Wehrmedizinischer Beirat Kosovo, 2.9 - anfofo.de · mit Beiträgen von Prof. Lampl (Ulm) und Prof. Link (Greifswald) ... i.v. PCA i.m. Sedierung, Atemdepression Analgesie ... log

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Welche stark wirksamen Analgetika sind in welchen Applikationsformen bis zur ersten qualifizierten ärztlichen Versorgung als Alternative oder Ergänzung zum eingeführten Morphin-Autoinjektor geeignet ?

Wehrmedizinischer BeiratKosovo, 2.9.2010

Klaus A. LehmannKlinik für Anästhesiologie und Operative Intensivmedizin, Universität zu Köln

mit Beiträgen von Prof. Lampl (Ulm)und Prof. Link (Greifswald)

Militärische Akutschmerzterhapie

Was soll, was muss man dabei haben?

Militärische Akutschmerzterhapie Militärische Akutschmerzterhapie

• Erfahrung über viele Kriege• Verwendung als Auto-Injektor• Risiko der Überdosierung:

durch unkalkulierte repetitive Gaben, wenn die Wirkung nach intramuskulärer oder subkutaner Gabe nicht zeitnah offensichtlich geworden ist

In der zivilen Notfallmedizin ist die intramuskuläre Applikation seit Jahrzehnten verlassen !

Morphin


Kriterien

• analgetische Wirksamkeit

• rascher Wirkungseintritt

• ausreichend lange Wirkdauer

• akzeptable Nebenwirkungen / Risiken

• einfache und sichere Handhabbarkeit

• Kosten

Rückblick

2


1995Präparate und Dosierungen:

Ketamin

Opioide- Morphin- Buprenorphin- Tramadol- Fentanyl

Antipyretische Analgetika- Metamizol- Diclofenac

1979 Votum für Morphin

2010Erfahrungen und Neuentwicklungen:

Morphin-Autoinjektor 20 mg → 2 10 mg(Statistik zur Einsatzhäufigkeit, Wirksamkeit und Nebenwirkungen ?)

Patientenkontrollierte Analgesie (PCA):Individuelle Variabilität, Risikoanalyse

Nichtinvasive Applikationsformen zur Behandlung von Durchbruchsschmerzen(intranasal, buccal, submucosal, transdermal)

Injizierbare COX2-Analgetika(Parecoxib)


„loading dose“,Demand-Dosis, Stundenmaximal-dosis, Refraktärzeit

PCA


PCA

R. Bennett

pain

sleep

pain relief,awake

asks nursefor shot

nursegives shot

0 HR

1 HR

2 HR

3 HR

pain relief,awake


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

cum

ula

tive

dose

(m

g)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34time from PCA start (hrs)

PCA Piritramid

Intravenöse PCA:individuelle Variabilität,schneller Wirkungseintritt Titration

WYNIWYG:What you needis what you get


Opioid mg/70 kg

Sufentanil 0,2Fentanyl 0,8Buprenorphin 1,1Alfentanil 8,3Hydromorphon 8,6L-Methadon 16,8Morphin 49,7Piritramid 50Nalbuphin 197,4Pentazocin 227,8Pethidin 294,2Tramadol 341,2

mittlerer Opioidverbrauch (intravenöse PCA) in den ersten 24 postoperativen Stunden nach größeren abdominalchirurgischen,gynäkologischen undorthopädischen Eingriffen

Klinik für Anästhesiologie, UKK

Analgetische Potenz


Zeit

Plasmakonzentration

i.v. PCA

i.m.

Sedierung, Atemdepression

Analgesie

Schmerz

PCA: Pharmakokinetik und -dynamikTherapeutische Blutkonzentrationen ?

