CYP1A2

Wechselwirkungen Cytochrom P450

Isoenzyme, die einem Polymorphismus unterliegen:

Wechselwirkungen Cytochrom P450

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CYP2C9:23% der Personen mit weißer Hautfarbe haben eine reduzierte

Enzymaktivität

CYP2C19: 20% der Asiaten fehlt das Enzym CYP-2C19

 CYP2D6: 

Bei dem Isoenzym CYP-2D6 gibt es langsame, gemäßigte, normale

und ultraschnelle Metabolisierer.

Bei 5 – 10% der Europäer fehlt das Enzym oder zeigt eine

verminderte Aktivität.

Methadon

• R- und S-Enantiomer unterliegen einem unterschiedlichen komplexen stereoselektiven hepatischen Metabolismus

• Beteiligung zahlreicher CYP-Isoenzyme: CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19

• Polymorphismus der Isoenzyme CYP2B6 und CYP2D6

• Identifizierung von bisher 32 Metaboliten von L-Polamidon (mit zum Teil unklarer Wirkung)

• Hohes Interaktionspotential

Bruce et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 41: 563 – 572.

Totah et al. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 321: 389 – 99.

Wechselwirkungen Cytochrom P450

SUBOXONE®

• Hepatischer Metabolismus von Buprenorphin überwiegend über CYP3A4 zu Norbuprenorphin

• Partielle Glukuronidierung von Buprenorphin und Norbuprenorphin

• Glukuronidierung von Naloxon

• Buprenorphin in vitro schwache Inhibitor von CYP3A4 (und CYP2D6)

• 96% an Plasmaglobuline (- und -Globuline) gebunden

• Geringes Interaktionspotential

Bruce et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 41 (5): 563 – 572.

Picard et al. Drug Metab Dispos. 2005 May; 33 (5): 689 – 95.

Umehara et al. Biol Pharm Bull. 2002; 25 (5): 682 – 5.

Zhang et al. Drug Metab Dispos. 2003; 31 (6): 768 – 72.

Übersichtliche Verstoffwechslung von Buprenorphin und Naloxon

Wechselwirkungen Cytochrom P450

Infektionen

World Health Organization hepatitis C prevalence 2000 and United Nations global population

Globale HIV-Infektionen (Mio)

Nord-Amerika0,92

Europa0,9

Latein-Amerika1,8

Afrika + Mittlerer Osten

26,0

Asien+

Pazifik6,8

Geschätzte HIV-Infektionen weltweit>36 Millionen

Globale chron. HCV-Infektionen (Mio)

Nord Amerika4,0

Europa7,0

Latein-Amerika7,0

Afrika +Mittlerer Osten

72,0

Asien+

Pazifik80,0

Geschätzte HCV- Infektionen weltweit170 Millionen

Infektionen Globale Prävalenz von HIV- und HCV-Infektionen

Alter. J Hepatol. 2006; 44: 6 – 9.

Sherman et al. Hepatol 2006; 45: 1566 – 1577.

Infektionen Globale Prävalenz von HIV- und HCV-Infektionen

• Ca. 56.000 HIV-Infizierte (Schätzung des RKI)

• Zahl der Neu-Infektionen steigt in Deutschland weiter an

Zahl der HIV-Neuinfektionen in Deutschland** im Jahr 2006 2.700

Neue AIDS-Erkrankungen** im Jahr 2006 1.200

Todesfälle bei HIV-Infizierten** im Jahr 2006 600

Gesamtzahl der HIV-Infizierten seit Beginn der Epidemie 82.000

Gesamtzahl der AIDS-Erkrankungen** seit Beginn der Epidemie 32.500

Gesamtzahl der Todesfälle bei HIV-Infizierten**

seit Beginn der Epidemie 26.000

* Angepasst nach RKI, http://hiv.net/link.php?id=229

** vom RKI geschätzt

http://www.hiv.net/2010/buch/epidem2.htm

HIV-Infektionen Deutschland

HIV/AIDS in Deutschland – Eckdaten*

Menschen, die Ende 2006 mit HIV/AIDS leben 56.000

Männer 47.000

Frauen 8.500

Kinder 400

Infektionsweg bzw. Risiko

Homosexueller Sex 34.000

Heterosexueller Sex 6.500

Herkunft aus Ländern mit hoher HIV-Präsenz 7.500

i. v. Drogenabhängige 6.500

Hämophilie und Bluttransfusionsempfänger 550

Mutter-Kind Transmission 400

• Engmaschige Therapiekontrolle bei HAART und Begleitmedikation notwendig

• Verhinderung von Komplikationen und Resistenzbildungen durch nicht vorhandene/uneffiziente therapeutische Wirkspiegel der antiretroviralen Substanzen

• Geringes Wechselwirkungspotential von SUBOXONE® mit antiretroviraler Therapie

Bruce et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006; 41 (5): 563 – 72.

