Wie berWie berüücksichtigt und bewertet die Akdcksichtigt und bewertet die AkdÄÄunerwunerwüünschte Arzneimittelwirkungen im Rahmennschte Arzneimittelwirkungen im Rahmen

der Evidenzder Evidenz--basierten Therapieempfehlungenbasierten Therapieempfehlungen

WolfWolf --Dieter LudwigDieter LudwigArzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ);

HELIOS Klinikum Berlin-Buch

Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie

7. Diskussionsforum 2010Der Sozialmedizinischen Experten-Gruppe

„Arzneimittelversorgung“ (SEG 6)Dortmund, 14.09.2010

**keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit dem Referatkeine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit dem Referat

Dank an:Dank an:Prof. Dr. R. Lasek, Dr. T. Stammschulte

Leitlinien/Therapieempfehlungen:Leitlinien/Therapieempfehlungen:(einige) Definitionen(einige) Definitionen

•• „…„… .. Entscheidungen in der medizinischen Versorgung .. Entscheidungen in der medizinischen Versorgung auf eine rationalere Basis stellenauf eine rationalere Basis stellenkann. Ihr Ziel ist es, die QualitQualit äät der Versorgung zu verbessern und die Stellung t der Versorgung zu verbessern und die Stellung des Patienten zu stdes Patienten zu stäärkenrken. „ ... ... nur ein Mittel unter anderen, Mittel unter anderen, um die Qualitum die Qualitäät und Angemessenheit der t und Angemessenheit der GesundheitsGesundheits--versorgungversorgungzu verbessernzu verbessern, ……jedoch nicht zur reinen zur reinen KostendKostendäämpfung oder zu Rationierungszweckenmpfung oder zu Rationierungszweckenverwendet sollten“. Empfehlung Empfehlung RecRec(2001) 13, (2001) 13, EuropEuropääische Kommission, 2001ische Kommission, 2001

• „systematisch entwickelte Aussagen zur Unterstützung der Entscheidungsfindung von Ärzten und ggf. anderen Gesundheitsberufen sowie Patienten für eine angemessene Vorgehensweise bei vorgegebenen Gesundheitsproblemen“(Deutsches Instrument zur methodischen Leitlinien-Bewertung), „DELBIDELBI ““ (2005/2006)(2005/2006)

Leitlinien/Therapieempfehlungen:Leitlinien/Therapieempfehlungen:((einigeeinige) ) ZieleZiele

• Sicherstellung, Verbesserung der gesundheitlichen Versorgung• Orientierungshilfen im Sinne von „Handlungs- und

Entscheidungskorridoren“• Förderung der „guten klinischen Praxis“ unter

Berücksichtigung der vorhandenen Ressourcen• Bewertung des umfangreichen Wissens

(wissenschaftliche Evidenz und klinische Praxis) zu speziellen Versorgungsproblemen, Abklärung gegensätzlicher Standpunkte

• Transparenz hinsichtlich Erreichbarkeit von therapeutischen Endpunkten (z.B. Senkung von Letalität, Morbidität, symptomatische Besserung) durch Pharmakotherapie

•• AbwAbwäägung von Nutzen, Schaden, Kosten, Machbarkeitgung von Nutzen, Schaden, Kosten, Machbarkeit• Reduktion inadäquater Behandlungspraktiken

Therapieempfehlungen der AkdTherapieempfehlungen der AkdÄÄ::VorgehenVorgehen

•• formaler Anlassformaler Anlass Arzneimittel-Richtlinien Nr. 14 (gesichertes Wissen der Pharmakotherapie in die tägliche Verordnungspraxis zu überführen)

•• Adressaten:Adressaten:niedergelassene (Allgemeinmediziner/Hausärzte)

bzw. in der Klinik tätige Ärzte•• Autoren:Autoren: (außer-)ordentliche Mitglieder der AkdÄ•• Finanzierung:Finanzierung: Bundesärztekammer, KBV•• Themenauswahl (Vorstand):Themenauswahl (Vorstand):

- Allgemeinmediziner ⇒ Hauptanliegen oder Hauptdiagnosen (s. EVaS-Studie)

- vermutete therapeutische Defizite (z.B. Tumorschmerz)- größere therapeutische Unsicherheiten bei hoher Prävalenz