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log Dosis

Wirkung

AgonistenAgonist-Antagonisten Antagonisten

HydromorphonMethadonMorphinOxycodonPethidinPiritramidTilidinTramadol

BuprenorphinNalbuphinPentazocin

NaloxonNaltrexon

MethylnaltrexonAlvimopan

Potenz,ceiling effect,Antagonismus


erwünscht

Analgesie

Euphorie *

Anxiolyse

Sedierung *

unerwünschtToleranz, AbhängigkeitDysphorieBradykardieÜbelkeit / Erbrechenverzögerte MagenentleerungObstipation *Spasmen der HohlorganeHarnverhaltAtemdepression *Hustendämpfung *Thorax-RigiditätMiosis

* fallweise erwünschtoder unerwünscht

Allgemeine Eigenschaften von Opioiden


Opioide dämpfen dosisabhängig den CO2-Antrieb der Atmung, das AMV (Atemminutenvolumen) nimmt ab.

Jede Stimulation der Formatio reticularis des Hirnstamms (z.B. Schmerz) ist ein funktioneller Antagonist der opiatbedingten Atemdepression.

Atemantriebeohne Rückkopplung

+

+

+

+

-

-

+

AMV

H+a

paCO2 paO2

Regulation der Spontanatmung


NN

N N

CH3OCH2OCH2 CH2

CH3CH2CN

N

O

CH2CH3

N

N C CH2 CH3

CH2CH2C

O

OCH3

C O CH3

O

O

N

N C CH2 CH3

CH2CH2

HO

N

N C CH2 CH3

CH2CH2O

CH2 O CH3S

Fentanyl

Sufentanil Alfentanil

RemifentanilanästhesiologischeOpioide

Äquipotenzliste (Morphin=1)

Alfentanil 10Fentanyl 100Remifentanil 100Sufentanil 1000


Infusionsdauer (min)

Halbwertszeit (min)

Fentanyl

AlfentanilSufentanil

Remifentanil

Wirkdauer (kontext-sensitive Halbwertszeit)

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Baxter-PCA


PCA-Einmalgeräte

Militärische Akutschmerzterhapie Striebel et al., Schmerz 9:84 (1995)

PCINA: Patient-controlled intranasal PCA

Nichtinvasive Fentanylapplikationen


Zielsetzung und Studienlage

Alle derzeit verfügbaren oder noch in Erprobung befindlichen nichtinvasiven Fentanyl-Applikationen wurden mit dem primären Ziel einer wirksameren Behandlung von Durchbruchschmerzen („breakthrough pain”) bei chronischen Schmerzzuständen entwickelt.

Sie setzen eine analgetische Dauerbehandlung (meist nach dem WHO-Stufenschema) voraus und versuchen, das Wirkungsprofil möglichst genau dem Zeitverlauf der zusätzlichen Schmerzspitzen anzupassen.

Für alle Präparate konnte der Wirksamkeitsnachweis geführt werden.Nur in sehr wenigen klinischen Untersuchungen wurde hierzu ein (postoperatives) Akutschmerzmodell verwendet. Aussagekräftige Befunde zur Eignung bei Akutschmerzen in der Notfall- und Katastrophenmedizin liegen noch nicht vor.

Analgetische Dauermedikation nach WHO-Stufenschema:antipyretische Analgetika + mittelstarke / starke Opioide + Koanalgetika


pa

in In

ten

sity

time

immediate releasemorphine sulfate

oral-transmucosalfentanyl

nasal fentanyl

5


Instanyl: 50, 100 und 200 µg

intranasal (InstanylR, NasalfentTM - PecFentTM)

Militärische Akutschmerzterhapie Nolte et al., Poster (2009)

25 Tumorpatientenmit Durchbruchschmerzen,einmalige Dosisapplikation

(InstanylR 50, 100 oder 200 µg)

Tmax 12-15 min


PecSysTM zur Verbesserung der Fentanyl-Freisetzung:

Pektin-basierte wässrige Lösung mit geringer Viskosität wird in feinen Tröpfchen versprüht. In der Nasenschleimhaut (Kontakt mit Kalzium-Ionen) bildet sich daraufhin eine dünne Gelschicht, durch welche der Wirkstoff teilweise gebunden und etwas verzögert resorbiert wird:

→ Vermeidung von zu hohenPlasmakonzentrationen(Risiko Atemdepression)

