Wirkstoff AktuellWirkstoff AktuellAusgabe 6/2014

Indikation

Systemische Immuntherapeutika bei mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis

Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis stehen nach Versagen einer topischen Behandlung und Pso-ralen + UVA (PUVA) systemische Immuntherapeutika zur Verfügung. Als Arzneimittel für die systemische Therapie kommen zunächst die konventionellen systemischen Immmuntherapeutika Acitretin (nur als Kombination), Ciclosporin, Fumarsäureester und Methotrexat infrage. Bei nicht ausreichendem Therapieerfolg, Unverträglichkeiten oder Kontraindi-kationen für die konventionellen systemischen Therapien ist eine Behandlung mit Biologika indiziert.

Mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis.

Eine systemische Therapie der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis ist ab einem PASI (Psori-asis Area and Severity Index) und/oder DLQI (Der-matology Life Quality Index) > 10 bzw. einem Befall von > 10 % der Körperoberfläche (KOF) indiziert. Therapieziel ist die bestmögliche Reduktion der Sym-ptomatik und Steigerung der Lebensqualität (DLQI), wobei eine nachhaltige Wirkung bei akzeptablem Ver-träglichkeitsprofil und einer guten Anwendbarkeit an-gestrebt wird.

Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis und psoriatischer Arthritis sollte die Wahl des systemischen Immunthe-rapeutikums in Abstimmung mit einem Rheumatolo-gen erfolgen.

• Vor Beginn einer systemischen Therapie sollten der Impfstatus überprüft und (latente) chronische Infek-tionen (HIV, Hepatitis B und C, Tuberkulose) mittels Screening-Tests ausgeschlossen werden. Vor und wäh-rend der Behandlung mit Fumarsäureestern sind Blut-bildkontrollen durchzuführen, um das mögliche Risiko einer schweren anhaltenden Lymphopenie zu minimie-ren. Patienten mit schweren anhaltenden Lymphope-nien haben ein potenzielles Risiko für opportunistische Infektionen (u. a. progressive multifokale Leukenze-phalopathie) (7).

• Bei einem Einstieg in die systemische Therapie sollten initial konventionelle systemische Immuntherapeutika eingesetzt werden. Dazu gehören der Immunmodulator Acitretin (als Kombination) und die Immunsuppressi-va Ciclosporin, Fumarsäureester und Methotrexat. Bis zum vollen Wirkungseintritt der systemischen Thera-pie ist eine Kombination mit einer topischen Therapie erforderlich.

• Ciclosporin und Methotrexat sind Mittel der Wahl, insbesondere wenn ein rascher Wirkeintritt notwen-dig ist oder wenn das Ansprechen und die Wirksam-keit unter Fumarsäureestern unbefriedigend sind. Bei Nichtansprechen kann ein Wechsel von Ciclosporin auf Methotrexat und umgekehrt eine Therapieoption sein. Fumarsäureester eignen sich insbesondere für die Langzeittherapie, das PASI-75-Ansprechen beträgt nach 16 Wochen 50–70 %.

• Ciclosporin sollte möglichst nur intermediär zur aku-ten Intervention für maximal drei bis sechs Monate eingesetzt werden. Bei einer Langzeittherapie, spä-testens nach ein bis zwei Jahren, ist vor allem wegen der Nephrotoxizität, der Blutdruckerhöhung und eines erhöhten Malignomrisikos, das bei allen systemischen Immunsuppressiva besteht, die Indikation zur Fortset-zung der Therapie kritisch zu überprüfen.

Empfehlungen zur wirtschaftlichen Verordnungsweise (1–6)

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Vor einer Behandlung mit Methotrexat ist der Patient über die potenziellen hepatotoxischen Risiken (Trans-aminasenanstieg, leberfibrose) aufzuklären. regelmä-ßige Leberfunktionstest sind durchzuführen und der Patient ist hinsichtlich weiterer Risiken (Übergewicht, Alkoholabusus, Diabetes mellitus) zu überwachen.