(z.B. Kreuzschmerz, degenerative Gelenkerkrankungen, Herzinsuffizienz)- konsequente Behandlung ⇒ Morbidität u./o. Letalität ⇓

(z.B. arterielle Hypertonie, Fettstoffwechselstörungen)

Vorgehen der AkdVorgehen der AkdÄÄ bei der bei der Erstellung von TherapieempfehlungenErstellung von Therapieempfehlungen

FachdisziplinFachdisziplin(klinische) Pharmakologen(klinische) Pharmakologen

BiometrikerBiometriker

DatenbankenDatenbankenRCTsRCTs, Metaanalysen, S, Metaanalysen, SÜÜexistierende Leitlinienexistierende Leitlinien

biometrische Anforderungenbiometrische Anforderungen

WirksamkeitWirksamkeitmedikamentmedikamentööser Therapienser Therapien

EvidenzEvidenz--basierte Therapieempfehlungen:basierte Therapieempfehlungen:Quellen fQuellen füür r UAWsUAWs, Interaktionen, Kontraindikationen,, Interaktionen, Kontraindikationen,

Warnhinweise bei medikamentWarnhinweise bei medikamentöösen Therapiensen Therapien

• klinische Zulassungsstudien („pivotal trials“)

• European Public Assessment Reports (EPARs)

• „Risk Management Systems“ (RMP, REMS)

• Systematische Übersichtsarbeiten, Metaanalysen

• „Post-Marketing Surveillance“ Studien

• Falldarstellungen

• UAW-Informationen, Warnhinweise (BfArM, PEI, EMA, MHRA, FDA etc.)

• Informationen der AkdÄ (Spontanerfassung etc.)

• Handbücher etc.

RCTsRCTs versusversusBeobachtungsstudienBeobachtungsstudienVorVor-- und Nachteile fund Nachteile füür Beurteilung von r Beurteilung von UAEsUAEs**

•• RCTsRCTs• keine vorab definierten Hypothesen• kleine Patientenzahl/kurze Beobachtungsdauer• Design explanativ anstatt pragmatisch• (zu) selten direkter Vergleich medikamentöser Therapiestrategien• „publication bias“ bzw. „selective outcome(s) reporting bias“

•• Auswertung von zusAuswertung von zusäätzlichen (nicht publizierten) tzlichen (nicht publizierten) Studienergebnissen (z.T. schwer zugStudienergebnissen (z.T. schwer zugäänglich)nglich)

•• Beobachtungsstudien Beobachtungsstudien mehr anfällig für Bias als RCTs, aber unverzichtbar für Bewertung von Risiken, UAWsetc. (Kohorten-, Fall-Kontrol-Studien, Register, pharmakoepidemiologischeDatenbanken, „Case reports“, Spontanerfassung, Postmarketing Surveillance)

• Beachtung methodischer Standards für Beobachtungsstudien und Instrumenten zur Vermeidung verzerrte Evidenz in klinischen Studien zu unerwünschten Ereignissen

*

Defizite Defizite bei Arzneimittelzulassung bei Arzneimittelzulassung und Marktund Markt üüberwachungberwachung

•• RCTsRCTsnicht reprnicht reprääsentativsentativ für Verordnung von Arzneimitteln nach Zulassung („real-life“ Patienten)

• Positive undnegative Effekte (Nutzen) von Arzneimitteln negative Effekte (Nutzen) von Arzneimitteln bzw. Therapiestrategienbzw. Therapiestrategienunter Alltagsbedingungen i. R. von Zulassungsstudien nicht ausreichend nicht ausreichend beurteilbarbeurteilbar

�� nach Zulassung von Arzneimitteln:nach Zulassung von Arzneimitteln:– > 50% Änderungen von Fachinformation/Packungsbeilage– ca. 7,5% - 20% neue Warnhinweise („black box warnings“)– ca. 3% Marktrücknahmen– nur in ca. 10% (114/1191) Auflagen der

Zulassungsbehörden (FDA) erfüllt•• Konsequenzen?, Konsequenzen?, Umsetzung/Wirksamkeit von Umsetzung/Wirksamkeit von

RiskRisk Management Plans?Management Plans?

