XGEVA – Informationen zum Nutzen-Risiko-

Profil bei Patienten mit Knochenmetastasen aufgrund solider

Tumoren

Anwendungsgebiet (EU)

XGEVA® Fachinformation

• Denosumab (XGEVA®) ist indiziert – zur Prävention von skelettbezogenen Komplikationen (pathologische Fraktur, Bestrahlung

des Knochens, Rückenmarkkompression oder operative Eingriffe am Knochen) bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren.

Die empfohlene Dosis von XGEVA® in dieser Indikation beträgt 120 mg einmal alle 4 Wochen.

– zur Behandlung von Erwachsenen und skelettal ausgereiften Jugendlichen mit Riesenzelltumoren des Knochens, die nicht resezierbar sind oder bei denen eine operative Resektion wahrscheinlich zu einer schweren Morbidität führt.

Die empfohlene Dosis von XGEVA® in dieser Indikation beträgt 120 mg einmal alle 4 Wochen mit zusätzlichen Dosen von 120 mg an den Behandlungstagen 8 und 15.

• Ergänzend müssen alle Patienten täglich mindestens 500 mg Calcium und 400 IE Vitamin D erhalten, außer bei bestehender Hyperkalzämie. Eine bestehende Hypokalzämie muss vor Beginn der XGEVA®-Therapie korrigiert werden.

• ▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung– Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit.– Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer

Nebenwirkung zu melden.– Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation.

Wirksamkeitsdaten

ONJ

Hypokalzämie

Übersicht

Wirksamkeitsdaten

Integrierte Analyse

5

Studiendesign

Nach Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, et al. Eur J Cancer 2012;48:3082-3092.

Haupt-Einschlusskriterien•Erwachsene mit Mamma-, Prostata- karzinom, anderen soliden Tumoren oder Multiplem Myelom und ≥ 1 Knochenmetastase/LäsionHaupt-Ausschlusskriterien•Gegenwärtige oder vorherigeGabe von i.v.-Bisphosphonaten•Kreatinin-Clearance <30 ml/min

Tägliche Supplementierung von Calcium (≥500 mg) und Vitamin D (≥400 E) empfohlen

RANDOMISIERUNG

STUDIENENDE

Denosumab 120 mg s.c. und Placebo i.v.* alle 4 Wochen

(n=2.862)

Zoledronsäure 4 mg i.v.* undPlacebo s.c. alle 4 Wochen

(n=2.861)

*Gemäß Prüfplan und Zometa®-Fachinformation, i.v.-Dosis angepasst entsprechend der Kreatinin-Clearance zu Studienbeginn und darauffolgende Verabreichungsintervalle festgelegt entsprechend dem Serumkreatininwert. Es wurde keine Anpassung der s.c.-Dosis aufgrund von erhöhten Serumkreatininwerten vorgenommen.

• Primärer Endpunkt: Zeit bis zur ersten skelettbezogenen Komplikation (SRE) (Nichtunterlegenheit)• Sekundärer Endpunkt: Zeit bis zum ersten SRE während der Studie (Überlegenheit), Zeit bis zum

ersten und folgenden SRE während der Studie (Überlegenheit)

Int. Analyse

6

Patientencharakteristika - allgemein

Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, et al. Eur J Cancer 2012;48:3082-3092.

Denosumab(n=2.862)

Zoledronsäure(n=2.861)

Männer, n (%) 1546 (54) 1512 (53)

Medianes Alter, Jahre 63 63

Allgemeinzustand ECOG 0 oder 1, n (%) 2.585 (90) 2.546 (89)Zeit, Monate, Median (Q1; Q3)

von der Diagnose des Tumors bis zur Diagnose der Knochenmetastasen 16,6 (0,9, 54,7) 16,5 (1,0, 57,3)Von der Diagnose der Knochenmetastasen bis zur Randomisierung 2,2 (1,0; 7,1) 2,3 (1,0; 7,6)

Viszerale Metastasen, n (%) 1187 (42) 1154 (40)

Lunge 481 (17) 404 (14)

Leber 398 (14) 369 (13)

Andere 829 (29) 862 (30)

Vorheriges SRE, n (%) 1112 (39) 1157 (40)

SRE=skeletal-related event, Knochenkomplikation

Int. Analyse

7

Primärer Endpunkt: Zeit bis zur ersten Knochenkomplikation (SRE) während der Studie

Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, et al. Eur J Cancer 2012;48:3082-3092.