Retinoide in niedriger Dosierung werden als Monothe-rapie bei Plaque-Psoriasis aufgrund mangelnder Wirk-samkeit nicht empfohlen.

Orale Kortikosteroide sollten für die langzeitanwen-dung bei moderater bis schwerer Plaque-Psoriasis nicht eingesetzt werden.

Nach Ausschöpfen der konventionellen systemischen Therapieoptionen ohne ausreichenden Therapieerfolg oder bei Unverträglichkeiten oder Kontraindikationen für die konventionellen systemischen Therapien ist eine Behandlung mit Biologika indiziert. Bei der Be-urteilung des Therapieansprechens ist die unterschied-liche Dauer der Induktionsphase (12–16 Wochen) zu beachten. Wird nach der Induktionsphase kein PASI

von mindestens 50 % erreicht, sollte eine individuelle Therapieoptimierung stattfinden. Bei nicht ausreichen-dem Therapieerfolg ist eine Umstellung auf ein ande-res Biologikum in Erwägung zu ziehen.

Als Biologika sind aufgrund der größeren Erfahrung zunächst die zur Behandlung der Psoriasis zugelasse-nen TnF-α-inhibitoren einzusetzen. die Wirksamkeit von Etanercept ist in der Induktionsphase hinsichtlich der mittleren Ansprechrate geringer. Alternativ kann Ustekinumab eingesetzt werden. Die aktuellen Sicher-heitshinweise zu Ustekinumab (Auftreten einer exfoli-ativen Dermatitis (Erythrodermie) und Exfoliation der haut) sind zu beachten (8).

Vor Einsatz von biologischen Immunsuppressiva ist das erhöhte Infektions- und Tumorrisiko zu berück-sichtigen und mit dem Patienten zu erörtern.

Alle Biologika sollten nur unter Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der Psoriasis hat, angewendet werden.

Kosten

Stand Lauertaxe: 15.11.20141Nach (9); 2Dosierung für Erhaltungstherapie gemäß Fachinformation (FI); 3Kostenberechnung bezogen auf die Tagesdosis der FI anhand des kostengüns-tigsten Präparates einschließlich Import; gesetzliche Pflichtrabatte der Apotheken und pharmazeutischen Unternehmen wurden berücksichtigt; 4Kostenbe-rechnung für 1. Behandlungsjahr inkl. Einschleich-/Induktions-/Testphase und nachfolgender Erhaltungstherapie; 5zur besseren Vergleichbarkeit der Kosten wurden Therapiekosten für ein Jahr berechnet, das jedoch nicht die tatsächliche Therapiedauer wiederspiegelt, die jeweilige Therapiedauer ist der FI zu entnehmen; 6parenteral; 7Berechnung für eine 70 kg schwere Person; 8Kosten für Spritzen, Nadeln und Infusionsbesteck nicht enthalten; 9Dosis für Patienten ≤ 100 kg; Patienten > 100 kg: 90 mg / 12 Wochen; 10oral; 11teurere Generika vorhanden; 12Kosten für Infusionsbesteck nicht enthalten; 13nach (1); 14keine Langzeitbehandlung.

Weitere Angaben zu Dosierungen/Dosierungsschemata sind den Fachinformationen zu entnehmen. Die Kostendarstellung erhebt keinen Anspruch auf Voll-ständigkeit.

Wirkstoff Präparat DDD-Angaben (mg)1 Dosis2 Kosten für 1

Jahr [€]3,4,5

Tumornekrosefaktor-alpha(TNF-α)-Inhibitoren

Adalimumab Humira® 40 mg Injektionslösung in Fertigspritze 2,96 40 mg / 2 Wochen s.c. 22.940,45

Etanercept Enbrel® 50 mg Injektionslösung in Fertigspritze 76 50 mg / Woche s.c. 20.931,17

InfliximabRemicade® 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung3,756 5 mg / kg / 8 Wochen i.v. 22.234,527,8