WievieleWievielePatienten werden benPatienten werden benöötigt,tigt,um um UAWsUAWszu entdecken?zu entdecken?

II nnzziiddeennzz ZZaahhll ddeerr eexxppoonniieerr tteenn PPaatt ..

1:100 300

1:1,000 3,000

1:10,000 30,000

1:100,000 300,000

1:1,000,000 3,000,000

�� (gelegentliche), seltene, sehr seltene (gelegentliche), seltene, sehr seltene UAWsUAWs nicht entdecktnicht entdeckt

hhääufigufig

gelegentlichgelegentlich

seltenselten

sehr seltensehr selten

WhenWhen good good drugsdrugsgogo badbad

Nature 2007;446:975

3. Auflage 2009

11 TEs plus Pharmakovigilanz

ISBN 978ISBN 978--33--76917691--05390539--11

„Leitlinien sind wissenschaftlich begründete und praxisorientierteHandlungsempfehlungen, die als solide Plattform der therapeutischen

Vernunft zu verstehen sind, die aber selbständiges und verantwortliches Handeln im Individualfall weder einschränken noch ersetzen können“.

TE Degenerative

Gelenkerkrankungen

3. Auflage 2008:

wichtige wichtige UAWsUAWsundund

InteraktionenInteraktionen

TE zu degenerativen Gelenkerkrankungen (2008):kardiovaskulkardiovaskuläärere und und gastrointestinalegastrointestinaleRisiken vonRisiken von

tt--NSARNSARund und „„ CoxibenCoxiben““ (Kontraindikationen, Warnhinweise)(Kontraindikationen, Warnhinweise)

TE zu degenerativen Gelenkerkrankungen:

Prinzipielles Vorgehen zurDiagnostik und Therapie

beachtebeachteKontraindikationen undKontraindikationen und

WarnhinweiseWarnhinweiseIndikation zur systemischen Gabe

von NSAR

Beachte Kontraindikationen und Warnhinweise inbesondere bei Patienten mit (s. a. Tab. 8):

- vorbestehenden Magen-Darm-Erkrankungen

- kardiovaskulären Erkrankungen

- kardiovaskulären Risikofaktoren

- Komedikation

Abbildung 1: Prinzipielles Vorgehen zur Diagnostik und Therapie der Arthrose (Abkürzung: t-NSAR: traditionelles nichtsteroidales Antirheumatikum, PPI: Protonenpumpeninhibitoren)

Nic

htm

edik

amen

töse

Maß

nahm

en

Bei Patienten über 60 Jahre und/oder weiteren

gastrointestinalen Risiken(Tab. 7) Kombination mit PPI

t-NSAR

COX-2-Hemmer (2. Wahl)

Anamnese, klinische Untersuchung, radiologische Dia gnostik

Keine ausreichende Wirkung

Verdacht auf Arthrose

ParacetamolNSAR perkutan (Hand- o. Kniearthrose)

Klinisch stumme (nicht aktive) Arthrose Aktivierte (entzündete) Arthrose

NSAR perkutan (Hand- o. Kniearthrose)

TE zu degenerativen Gelenkerkrankungen (2008):

gastrointestinalesgastrointestinalesRisiko von tRisiko von t--NSAR und COXNSAR und COX--22--HemmernHemmern

Definition des relevanten

Endpunktes der Studien

Information zu UAWInformation zu UAW

CLASS-Studie:

Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL et al.: Gastrointestinal toxicity

with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for

osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A

randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety

Study. JAMA 2000; 284: 1247-55.

MEDAL-Programm:

Cannon CP, Curtis SP, FitzGerald GA et al.: Cardiovascular

outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with

osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib

and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a

randomised comparison. Lancet 2006; 368: 1771-81.

TE zu degenerativen Gelenkerkrankungen (2008):

gastrointestinalesgastrointestinalesRisiko von tRisiko von t--NSAR und COXNSAR und COX--22--HemmernHemmern

Empfehlung

TE zu degenerativen Gelenkerkrankungen (2008):

gastrointestinalesgastrointestinalesRisiko von tRisiko von t--NSAR und COXNSAR und COX--22--HemmernHemmern

Therapieempfehlungen der AkdTherapieempfehlungen der AkdÄÄ::Verbreitung/praktische UmsetzungVerbreitung/praktische Umsetzung

• Umsetzung von Evidenz-basierten TEs in individuelles Handeln bzw. Verhalten von Ärzten, anderen Gesundheitsberufen, Patienten, usw.