HR: 0,83 (95%-KI; 0,76; 0,90)p < 0,001 (Überlegenheit)

Kaplan-Meier-Schätzer des Medians (Monate)

Denosumab 27,66

Zoledronsäure 19,45

Risikoreduktion17%

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Ant

eil d

er P

atie

nten

ohn

e S

RE

Monat0 6 12 18 24 30

Zoledronsäure 2.861 1.596 991 522 178 26Denosumab 2.862 1.666 1.077 570 197 22

Int. Analyse

8

HR(95%-KI)

Risiko- Reduktion

p-Wert(Überlegenheit)

Integrierte Analyse 0,83 (0,76; 0,90) p < 0,001

Mamma 0,82 (0,71; 0,95) p = 0,0101

Prostata 0,82 (0,71; 0,95) p = 0,0085

Andere solide Tumoren 0,81 (0,68; 0,96) p = 0,0168

Zeit bis zur ersten Knochenkomplikation nach Studie

Richardson G, Siena S, Lipton A, et al. COSA 2011: Abstract und Vortrag

0 0,6 1,0 1,4 2,0

Zugunsten von Denosumab Zugunsten von Zoledronsäure

Int. Analyse

17%

18%

18%

19%

9

Zeit bis zum ersten und folgenden SRE im Studienverlauf

Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, et al. Eur J Cancer 2012;48:3082-3092.

HR: 0,82 (95%-KI; 0,75; 0,89)p < 0,001 (Überlegenheit) Risikoreduktion18%

p-Wert adjustiert für Multiplizität.

Ereignisse

Denosumab 1.360

Zoledronsäure 1.628

Studienmonat

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 360

0,5

1,0

2,0

1,5

3327

Kum

ulie

rte

mitt

lere

Anz

ahl v

on S

RE p

ro P

atien

t

Int. Analyse

Cleeland CS, et al. Ann Oncol 2010;21(Suppl 15):viii379 [Abstract 1248P].

Denosumab verzögerte die Schmerzprogression gegenüber Zoledronsäure um fast 2 Monate

Zoledronsäure Denosumab0

50

100

150

200

250

143 Tage

198 Tage

Med

iane

Zei

t bis

zur

Pro

gres

sion

von

kei

nen

bzw

. lei

chte

n S

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n zu

mod

erat

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der

star

ken

Sch

mer

zen

(Tag

e)

+ 55 Tage

HR: 0,83 (95%-KI; 0,76; 0,92)p = 0,0002

Progression zu moderaten oder starken Schmerzen (> 4 Punkte) bei Patienten, die zu Studienbeginn keine oder leichte Schmerzen (0-4 Punkte) hatten.

Int. Analyse

11

Ein geringerer Anteil von Patienten unter Denosumab wechselte von keinem oder geringem Analgetikaeinsatz zu starken Opioiden

Cleeland CS, Patrick DL, Fallowfield L, et al. ESMO 2010: Abstract 1248P und Poster.

*p <0,05; **p <0,01; nicht adjustiert für Multiplizität

0

**** *

Ant

eil P

atie

nten

1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41

Woche

2

4

6

8

10

12

14Denosumab (n=2.243)

Zoledronsäure (n=2.217)

Anteil der Patienten mit einer Umstellung von keinen Analgetika, Nicht-Opioid-Analgetika oder schwachen Opioiden auf starke Opioide

Int. Analyse

12von Moos R, Body JJ, Egerdie B, et al. Support Care Cancer 2013; doi 10,1007/s00520-013-1932-2.