Interleukininhibitor

Ustekinumab Stelara® 45 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze 0,546 45 mg / 12 Wochen s.c.9 23.135,45

Calcineurininhibitor

Ciclosporin Generikum, 100 mg Weichkapseln 0,256,10 2,5 mg / kg / Tag p.o. 2331,477

Antimetabolit

Methotrexat Lantarel® 2,5 mg, 7,5 mg Tabletten11 2,510 15 mg / Woche p.o. 84,87

MethotrexatGenerikum

2,5 mg, 7,5 mg, 15 mg Injektions-lösung, Fertigspritze

– 15 mg / Woche s.c./i.m./i.v. 736,5012

Retinoid

Acitretin

(in Kombination mit MTX oder Etaner-

cept)13

Neotigason® 25 mg Hartkapseln11 3510 25 mg / Tag14 p.o.

917,54

(+ MTX oder Eta-nercept)

Sonstige

FumarsäureesterFumaderm® initial (30/67/5/3 mg),

Fumaderm® (120/87/5/3 mg), magensaftresistente Tabletten

–6 x 120/87/5/3 mg / Tag p.o.

(≙ 3 x 2 Tabletten / Tag) 5441,50

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Wirksamkeit (1;10–22)

Acitretin

In klinischen randomisierten doppelblinden Studien vari-ierte die Wirksamkeit von Acitretin bei Patienten mit Pso-riasis in Abhängigkeit von der Dosierung stark. In einer sechswöchigen Doppelblindstudie bei Patienten mit Psori-asis vulgaris zeigt Acitretin in einer dosierung von 30 mg/d eine Reduktion des PASI-Scores um 67 %, in einer weite-ren Studie mit 25 mg/d einen Rückgang des PASI-Scores um 80 %. niedrigere dosierungen (10–25 mg) zeigen häu-fig nur Besserungen, die mit placebo vergleichbar sind.

Ciclosporin

in einer randomisierten doppelblinden studie mit 85 pati-enten wurde bei 65 % der mit 5 mg/kg Kg und bei 36 % der mit 3 mg/kg Kg behandelten patienten nach acht Wochen eine komplette Remission beobachtet. In einer anderen ran-domisierten doppelblinden studie mit 309 patienten hatten nach acht Wochen 51,1 % und nach 16 Wochen 87,3 % der mit 2,5–5 mg/kg Kg Ciclosporin behandelten patienten eine mindestens 75-prozentige Reduktion des PASI-Wertes im Vergleich zum Ausgangswert.

Fumarsäureester

In der zentralen multizentrischen, placebokontrollierten doppelblinden studie für die zulassung von Fumarsäure wurde ein gemisch aus dimethylfumarat und Fumarsäure-monoethylester bei 100 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis, Psoriasis guttata bzw. pustulosa sowie mit pso-riatischer Erythrodermie, die auf eine externe Therapie nicht mehr oder nur noch ungenügend ansprachen, in einer dosierung bis maximal 1290 mg geprüft. Bei 53 % der mit Fumarsäure behandelten Patienten kam es zur kompletten Remission bzw. deutlichen Besserung des Hautebefundes im Vergleich zu 18 % der patienten, die nur ein placebo erhielten.

Methotrexat

In einer randomisierten kontrollierten Vergleichstudie mit Ciclosporin mit 88 patienten hatten 40 % der patienten nach 16 Wochen eine 90-prozentige und 60 % der patienten eine 75-prozentige Verbesserung des PASI.

Konventionelle systemische Immuntherapeutika zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis

Adalimumab

Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Adalimumab wurde bei erwachsenen Patienten mit chronischer Plaque-psoriasis (≥ 10 % KOF-Beteiligung und pAsi ≥ 12 oder ≥ 10) untersucht, die Kandidaten für eine systemische Thera-pie oder Phototherapie in randomisierten placebokontrol-

lierten doppelblinden Studien waren. Von den in die Psoria-sis-studien i und ii aufgenommenen patienten hatten 73 % zuvor schon eine systemische Therapie oder Phototherapie erhalten.