HIV-Infektionen Antiretrovirale Therapie

• Metabolisierung der Protease-Inhibitoren primär über CYP3A4

• Verstärkung der Buprenorphinwirkung möglich

• Ritonavir, Indinavir und Saquinavir potente Hemmer der N-Demethylierung von Buprenorphin

• Ritonavir zeigte stärkste inhibitorische Wirkung auf Metabolismus von Buprenorphin: Ritonavir > Indinavir > Saquinavir

• Kein Effekt durch Buprenorphin auf AUC von Nelfinavir, Ritonavir

und Kombination Lopinavir/Ritonavir

Bruce et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006; 41 (5): 563 – 72.

Iribarne et al. Drug Metab Dispos. 1998; 26 (3): 257 – 60.

McCance-Katz et al. Clin Infect Dis. 2006; 43 Suppl 4: S235 – 46.

Antiretrovirale Therapie Protease-Inhibitoren

• Atazanavir und Atazanavir/Ritonavir: Erhöhte Plasmakonzentration von Buprenorphin, Norbuprenorphin, Buprenorphin-Glukuronid und Norbuprenorphin-Glukuronid

• Wechselwirkung über CYP3A4 und über UDP-Glukuronosyltransferase

• Atazanavir inhibiert signifikant Glukuronidierung von Bilirubin über UDP-Glukuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1)

• Glukuronidierung von Buprenorphin und Norbuprenorphin wird über UGT1A1, neben UGT2B7 und 1A3, katalysiert.

• Höhere Sedierung bei Patienten möglich

McCance-Katz et al. Drug Alcohol Depend. 2007; 91: 269 – 78.

Antiretrovirale Therapie Protease-Inhibitoren

McCance-Katz et al. Drug Alcohol Depend. 2007; 91: 269 – 78.

Antiretrovirale Therapie Protease-Inhibitoren (Atazanavir)

McCance-Katz et al. Drug Alcohol Depend. 2007; 91: 269 – 78.

Antiretrovirale Therapie Protease-Inhibitoren (Atazanavir/Ritonavir)

• Bisher keine Interaktionen mit Nukleosiden bekannt

• "Pro-Drugs", d. h. werden von Zelle unverändert aufgenommen und erst durch intrazelluläre Phosphorylierung wirksam

• NRTIs scheinen keine Induktoren oder Inhibitoren des Cytochrom P450-Systems und p-Glykoprotein zu sein

• Ausscheidung der Nukleosidanaloga überwiegend renal

• Daher keine Interaktionen mit Substanzen, die durch hepatische Enzymsysteme metabolisiert werden.

Schmoldt Suchtmedizin 2004; 5: 162 – 165. http://hiv.net/2010/haart/nrti.htm.

Antiretrovirale Therapie Nukleoside (NRTIs)

• Delaviridin, Nevirapin, Efavirenz, etc. Inhibitoren von CYP3A4

• Interaktionen von Buprenorphin mit NNRTIs möglich

• Unter Methadon-Substitution Beobachtung einer Inhibition zu Therapiebeginn mit verstärkter Wirksamkeit, danach CYP3A4 Induktoren mit Reduktion der Wirksamkeit

Schmoldt Suchtmedizin 2004; 5: 162 – 165.

Antiretrovirale Therapie NNRTIs

Abnahme der AUC0-24 von Buprenorphin um 49% und des Metaboliten Norbuprenorphin um 71% durch Efavirenz

McCance-Katz et al. Clin Infect Dis 2006; 43: 224 – 234.

Antiretrovirale Therapie NNRTIs

Anstieg der Buprenorphin-AUC0-24 um 325% unter DelaviridinAbnahme der AUC0-24 von Norbuprenorphin um 61%Pharmakodynamisch und klinisch nicht signifikant

McCance-Katz et al. Clin Infect Dis 2006; 43: 224 – 234.