Denosumab 1348 910 697 565Zoledronsäure 1265 806 597 463

HR: 0,83 (95% KI; 0,75; 0,92)p<0,001

Monate3 6 9

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

KM-Schätzer des Medians (Monate)

Denosumab 10,3 (9,3–12,1)

Zoledronsäure 7,7 (6,9–8,6)

Zeit bis zur schmerzbedingten Beeinträchtigung - Gesamtscore

Ant

eil d

er P

atie

nten

Int. Analyse solide Tumoren

Anteil der Patienten ohne eine Zunahme der schmerzbedingten Beeinträchtigung um ≥ 2 Punkte bei Patienten, die zu Studienbeginn keine oder leichte Schmerzen (0-4 Punkte)

hatten.

13

1 Function Assessment of Cancer Therapyvon Moos R, Body JJ, Egerdie B, et al. Support Care Cancer 2013; doi 10,1007/s00520-013-1932-2.

Anteil der Patienten mit einer Abnahme der Lebensqualität im FACT1-G-Gesamtscore um ≥5 Punkte gegenüber Studienbeginn

90807060

40

20

50

30

10

100

0

Monate

33,5 36

,9

39,0 42

,0 44,6

45,2

47,6

49,7 52,0

53,3

54,0 56,3

57,2

58,1

59,5

61,3

62,5 65

,3

64,4 66

,9

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Denosumab (n=2.603)

Zoledronsäure (n=2.579)

Ant

eil d

er P

atie

nten

, %

Die Lebensqualität der Patienten blieb unter Denosumab länger erhalten

p=0,005

Int. Analyse solide Tumoren

4,1%Mittlerer relativer Unterschied

14

Unerwünschte Ereignisse von Interesse

Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, et al. Eur J Cancer 2012;48:3082-3092.Lipton A, Siena S, Rader M et al., ESMO 2012, Abstract 1249P

Ereignis, n (%) Denosumab(n=2.841)

Zoledronsäure (n=2.836)

Infektionsassoziierte UE* 1.233 (43,4) 1.218 (42,9)

Akute-Phase-Reaktionen (erste 3 Tage) 246 (8,7) 572 (20,2)

Renale UE† 262 (9,2) 335 (11,8)

Kieferosteonekrose (ONJ)# 52 (1,8) 37 (1,3)

Hypokalzämie 273 (9,6) 141 (5,0)

Neues Primärmalignom 28 (1,0) 18 (0,6)

*Basierend auf Systemorganklassen-Kategorien für Infektionen und parasitäre Erkrankungen des Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA; version 12.1); †Umfasst Niereninsuffizienz, erhöhtes Kreatinin im Blut, akutes Nierenversagen, eingeschränkte Nierenfunktion, erhöhten Harnstoffwert im Blut, chronische Niereninsuffizienz, Oligurie, Hyperkreatininämie, Anurie, Azotämie, verminderte renale Kreatinin-Clearance, verminderte Harnproduktion, anomale Kreatininwerte im Blut, Proteinurie, verminderte glomeruläre Filtrationsrate und Nephritis# p= 0,13

Int. Analyse

Kieferosteonekrose (ONJ) bei Patienten mit Knochenmetastasen unter Behandlung mit Denosumab

Hintergründe und Datenlage

Denosumab (120 mg Q4W) ist für die Prävention skelettbezogener Komplikationen (pathologische Fraktur, Bestrahlung des Knochens, Rückenmarkkompression oder operative Eingriffe am Knochen) bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren zugelassen.

Denosumab ist für die Anwendung bei MM nicht zugelassen und in diesem Setting als experimentell anzusehen.

Definition

• Areal eines exponierten Kieferknochens, der seit > 8 Wochen freiliegt, ohne vorherige kraniofaziale Bestrahlung1

Symptome

• Schmerzen, Weichteilschwellung und Infektion, Lockerung der Zähne, Sekretbildung, Schwere- oder Taubheitsgefühl des Kiefers2

Auslösende Ereignisse

• Am häufigsten an der Stelle eines vorherigen invasiven zahnärztlichen Eingriffs2

• Kann auch ohne auslösendes Ereignis auftreten2

Behandlung • Derzeit wird eine konservative Behandlung empfohlen (d. h. Mundspülung, limitierte

Eingriffe)1

• Weitere Beurteilung des Verlaufs

Kieferosteonekrose (ONJ)

1. Ruggiero SL, et al. J Oral Maxillofac Surg 2009;67:2–12;2. Saad F, et al. Ann Oncol 2012;23:1341–7;3. Diz P, et al. JADA 2012;143:9814.

