aktuell

Unabhängig vom Grad der zentrumsba­sierten INR­Kontrolle zeigt das perorale Antikoagulans Dabigatran eine überle­gene Reduktion von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit Vorhofflimmern sowie eine Reduk­tion der Raten schwerer Blutungen im Vergleich zu einer engmaschig kontrol­lierten Therapie mit einem Vitamin­K­Antagonisten (VKA). Dies ergab eine Subgruppenanalyse der RE­LY®­Studie, die im vergangenen Sommer im Lancet veröffentlicht wurde (1).

Die RE-LY®-Studie (Randomized Evalua-tion of Long-Term Anticoagulation The-rapy) ist die größte bisher abgeschlos-sene Studie zum Vorhofflimmern. Die präspezifizierte Subgruppenanalyse be-urteilte die Auswirkungen der zentrums-basierten INR-Kontrolle (International Normalized Ratio) auf die Studienergeb-nisse. Für jeden Patienten im VKA-Arm der RE-LY®-Studie wurde die Qualität der Antikoagulation bestimmt, indem die Zeit im therapeutischen Bereich (Time in therapeutic Range, TTR) berechnet wurde. Die durchschnittliche individu-elle Zeit im therapeutischen Bereich (iTTR; mit einer Ziel-INR von 2,0 bis 3,0) der auf den Vitamin-K-Antagonisten War-farin randomisierten Patienten betrug 64 Prozent. Dieser Grad der Kontrolle ent-spricht dem in jüngst veröffentlichten prospektiven, randomisierten Stu-dien (2, 3). Zwischen den Prüfzentren in den teilnehmenden 44 Ländern bestan-den beträchtliche Unterschiede in der Zeit im therapeutischen Bereich (TTR). In der vorliegenden Subgruppenanalyse wurde die durchschnittliche TTR jedes Zentrums (centre-based TTR; cTTR) als der Durchschnitt aller individuellen Pati-enten-TTRs in der VKA-Gruppe berech-net. Die Verteilung der cTTRs zwischen den Prüfzentren wurde gereiht und Gren-zen für Quartilen festgelegt. Die Quarti-len der cTTR für die VKA-Patienten wa-ren < 57,1 Prozent, 57,1 bis 65,5 Prozent, 65,5 bis 72,6 Prozent und > 72,6 Prozent. Die Ergebnisse wurden für die drei Be-handlungsarme bewertet (Dabigatrane-texilat 110 mg zweimal täglich, 150 mg zweimal täglich und den Vitamin-K-Ant-agonisten Warfarin).

Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich war der engmaschig kontrollierten VKA-Therapie bezüglich der Reduktion von Schlaganfällen und systemischen Embo-lien überlegen – unabhängig vom Grad der zentrumsbasierten INR-Kon trolle. In der Dosierung 110 mg zweimal täglich war Da-bigatranetexilat mit einer engmaschig kon-trollierten VKA-Therapie vergleich bar be-züglich der Reduktion von Schlag anfällen und systemischen Embolien, bei niedrige-ren Raten schwerer Blutungen – un-abhängig vom Grad der zen trumsbasierten INR-Kontrolle. Beide Dosierungen von Da-bigatranetexilat waren einer eng maschig kontrollierten VKA-Therapie be züglich int-rakranieller Blutungen über legen – unab-hängig vom Grad der zen trums basierten INR-Kontrolle und beide Dosierungen von Dabigatranetexilat zeigten in Prüfzentren mit einer relativ schlechten INR-Kontrolle Vorteile gegenüber der VKA-Therapie bei der Reduktion sekundärer Endpunkte. Dazu zählte der kombinierte Endpunkt aus allen kardiovaskulären Ereignissen, Ge-samtmortalität und schwerer Blutungen. Die Ergebnisse für die sekundären End-punkte waren in Prüfzentren mit einer gu-ten INR-Kon trolle zwischen Dabigatrane-texilat und dem Vitamin-K-Antagonisten Warfarin vergleichbar.

RE­Ly®­Grundlage für zulassung

Die Ergebnisse der Phase-III-Studie RE-LY® (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY), wurden im August 2009 im New England Journal of Medicine veröffentlicht und bilden die Grundlage für alle Zulassungsanträge von Dabigatran. RE-LY® verglich die Wirksamkeit und Si-cherheit des Medikaments in zwei verblin-

deten Dosierungen mit Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) in der Prävention von Schlaganfäl-len und systemischen Embolien bei Pati-enten mit Vorhofflimmern. (4)

Die Ergebnisse von RE-LY® belegten bei Patienten mit Vorhofflimmern eine sig nifikante Reduktion des Risikos für Schlaganfälle und systemische Embolien durch Dabigatranetexilat in der Dosie-rung von 150 mg zweimal täglich, vergli-chen mit einer engmaschig kontrollierten Therapie mit einem Vitamin-K-Antago-nisten. Dabei wurde das Risiko für schwere Blutungen nicht erhöht. Unter der zweiten getesteten Dosierung von Dabigatranetexilat, 110 mg zweimal täg-lich, zeigte sich eine mit einer engma-schig kontrollierten Therapie mit einem Vitamin-K-Antagonisten vergleichbare Reduktion des Risikos für Schlaganfälle und systemische Embolien. Dabigatrane-texilat senkte dabei aber gleichzeitig die Rate schwerer Blutungen. Zusätzlich zeigten beide Dosierungen gegenüber ei-ner engmaschig kontrollierten Therapie mit einem Vitamin-K-Antagonisten eine signifikante Reduktion hämorrhagischer Schlaganfälle, lebensbedrohlicher Blu-tungen, intrakranieller Blutungen sowie der Blutungen insgesamt.

Die US-amerikanische FDA gewährte für Dabigatranetexilat einen „Priority Re-view“, um Patienten mit Vorhofflimmern Dabigatranetexilat zur Verfügung stellen zu können und sie so vor Schlaganfällen zu schützen. Für die klinische Anwendung zur Schlaganfallprävention bei Vorhofflim-mern ist Dabigatranetexilat derzeit nicht zugelassen. n

Quelle: Presseinformation Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Weniger Schlaganfälle und systemische EmbolienPatienten mit Vorhofflimmern profitieren unabhängig vom Grad der INR-Kontrolle

LItERAtUR

1 Lars Wallentin, Salim yusuf, Michael D Ezekowitz et al. on behalf of the RE-LY in-vestigators. Effcacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an ana-lysis of the RE-LY trial Published Online Au-gust 29, 2010, DOI:10.1016/S0140-6736(10)61194-42 connolly SJ et al. Benefit of oral antico-agulant over antiplatelet therapy in atrial fib-rillation depends on the quality of internatio-

nal normalized ratio control achieved by centers and countries as measured by time in therapeutic range. Circulation 2008; 118:2029-373 White hD, Gruber M, Feyzi J et al. Com-parison of outcomes among patients rando-mized to warfarin therapy according to anti-coagulant control: results from SPORTIF III and V. Arch Intern Med 2007; 167(3):239-2454 connolly SJ et al. Dabigatran versus War-farin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:1139-51

5/2010wiener klinisches magazin 43© Springer-Verlag