Antiretrovirale Therapie NNRTIs

• Eine antiretrovirale Therapie kann Auswirkungen auf die Substitution mit SUBOXONE® aufweisen.

• Untersuchungen mit SUBOXONE® zeigten bisher keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die HAART

HIV-Infektion Antiretrovirale Therapie und SUBOXONE®

Fazit

HIV-Infektion HCV-Prävalenz in verschiedenen Patientengruppen

HCV-Prävalenz in verschiedenen Gruppen

• Substitutionstherapie ist keine Kontraindikation für Hepatitis C-Therapie

• Empfehlungen zur HCV-Therapie nach DGS-Leitlinien 2006 mit Schwerpunkt von suchtmedizinischen und psychiatrischen Besonderheiten

Backmund. Suchtmedizin 2006; 8: 129 – 133.

Hepatitis C-Therapie + Substitution

• Erhöhung der Enzymaktivitäten von CYP2D6 und CYP2C8/9 durch PegIntron®

• Keine Veränderung bei CYP1A2, CYP3A4 oder N-Acetyltransferase durch PegIntron®

• Kein Cytochrom P450 vermittelter Metabolismus von Ribavirin (REBETOL®)

• Keine Inhibierung und Induktion der Cytochrom P450-Enzyme durch Ribavirin (REBETOL®)

Hepatitis C-Therapie PegIntron® + REBETOL®

Wechselwirkungen?

• Pharmakokinetische Interaktionen möglich mit PegIntron® und Substanzen, die über CYP2D6 und CYP2C8/9 metabolisiert werden

• Kein Wechselwirkungspotential vorhanden zwischen SUBOXONE®

und der Kombinationstherapie PegIntron® plus REBETOL®

Hepatitis C-Therapie PegIntron® + REBETOL®

Wechselwirkungen?

• HCV-Behandlung mit PegIntron® + REBETOL® bei HCV/HIV-Patienten unter Methadon-Erhaltungstherapie (Methadondosis 40 mg/Tag bis 200 mg/Tag)• Keine signifikanten Veränderungen der Cmax, Tmax, Cmin, AUC und CL/F von Methadon im Vergleich zur Baseline

Berk et al. Clin Ther. 2007; 29: 131 – 8.

Hepatitis C-Therapie Methadon + PegIntron® + REBETOL®

Studie

Berk et al. Clin Ther. 2007; 29 (1): 131 – 8.

Hepatitis C-Therapie Methadon + PegIntron® + REBETOL®

Fachinformation PegIntron®

• Nach 4 Wochen Gabe von 1,5 µg/kg/Woche PegIntron® ca. 15% Anstieg der AUCR-Methadon

• Klinische Signifikanz nicht bekannt

• Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome eines verstärkten sedativen Effekts und Atemdepression überwacht werden

• Besonders bei Patienten mit hohen Methadondosen sollte zudem das Risiko einer QTc-Verlängerung bedacht werden

Hepatitis C-Therapie Methadon + PegIntron® + REBETOL®

• Ähnlichkeit der frühen grippeähnlichen Nebenwirkungen der HCV Therapie mit Entzugserscheinungen, wie z. B. Fieber, Zittern,

Muskelkrämpfe, Unruhe, Schlaflosigkeit, etc.

• Behandlung der grippeähnlichen Nebenwirkungen mit z. B. Paracetamol

• Keine Dosiserhöhungen des Substitutionsmittel notwendig, da keine Entzugssymptomatik aufgrund von Wechselwirkungen!!!

• WICHTIG: Aufklärung der Patienten

Schäfer. Suchttherapie 2002; 3: 72 – 77.

CAVE

Hepatitis C-Therapie Methadon + PegIntron® + REBETOL®

Backmund. Suchtmedizin 2006; 8: 129 – 133.

Krook et al. Eur Addict Res 2007; 13: 216 – 221.

Mauss et al. AASLD 2007.

• Bedenken bezüglich einer schlechteren Compliance bei drogenabhängigen Patienten haben sich nicht bestätigt

• 100%ige Compliance in norwegischer Untersuchung

• Gleiches Ansprechen bei Buprenorphin- oder Methadon substituierten Patienten auf antivirale HCV-Behandlung wie bei nicht-substituierten Patienten

• SVR: 64% versus 59%

Hepatitis C-Therapie Compliance bei Substitutionspatienten

Mauss et al. AASLD 2007.

Hepatitis C-Therapie Therapieansprechen auf PegIntron® und REBTOL®