• notwendige Maßnahmen: edukative, finanzielle, organisatorische und/oder regulatorische Strukturen

��AkdAkd ÄÄ--AktivitAktivit äätenten hinsichtlich Verbreitung und hinsichtlich Verbreitung und Implementierung (Bsp.):Implementierung (Bsp.):

-- 33--4 Therapiesymposien/Jahr (in Zusammenarbeit mit KV und 4 Therapiesymposien/Jahr (in Zusammenarbeit mit KV und ÄÄK)K)-- Buch: Evidenzbasierte Therapieleitlinien (3. Auflage, 2009, N=11Buch: Evidenzbasierte Therapieleitlinien (3. Auflage, 2009, N=11))-- ÜÜbernahme der Empfehlungen in Nationale Versorgungsleitliniebernahme der Empfehlungen in Nationale Versorgungsleitlinie-- Beilage der TE in Arzneiverordnung in der PraxisBeilage der TE in Arzneiverordnung in der Praxis-- Arzneiverordnungen (22. Auflage)Arzneiverordnungen (22. Auflage)-- Schulungsmaterial fSchulungsmaterial füür Qualitr Qualit äätszirkel (KV)tszirkel (KV)-- Information fInformation f üür Patienten und Angehr Patienten und Angehöörigerige

TE zu degenerativen Gelenkerkrankungen (2008):

gastrointestinalesgastrointestinalesRisiko von tRisiko von t--NSAR und COXNSAR und COX--22--HemmernHemmern

Studien zum Vergleich von tStudien zum Vergleich von t--NSAR NSAR versusversusCOXCOX--22--HemmernHemmern

TE KreuzschmerzTE Kreuzschmerz NVL KreuzschmerzNVL Kreuzschmerz

TE AkdÄ: „Kreuzschmerz“ ����NVL „Kreuzschmerz“: z.B. COXz.B. COX--22--HemmerHemmer

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (Hrsg.)

1.500 SeitenPreis 49,95 Euro

Bestellformular unter www.akdae.deISBN 978ISBN 978--33--87 36087 360--015015--77

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20092009

Gliederung nach Indikationen (63 Kapitel),15 Sektionen:

In den Kapiteln:In den Kapiteln:

UAWs, Kontraindikationen, Wechselwirkungen

Liste wichtiger Wirkstoffe für Hausarzt

pharmakologische Kurzcharakteristika

z.B. Pädiatrie, Alter, Schwangerschaftbei Niereninsuffizienz, Lebererkrankungen

TE Diabetes mellitus Typ 2 (2009):

kardiovaskulkardiovaskulääresres Risiko von Risiko von RosiglitazonRosiglitazon

Information zu UAWInformation zu UAW

Nissen SE, Wolski K: Effect of rosiglitazone on the risk

of myocardial infarction and death from cardiovascular

causes. N Engl J Med 2007; 356: 2457-71.

Psaty BM, Furberg CD: The Record on Rosiglitazone

and the Risk of Myocardial Infarction. N Engl J Med

2007; 357: 67-9.

TE Diabetes mellitus Typ 2 (2009):

kardiovaskulkardiovaskulääresres Risiko von Risiko von RosiglitazonRosiglitazon

Empfehlung

Nissen SE & Wolski K: Arch Intern Med 2010; 170: 1190-1201

Meldung vom 14.07.2010 auf msnbc.com

EMAEMA --News vom 03.09.2010News vom 03.09.2010

Manuskript zur TE Osteoporose / TE Postmenopausale Hormontherapie (2010):

NutzenNutzen--RisikoRisiko--Bewertung einer Bewertung einer ÖÖstrogenstrogen--/ / ÖÖstrogenstrogen--GestagenGestagen--Gabe zur OsteoporoseprGabe zur Osteoporoseprääventionvention

Information zur Nutzen-Risiko-BewertungRossouw JE, Anderson GL, Prentice RL

et al.: Risks and benefits of estrogen plus

progestin in healthy postmenopausal

women: principal results From the

Women's Health Initiative randomized

controlled trial. JAMA 2002; 288: 321-33.