→ Anpassung der Wirkdaueran den Zeitverlauf der Durchbruchsschmerzen


buccal - submucosal - sublingual (AbstralR, ActiqR, EffentoraR)

Effentora

Actiq (200, 400, 600, 800, 1200 und 1600 µg)

Abstral


Actiq

Kommerziell verfügbares oral-transmukosales therapeutisches System (OTFC):Fentanylcitrat-Lutschtablette, gepresst, mit integriertem Applikator zur Anwendung in der Mundhöhle(200, 400, 600, 800,1200,1600 µg);

Schwierig auszupacken,bei Mundtrockenheit Befeuchtung mit Wasser sinnvoll; selbst im Liegen sehr leicht anzuwenden.

Schnelle Wirkstoffaufnahme,Möglichkeit der Entfernung beiZeichen übermäßiger Resorption.

Kaum Stabilitätsprobleme


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1. ÖffnenZum Öffnen des Sicherheitsblisters Folie abziehen.Die Tablette sollte erst unmittelbar vor der Anwendung aus dem Blister genommen und nicht gelagert werden, da die Unversehrtheit der Tablettebeeinträchtigt werden kann und das Risiko einer versehentlichen Einnahmebesteht.

2. AnwendenEffentora zwischen Wange und Zahnfleisch platzieren.

3. WirkungBuccaltablette ohne Lutschen oder Kauen über ca.1425 Minuten auflösen lassen.Nach 30 Minuten können eventuell verbleibende Reste der Tablette mit einem Glas Wasser heruntergeschluckt werden.

Effentora Gebrauchs- und Fachinformation Militärische Akutschmerzterhapie

400 µg i.v.400 µg EffentoraR

800 µg OTFC (ActiqR)800 µg oral (EffentoraR geschluckt)

Fen

tany

lkon

zent

ratio

n (n

g/m

L ±

SE

M)

Zeit (Stunden)

n=26

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

0 1 2 3 4 5 6

Darwish M, J Clin Pharmacol 47:343 (2007)


Die F.A.S.T.-Sublingualtablette (Fast Acting Sublingual Technology) setzt nach Applikation mucoadhäsive Partikel frei, die den Wirkstoff in mikronisierter Form enthalten.Die Arzneiform zerfällt sehr schnell direkt unter der Zunge.Mucoadhäsive Partikel erhöhen die Verweilzeit an der Mucosa, Mikronisierung des Wirkstoffs die Lösungsgeschwindigkeit.


Cost per episode of breakthrough pain of some common strong opioids and fentanyl preparations

North East Treatment Advisory Group (2009)

Zukunftsperspektiven


Transdermales Fentanyl

7


1.5

1.0

0.5

0.0

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

Zeit (h)

Ser

um F

enta

nyl-

Kon

zent

ratio

n (n

g/m

l)

IONSYSR 2 40-µg-Boli /20 min alle 4h

i.v. Infusion 80 µg über 20 min alle 4h

0.6

0.4

0.2

0.0

0.0 0.5 1.0

S. Grond


Staccato

• Feststofffilm

• Verdampfung

• Ein- oder Mehrdosen-system

• Phase 1

AERx-Essence

• 50 µl Lösung

• Phase 1

Inhalationssysteme


Liposomales Inhalationssystem

AeroLEF(Aerolized liposomeencapsulated fentanyl)

3 ml AeroLEF (500 μg Fentanyl/ml);65% des Wirkstoffs in Liposomen inkorporiert: verzögerte Freisetzung, verlängerte Wirkung.

Ein Teil des Wirkstoffs ist unverkapselt: schneller Anstieg der Plasmakonzentration.

Inhalation durch passiven Vernebler,z.B. AeroEclipse II

Phase 2 abgeschlossen

Schlussfolgerungen


Kriterien

• analgetische Wirksamkeit

• rascher Wirkungseintritt

• ausreichend lange Wirkdauer

• akzeptable Nebenwirkungen / Risiken

• einfache und sichere Handhabbarkeit

• Kosten

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