Hintergründe

ONJ-Stadium Merkmale

Erhöhtes Risiko Patienten, die eine osteoprotektive Therapie erhalten haben

Stadium 0 Keine klinischen Hinweise auf nekrotischen Knochen, jedoch unspezifische klinische Befunde und Symptome

Stadium 1 Freiliegender und nekrotischer Knochen bei asymptomatischen Patienten ohne Hinweis auf eine Infektion

Stadium 2in Zusammenhang mit einer Infektion, belegt durch Schmerzen und Erythem in der Region des freiliegenden Knochens ± eitriges Sekret

Stadium 3 Freiliegender und nekrotischer Knochen bei Patienten mit Schmerzen, Infektion und ≥ 1 Komplikation*

Ruggiero SL, et al. J Oral Maxillofac Surg 2009;67:2–12.

*Freiliegender und nekrotischer Knochen, der sich über den alveolären Knochen hinweg ausbreitet, mit der Folge von pathologischen Frakturen, extraoralen Fisteln, oroantralen/oronasalen Fisteln,

oder Osteolyse, die sich über die untere Grenze von Mandibula oder Sinusboden erstreckt.

ONJ-Stadien gemäß der American Academy of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS)

Hintergründe

Kumulierte ONJ-Inzidenz

0,51,0

0,8

1,81,3

1,8

0

2

4

6

Monat 012 Monat 024 Monat 036*

Ant

eil P

atie

nten

(%

)

Denosumab (n = 2.814)Zoledronsäure (n = 2.836)

Saad F, et al. Ann Oncol 2012;23:1341–7.Daten aus der kombinierten Analyse der drei Phase 3-Zulassungsstudien.

Anteile entsprechen dem Prozentsatz aller Patienten unter Behandlung mit Zoledronsäure bzw. Denosumab.

Integrierte Analyse: Vergleichbare ONJ-Rate unter Denosumab und Zoledronsäure

*p = 0,13

Denosumab(n = 52)

1,8%

Zoledronsäure(n = 37)

1,3%

Positiv adjudizierte

ONJ(n = 89)

Potentielle ONJ(n = 276)

Alle Patienten (n =5.723)

Inzidenz

• Die ONJ waren in der integrierten Analyse in 75% der Fälle leicht (asymptomatisch) bis mittelschwer ausgeprägt1

• In vielen Fällen waren die ONJ nicht stark beeinträchtigend oder dauerhaft1–3

• Gleiche absolute Häufigkeit schwerer ONJ-Fälle (0,4% der Patienten insgesamt) unter Denosumab und Zoledronsäure in den Phase 3-Studien zur SRE-Prävention1

1. XGEVA® European Public Assessment Report. www.ema.europa.eu/ema; 2. Smith MR, et al. Lancet 2012;379:39–463. Saad F, et al. Ann Oncol 2012;23:1341–7

Beobachtungen ONJ und Denosumab in den Phase 3-Studien

Inzidenz

Nach Yamashita J und McCauley LK. J Evid Base Dent Pract 2012;S1:23347.

Risikofaktoren für ONJ bei Patienten unter osteoprotektiver Therapie

Arzneimittelbedingt

• Potenz der osteoprotektiven Substanz

• Höhere Dosis (Denosumab 120 mg q4w)

• Intravenöse Bisphosphonate > orale Bisphosphonate

• Kortikosteroidtherapie

• Chemotherapie

• Antiangiogene Therapie

• Dauer der Exposition gegenüber osteoprotektiver Therapie

Lokal

• Dentoalveoläre Chirurgie

• Begleiterkrankungen der Mundhöhle

• Schlechte Mundhygiene

• Intraorales Trauma

• Schlecht sitzende Prothesen

Andere

• Höheres Alter

• Rasse: Kaukasier

• Tumordiagnose: Multiples Myelom > Mammakarzinom > andere

• Begleiterkrankungen (z.B. Malignom)

Risikofaktoren

Saad F, et al. Ann Oncol 2012;23:1341–7.†Ausgeschlossen sind Präparate zur Anwendung am Auge und zur Inhalation.