Anderson GL, Limacher M, Assaf AR et

al.: Effects of conjugated equine estrogen

in postmenopausal women with

hysterectomy: the Women's Health

Initiative randomized controlled trial.

JAMA 2004; 291: 1701-12.

Cauley JA, Robbins J, Chen Z et al.:

Effects of estrogen plus progestin on risk

of fracture and bone mineral density: the

Women's Health Initiative randomized

trial. JAMA 2003; 290: 1729-38.

EmpfehlungEmpfehlung

Manuskript zur TE Osteoporose / TE Postmenopausale Hormontherapie (2010):

NutzenNutzen--RisikoRisiko--Bewertung einer Bewertung einer ÖÖstrogenstrogen--/ / ÖÖstrogenstrogen--GestagenGestagen--Gabe zur OsteoporoseprGabe zur Osteoporoseprääventionvention

DGGG/Konsensusempfehlungen, S3-Leitlinie vs. TE AkdÄ"Hormontherapie"Hormontherapie im Klimakterium und in der Postmenopause"im Klimakterium und in der Postmenopause"

„Eine Hormontherapie hat keine positive Wirkung auf die Kognition bei älteren postmenopausalen Frauen.“... „Eine Hormontherapie soll nicht zur Verringerung kognitiver Beeinträchtigungen bei postmenopausalen Frauen empfohlen werden.“

„Östrogene können zu einer Verbesserung von kognitiven Funktionen wie Erinnerungsvermögen und Vigilanz führen, allerdings nur bei Frauen, die klimakterische Symptome aufweisen.“

„Eine Östrogentherapie ist kein Mittel zur Prävention oder Therapie einer Demenz (M. Alzheimer) sowie zur Verbesserung der Kognition.“

Kognition

„Eine Hormontherapie reduziert signifikant die Inzidenz von Frakturen.“... „Bei Frauen mit hohem Frakturrisiko kann eine Hormontherapie zur Prävention einer Fraktur, unter Berücksichtigung der Nutzen-Risiko-Abwägung, eingesetzt werden, sofern eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber anderen zur Osteoporosetherapie vorrangig empfohlenen Arzneimitteln besteht.“

„Die Hormontherapie ist zur Prävention der Osteoporose und osteoporose-bedingter Frakturen geeignet. Dazu wäre allerdings eine Langzeitanwendung erforderlich, die mit potentiellen Risiken verbunden ist.“

„Aufgrund des Risikoprofils, insbesondere des kardiovaskulären und des Brustkrebsrisikos, aber auch der nur geringgradigen Frakturreduktion (NNT), kann eine Östrogen-Gestagen-Therapie nicht für die Indikation Osteoporoseprophylaxe empfohlen werden. Bei der Verordnung in gut zu begründenden Einzelfällen, z. B. bei Unverträglichkeit oder fehlender Wirkung pharmakologischer Alternativen, ist insbesondere auf ein geringes Risiko für kardiovaskuläreErkrankungen und für das Auftreten eines Mammakarzinoms zu achten (Eigen- und Familienanamnese, klinische Befunde).“

Osteoporose

DGGG: Interdisziplinäre S3-Leitlinie

2009

DGGG: Konsensusempfehlungen

2004

AkdÄ:TE Hormontherapie

2003

Schwerpunkt ArzneimittelsicherheitSchwerpunkt Arzneimittelsicherheit

TE Diabetes mellitus Typ 2 (2009):TE Diabetes mellitus Typ 2 (2009):

LeberfunktionsstLeberfunktionsstöörungen unter rungen unter VildagliptinVildagliptin

Drug Safety MailDrug Safety Mail

11. Juni 201011. Juni 2010

Fachinformation zu Fachinformation zu JanuviaJanuvia®® ((SitagliptinSitagliptin ):):erherhööhte hte TransaminasenTransaminasen, Lebersch, Leberschääden?den?