Biologische systemische Immuntherapeutika

Psoriasis-Studie I (REVEAL) Wirksamkeitsergebnisse nach 16 Wochen

Placebon = 398

Adalimumab 40 mg jede zweite Woche n = 814

≥ PASI-75a 26 (6,5 %) 578 (70,9 %)b

aProzentsatz Patienten mit PASI-75-Ansprechen wurde als prüfzentrumadjustierte Rate berechnet; bp < 0,001

Psoriasis-Studie II (CHAMPION) Wirksamkeitsergebnisse nach 16 WochenPlacebo

n = 53

Methotrexat

n = 110

Adalimumab 40 mg jede zweite Woche

n = 108≥ PASI-75 10 (18,9 %) 39 (35,5 %) 86 (79,6 %)a,b

ap < 0,001 Adalimumab vs. Placebo; bp < 0,001 Adalimumab vs. Methotrexat

Etanercept

Die Wirksamkeit von Etanercept im Vergleich zu an-deren systemischen Therapien bei Patienten mit mittel-schwerer bis schwerer Psoriasis wurde nicht im Rahmen von Studien untersucht, die Etanercept direkt mit anderen systemischen Therapien vergleichen. Stattdessen wur-den die Wirksamkeit und die Sicherheit von Etanercept

in vier randomisierten, doppelblinden, placebokontrol-lierten Studien untersucht. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit in allen vier Studien war der Anteil der Pa-tienten in jedem Behandlungsarm, der nach 12 Wochen PASI-75 (d. h. eine Verbesserung von mindestens 75 % bezogen auf den PASI-Ausgangswert) erreicht hatte.

Ansprechen bei Patienten mit PsoriasisStudie 2 Studie 3 Studie 4

Placebo Etanercept Placebo Etanercept Placebo Etanercept25 mg2×/Wo

50 mg2×/Wo

25 mg2×/Wo

50 mg2×/Wo

50 mg1×/Wo

50 mg1×/Wo

n 166 162 162 164 164 193 196 196 46 96 90Anspre chen (%) Wo 12 Wo 12 Wo 24a Wo 12 Wo 24a Wo 12 Wo 12 Wo 12 Wo 12 Wo 12 Wo 24a

PASI-75 4 % 34 %b 44 % 49 %b 59 % 3 % 34 %b 49 %b 2 % 38 %b 71 %ain den Studien 2 und 4 wurden in Woche 24 keine statistischen Vergleiche zu Placebo durchgeführt, weil die ursprüngliche Placebo-Gruppe von Woche 13 bis Woche 24 Etanercept in einer Dosis von 25 mg zweimal wöchentlich oder 50 mg einmal wöchentlich erhalten hatte; bp ≤ 0,0001 im Vergleich zu Placebo.

Infliximab

die Wirksamkeit von infliximab bei patienten mit plaque-Psoriasis wurde in zwei randomisierten placebokontrol-lierten Doppelblindstudien (EXPRESS und SPIRIT) be-stimmt. Der primäre Endpunkt war in beiden Studien der

prozentuale Anteil der Patienten, die in Woche 10 eine Ver-besserung des PASI um mindestens 75 % im Vergleich zum Studienbeginn erzielten.

Ansprechen bei Patienten mit Psoriasis (EXPRESS)

Placebon = 77

Infliximabn = 301

≥ PASI-75 Woche 10 2 (2,6 %) 242 (80,4 %)a

ap < 0,001 für jede der Infliximab-Behandlungsgruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe

Ansprechen bei Patienten mit Psoriasis (SPIRIT)

Placebon = 51

Infliximab 3 mg/kgn = 99

Infliximab 5 mg/kgn = 99

≥ PASI-75 Woche 10 3 (5,9 %) 71 (71,7 %) 87 (87,9 %)

Ustekinumab

Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab wurden in zwei randomisierten, placebokontrollierten Doppelblind-studien an 1996 patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die Kandidaten für eine Phototherapie oder eine systemische Therapie waren, untersucht. zu-sätzlich wurden in einer randomisierten, verblindeten, ak-tiv kontrollierten Studie Ustekinumab und Etanercept bei

Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis verglichen.