‡Beinhaltet Bevacizumab, Sunitinibmaleat und Sorafenib.

Integrierte Analyse: assoziierte orale Ereignisse und systemische Risikofaktoren

Management Zoledronsäure(n = 37)

Denosumab (n = 52)

Alle(n = 89)

Zahnextraktion, % 65 60 62

Kieferschmerzen, % 68 92 82

Zeitgleich auftretende orale Infektion, % 46 50 48

Risikofaktoren

assoziierte orale Ereignisse bei Patienten mit ONJ

Systemische Risikofaktoren Patienten mit ONJ(n = 89)

Patienten ohne ONJ (n = 5634)

Begleiterkrankungen, %

Anämie (Hb < 10 g/dl) 44,9 40,9

Diabetes 22,5 15,5

Andere Arzneimittel, %

Kortikosteroide† 73,0 62,3

Chemotherapeutika 70,8 68,7

Antiangiogene Therapie‡ 15,7 8,0

systemische Risikofaktoren für ONJ

• Patienten, die am Ende der doppelblinden Behandlungsphase der jewei-ligen Phase 3-Studien noch an der Studie teilnahmen, hatten die Möglich-keit einer Weiterbehandlung mit Denosumab über bis zu 2 Jahre1,2

1. Stopeck AT, et al. SABCS 2011 (Abstract P3-16-07 and poster);2. Fizazi K, et al. ESMO 2012 (Abstract 137P and poster).

*Gemäß Prüfplan und FI von Zometa® Anpassung der Dosis des i.v.-Produkts entsprechend Kreatinin-Clearance zu Studienbeginn und Festlegung der

nachfolgenden Dosierungsintervalle entsprechend Serumkreatinin. CRPC, kastrationsresistentes Prostatakarzinom.

Offene Verlängerungsstudie liefert ONJ-Langzeitdaten für Denosumab bei Patienten mit Mamma- und Prostatakarzinom

Erwachsene mit fortgeschrittenem Mammakarzinom

und Knochen-metastasen

Denosumab120 mg s.c. Q4W

+Placebo i.v. Q4W

Placebo s.c. Q4W+

Zoledronsäure4 mg i.v.* Q4W

PRIMÄREANALYSE

Entscheidung des

Patienten für Denosumab

Denosumab120 mg s.c. Q4W

für 2 Jahre

Tägliche Supplementierung mit Calcium ≥ 500 mg + Vitamin D ≥ 400 I.E.

Erwachsene mit CRPC und Knochen-

metastasen

Mamma, „ja“: 89% (n = 652)Prostata, „ja“: 87% (n = 281)

Risikofaktoren

• Die ONJ-Inzidenz stieg mit zunehmender Dauer der Denosumab-Exposition3

– Die auf Patientenjahre adjustierte Inzidenz bestätigter ONJ lag während des ersten Behandlungsjahres bei 1,1% und danach bei 4,1%

• Die mediane Zeit bis zur ONJ betrug 20,6 Monate (Spanne 453 Monate)3

• Bei Patienten mit Umstellung von Zoledronsäure auf Denosumab war das ONJ-Risiko nicht höher als bei Patienten unter Weiterbehandlung mit Denosumab1,2

Mammakarzinom1 (n=652) Prostatakarzinom2 (n=281)

Patienten-Inzidenz während der offenen Verlängerungsphase

Denosumab

Denosumab (n = 318)

Zoledronsäure Denosumab

(n = 334)

Denosumab

Denosumab (n = 147)

Zoledronsäure Denosumab

(n = 118)

ONJ, % 6 5 8,2 5,9

Kum. mediane Deno-sumab-Exposition, Monate (Spanne)

19,1(0,159,8) NR 12,0

(0,167,2)12,0

(0,423,3)

Denosumab ≥ 3 J, n 216 NR

Denosumab ≥ 4 J, n 76 NR

Offene Verlängerungsstudie: Steigende ONJ-Inzidenz mit zunehmender Dauer der Denosumab-Exposition

1. Stopeck AT, et al. SABCS 2011 (Abstract P3-16-07 and poster); 2. Fizazi K, et al. ESMO 2012 (Abstract 137P and poster); 3. Denosumab (XGEVA®) Fachinformation. Amgen.