PerspektivenPerspektivenResResüümeemee

AntonelloAntonelloda Messinada Messina

(ca. 1430(ca. 1430--1479)1479)Saint Jerome inSaint Jerome in

His His StudyStudy

MaMaßßnahme 12 des Aktionsplans 2008/2009 zur AMTSnahme 12 des Aktionsplans 2008/2009 zur AMTS

Herausgabe eines BulletinsHerausgabe eines Bulletins

„„ FDA (and EMA) FDA (and EMA) approvalapproval doesdoesnotnot meanmeanthatthat a a drugdrug worksworks well; well; itit meansmeansonlyonly

thatthat thethe agencyagencydeemeddeemeditsits benefitsbenefits to to outweighoutweigh itsits harmsharms““ ..

Eichler H-G et al.: 26. Februar 2010

BetterBetter Reporting of Reporting of HarmsHarmsin in RandomizedRandomizedTrials (Trials (CONSORTCONSORT)*)*

* Ioannidis JPA et al.: Ann. Intern. Med. 2004; 141:781-88

�� ConConsolidatedSStandards oof RReporting TTrials� Checklist ⇒ Standardisierung und Qualitätsverbesserung von

randomisierten kontrollierten Studien (RCTs)� Evidenzbasierte Empfehlungen für Berichte über Schäden in RCTs�„ Safety“ is a reassuring term that may obscure the real and

potentially major „harms“ that drugs and other interventions maycause.

� 22 Punkte (Titel, Kurzfassung, Einführung, Methode, Ergebnisse,Diskussion)

� Recommendation 10.:��„„ ProvideProvidea a balancedbalanceddiscussiondiscussionof of benefitsbenefitsand and harmsharms........““

DtschDtsch ÄÄrzteblrztebl 2010; Heft 16/172010; Heft 16/17

Qualitative SQualitative SÜÜ (1.11.2002 (1.11.2002 -- 16.12.2009):16.12.2009):

interne Dokumente der Industrie, FDA/EMA, Gerichtsverfahreninterne Dokumente der Industrie, FDA/EMA, Gerichtsverfahren

Marketing vor Evidenz ?Marketing vor Evidenz ?Umsatz vor Sicherheit ?Umsatz vor Sicherheit ?

z.B. z.B. CerivastatinCerivastatin, , RofecoxibRofecoxib, , ParoxetinParoxetin,,inhalierte inhalierte KortikosteroideKortikosteroide ..........

„„ SometimesSometimeswhatwhat getsgetslostlostisis datadata on on harmsharms……....

„„ ButBut itit will will taketake a lot of a lot of workworkto to keepkeepthisthis informationinformation

fromfrom beingbeing drowneddrowned in in thethe seaseaof of industryindustry marketingmarketing““ ..

Woloshin S & Schwartz LM

Arch Intern Med 2009; 169:1985-7

„ TheThe widespreadwidespreadmarketingmarketing of a of a newnew drugdrug isis in in factfact

a large a large experimentexperiment on a on a populationpopulation. This is especially

the case when it concerns a novel molecular entity

with potentially a new set of clinical experiences.

As As thethe marketingmarketing of of newnew drugsdrugs includesincludes thethe discoverydiscovery

of of adverseadverseeffectseffects, , thethe publicpublic ‘‘ ss healthhealth wouldwould bebe best best

protectedprotected byby a a complementarycomplementarysetsetof of techniquestechniquesforfor

thethe detectiondetection, , verificationverification and and quantificationquantification of of

safetysafety issuesissues.“*

*Stricker BH & Psaty BM: BMJ 2004; 329:44-7

„„ ProvideProvidea a balancedbalanceddiscussiondiscussionof of benefitsbenefitsand and harmsharms........““CONSORT - Ioannidis JPA et al.: Ann Intern Med 2004

Postmarketing Postmarketing SurveillanceSurveillance: : verschiedene verschiedene PharmakovigilanzsystemePharmakovigilanzsysteme

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft.Internist 2002; 43: 482-492

„„ SeriousSeriousADRsADRs emergedemergedthroughoutthroughout thethe life life cyclecycleofof oncologyoncologydrugsdrugs““ **

* Ladewski LA et al.: J Clin Oncol 2003; 21:3859-66

P. Jüni et al.

Vielen Dank fVielen Dank füür Ihre Aufmerksamkeitr Ihre Aufmerksamkeit

„Probleme lassen sich nicht mit den Denkweisen lösen, die zu ihnen geführt haben“

Albert EinsteinAlbert Einstein