Primärer Endpunkt für die Wirksamkeit war in allen Stu-dien der Prozentsatz der Patienten, die nach zwölf Wochen ein Ansprechen auf die Behandlung im PASI von 75 % ge-genüber dem Ausgangswert zeigten.

Zusammenfassung des klinischen Ansprechens in der PHOENIX-1-Studie und PHOENIX-2-Studie

Woche 122 Dosen (Woche 0 + 4)

Woche 283 Dosen (Woche 0, 4, 16)

Placebo Ustekinumab 45 mg

Ustekinumab 90 mg

Ustekinumab 45 mg

Ustekinumab 90 mg

PHOENIX 1Patienten 255 255 256 250 243PASI-75- Ansprechen 8 (3 %) 171 (67 %) 170 (66 %) 178 (71 %) 191 (79 %)PHOENIX 2Patienten 410 409 411 397 400PASI-75- Ansprechen 15 (4%) 273 (67 %)a 311 (76 %)a 276 (70 %) 314 (79 %)

ap < 0,001 für 45 mg oder 90 mg Ustekinumab im Vergleich zu Placebo (PBO)

Ansprechen in Woche 12 in der ACCEPT-Studie

Etanercept24 Dosen (50 mg 2 x pro Woche)

Ustekinumab (Woche 0 + 4)45 mg 90 mg

Patienten 347 209 347PASI-75-Ansprechen 197 (57 %) 141 (67 %)a 256 (74 %)b

ap = 0,012 für 45 mg Ustekinumab im Vergleich zu Etanercept; bp < 0,001 für 90 mg Ustekinumab im Vergleich zu Etanercept

1. Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachge-sellschaften: S-3 Leitlinie: Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris: http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/013-001l_S3_Psoriasis_ vulgaris_Therapie_01.pdf. AWMF-Leitlinien-Register Nr. 013/001; Stand: 2011. Zuletzt geprüft: 3. November 2014.

2. von Kiedrowski R, Dirschka T, Kirchesch H et al.: Psoriasis vulgaris - ein praxisnaher Behandlungspfad. Der Deutsche Dermatologe 2011; Heft 9: 1-8.

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4. Müller S, Ivanova K, Itin P, Häusermann P: Therapie der Plaque-Psori-asis, Teil 2. Schweiz Med Forum 2013; 13(7): 128-135.

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8. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Rote-Hand-Brief zu Stelara®: http://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/DSM/Archiv/ 2014-31.html. AkdÄ Drug Safety 2014-31 vom 21. November 2014.

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11. Janssen-Cilag International: Fachinformation "Stelara® 45 mg Injekti-onslösung in einer Fertigspritze". Stand: Mai 2014.

12. EMA: Enbrel® European Public Assessment Report (EPAR): http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_Report_-_Variation/human/000262/WC500027362.pdf. Stand: 20. No-vember 2008. Zuletzt geprüft: 3. November 2014.

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14. EMA: Remicade® European Public Assessment Report (EPAR): http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Discussion_-_Variation/human/000240/WC500051558.pdf. Stand: 27. Juli 2005. Zuletzt geprüft: 3. November 2014.

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16. AbbVie: Fachinformation "Humira®" 40 mg Injektionslosung in Fertig-spritze. Stand: September 2014.

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Juni 2013.20. Pfizer: Fachinformation "Lantarel® Tabletten". Stand: Januar 2014.21. Biogen Idec: Fachinformation "Fumaderm® initial", "Fumaderm®". Stand:

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Literatur

© Wirkstoff AKTUELL ist eine Information der KBV in Kooperation mit der ArzneimittelKomission der deutschen ärzteschAft Sta

nd: 3

0.10

.201

4