Risikofaktoren

Denosumab (XGEVA®) EPAR und Fachinformation, Amgen;Zoledronsäure (Zometa®) Fachinformation, Novartis.

Prävention und Management von ONJ unter osteoprotektiver Therapie

Vor der osteoprotektiven Behandlung

• Bei Patienten mit aktiven Zahn-/Kiefererkrankungen eine zahnärztliche Untersuchung und angemessene dentale Prävention erwägen

Während der Behandlung

• Invasive dentale Maßnahmen vermeiden• Auf eine gute Mundhygiene achten

Verdachtsfälle

• Überweisung an einen Zahnarzt oder Mund-/ Kieferchirurgen

• Umfassende zahnchirurgische Eingriffe können eine ONJ verschlimmern

• Aussetzen der osteoprotektiven Behandlung in Betracht ziehen

Prävention und Management

ONJ-Stadium Behandlungsstrategien

Erhöhtes Risiko • Keine Behandlung angezeigt• Aufklärung des Patienten

Stadium 0 • Systemische Behandlung einschließlich Schmerzmedikation und Antibiotika

Stadium 1• Antibakterielle Mundspülungen• Klinische Verlaufsbeobachtung alle 3 Monate • Aufklärung des Patienten und Überprüfung der Indikation für eine Fortführung der

osteoprotektiven Therapie

Stadium 2• Symptomatische Behandlung mit oralen Antibiotika • Orale antibakterielle Mundspülungen• Schmerztherapie• Oberflächliches Debridement zur Linderung der Reizung des Weichteilgewebes

Stadium 3• Antibakterielle Mundspülungen• Antibiose und Schmerztherapie • Chirurgisches Debridement/Resektion zur langfristigen Linderung von Infektion und

Schmerzen

Ruggiero SL, et al. J Oral Maxillofac Surg 2009;67:2–12.

* Exponierter und nekrotischer Knochen, der sich über den alveolären Knochen hinweg ausbreitet, mit der Folge von pathologischen Frakturen, extraoralen

Fisteln, oroantralen/oronasalen Fisteln, oder Osteolyse, die sich über die untere Grenze von Mandibula oder Sinusboden erstreckt.

AAOMS: Behandlungsstrategien bei ONJ

.

Prävention und Management

Behandlung, n (%)

Integrierte Analyse der 3 Zulassungsstudien zu SRE1

Denosumab(n = 52)

Zoledronsäure(n = 37)

Mundspülungen/ Antibiotika 28 (54) 20 (54)

Begrenzte chirurgische Intervention

21 (40,3) 16 (43,2)

Sequestrektomie 10 (19,2) 5 (13,5)

Extraktion 5 (9,6) 3 (8,1)

Debridement/Curettage

3 (5,8)/2 (3,8) 3 (8,1)/1 (2,7)

Andere* 1 (1,9) 4 (10,8)

Knochenresektion 3 (5,8) 1 (2,7)

1. Saad F, et al. Ann Oncol 2012;23:1341–47. 2. Smith MR, et al. Lancet 2012;379:39–46.

*Einschließlich Knochenabtragung, Infundibulotomie, Reduktion der Knochenhöhe, Lasertherapie und Sinusotomie.

Phase 3-Studien mit Denosumab:meist konservatives Management von ONJ

Prävention und Management

• Hohe Affinität zum Knochen; rasche Aufnahme an der Knochenoberfläche1,2

• Halbwertszeit: 110 Jahre2

• Selektive Bindung an den humanen RANK-Liganden3

• Mittl. Halbwertszeit: 28 Tage3

1. Green JR. Oncologist 2004;9(Suppl 4):3–13;2. Lin JH. Bone 1996 ;18:7585; 3. Facinformation XGEVA

Halbwertszeit von Bisphosphonaten und Denosumab im Vergleich

Bisphosphonate Denosumab

Ausheilung

Integrierte Analyse der 3 Zulassungsstudien zur SRE-

Prävention Positiv adjudizierte ONJ* 89

Keine Abheilung der ONJ Abheilung der ONJ

Abheilung der ONJ 32Behandlung abgesetzt, n (%) 25 (78,1)Erhalt von ≥ 1 Dosis des Prüfpräparats nach Diagnose der ONJ, n (%)

7 (21,9)

Weiterbehandlung mit Prüfpräparat nach Diagnose der ONJ, n Zoledronsäure 1

Denosumab 6

Saad F, et al. Ann Oncol 2012;23:1341–47. *Stand: 1. Oktober 2010

Integrierte Analyse: Anwendung des Prüfpräparats nach Diagnose einer ONJ

32 (36%) 57

(64%)

Ausheilung

• Eine Abheilung der ONJ wurde bei 40% der Patienten mit ONJ unter Denosumab bzw. 30% der Patienten unter Zoledronsäure dokumentiert

Ergebnisse Zoledronsäure(n = 37)

Denosumab(n = 52)

Alle(n = 89)

Abgeheilt†, % 30 40 36

Mediane Zeit bis zur Abheilung‡,Monate (Bereich)

8,7 (3,718,3) 8,0 (0,225,6) 8,2 (0,225,6)

Anhaltende/bestehende ONJ zum Zeitpunkt des Todes oder unbekannt, %

70 60 64

Integrierte Analyse (n =5.723)

Saad F, et al. Ann Oncol 2012;23:1341–7. †Abgeheilt = Vollständige Bedeckung des exponierten Knochens mit Schleimhaut.

‡Bei Patienten mit Abheilung der ONJ.

Integrierte Analyse: Numerisch höhere Rate der ONJ-Ausheilung bei Patienten unter Denosumab

Ausheilung

30

S3-Leitlinie (2012)Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose und andere Medikamenten-assoziierte Kiefernekrosen

Zusammenfassung:

• „Die Medikamenten-assoziierte Kiefernekrose (ONJ) bei Therapie mit Bisphosphonaten, Denosumab und Bevazicumab ist eine schwerwiegende Therapiefolge, die wichtige Aspekte der mundgesundheitsbezogenen Lebensqualität beeinträchtigen kann.“

• „Sinnvoll, notwendig und wirksam sind Maßnahmen zur ONJ-Prophylaxe vor o.g. Medikation, zur ONJ-Prävention unter/nach o.g. Medikation und zur ONJ-Früherkennung im Rahmen der regulären hauszahnärztlichen Betreuung, ggf. unter Einbeziehung von Spezialisten.“

• „Zur Therapie der manifesten ONJ kann bei umschriebenen Befunden eine konservative Therapie oder eine wenig invasive Operation zielführend sein. In Abgrenzung zu angloamerikanischen Empfehlungen ist für die fortgeschrittene oder multiple ONJ oft eine operative Therapie unter strengen Kautelen medizinisch notwendig.“

Auszüge aus: http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/007-091.html (Zugriff März 2014)

Leitlinien

31

AAOMS-Positionspapier (2014)Medikamenten-assoziierte Kiefernekrosen – Aktualisierung 2014

Auszüge aus: http://www.aaoms.org/docs/position_papers/mronj_position_paper.pdf?pdf=MRONJ-Position-Paper (Zugriff August 2014)

Erwähnte Substanzen:• i.v./orale Bisphosphonate (Zoledronsäure, Ibandronsäure, Pamidronsäure), Denosumab,

Angiogenesehemmer (Bevacizumab, Sunitinib)

Behandlungsziele für Patienten mit ONJ-Risiko oder bestehender ONJ• Priorisierung der onkologisch relevanten Aspekte in der Behandlung von Patienten unter Osteoprotektion

oder unter Behandlung mit Angiogenesehemmern

• Erhalt der Lebensqualität

Hinweise zur Osteoprotektion:

“i.v. bisphosphonates…have had a significant positive effect on the quality of life for patients with advanced cancer involving the skeleton”“Denosumab (XGEVA) is also effective in reducing SRE related to metastatic bone disease from solid tumors…” “Oncology patients can benefit greatly from the therapeutic effect of antiresorptive therapy by controlling bone pain and reducing the incidence of other skeletal complications “

Leitlinien

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AAOMS-Positionspapier (2014)Medikamenten-assoziierte Kiefernekrosen – Aktualisierung 2014

Auszüge aus: http://www.aaoms.org/docs/position_papers/mronj_position_paper.pdf?pdf=MRONJ-Position-Paper (Zugriff August 2014)

Risikofaktoren für die Entwicklung einer ONJ (Auswahl): Medikamenten-assoziierte Risikofaktoren (Tumorpatienten)

• Das ONJ-Risiko bei Patienten unter Denosumab ist vergleichbar dem Risiko unter Zoledronsäure

• Studienlage: Das ONJ-Risiko ist erhöht bei Patienten, die Angiogenesehemmer nach oder in Kombination mit Bisphosphonaten erhalten, auch wenn möglicherweise additive Effekte hinsichtlich Osteoprotektion zu beobachten sind.

• Therapiedauer als Risikofaktor: steigende Inzidenz für ONJ mit Denosumab oder Zoledronsäure in den ersten 2 Jahren, beobachtetes Plateau des ONJ-Risikos unter Denosumab zwischen Jahr 2 und 3

• Kortikosteroide

Lokale Risikofaktoren

• Dentoalveoläre Operationen, Tragen eines Gebisses oder vorbestehende entzündliche Zahnerkrankungen

Weitere Risikofaktoren

• Datenlage für Tumortyp, Komorbiditäten (bestehender Diabetes oder Anämien) und Tabakkonsum inkonsistent

Leitlinien

33

Empfehlungen zur ONJ-PräventionVor Therapiebeginn mit Angiogenesehemmern oder Osteoprotektiva

• Interdisziplinärer Ansatz: Präventive zahnärztliche/kieferchirurgische Untersuchung und ggf. Behandlung. Wichtig ist auch eine überdurchschnittliche Mundhygiene.

Während der Therapie

• Invasive Zahneingriffe sollten unter Therapie möglichst vermieden werden.

Aussetzen der Therapie

• Es gibt keine ausreichenden Daten, die den Nutzen des Absetzens von Bisphosphonaten oder Denosumab vor einem geplanten invasiven Zahneingriff belegen. Es ist bekannt, dass der osteoprotektive Effekt von Denosumab zumeist innerhalb von 6 Monaten nach Absetzen abklingt.

Therapiemanagement bei ONJ• Das Behandlungsspektrum bei ONJ umfasst eine Vielzahl von konservativen bis hin zu operativen

Maßnahmen. Diese Maßnahmen orientieren sich nicht zuletzt am Stadium der Kiefernekrose.

• Nach Auftreten einer ONJ kann der Behandler ein Aussetzen von Bisphosphonaten oder Denosumab in Erwägung ziehen, bis sich die Wunde geschlossen hat. Dabei ist auch der Krankeitsstatus zu berücksichtigen. Die Datenlage erlaubt allerdings keine abschließende Beurteilung des Nutzens dieser Maßnahme.

AAOMS-Positionspapier (2014)Medikamenten-assoziierte Kiefernekrosen – Aktualisierung 2014

Leitlinien

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ONJ unter XGEVAAuszüge aus der Fachinformation

• Kieferosteonekrose trat häufig bei Patienten auf, die mit XGEVA behandelt wurden. In klinischen Studien war die Inzidenz einer ONJ bei längerer Expositionsdauer höher.

• Zu den bekannten Risikofaktoren für ONJ gehören invasive Zahnbehandlungen…, schlechte Mundhygiene oder andere vorbestehende Zahnerkrankungen, fortgeschrittene Krebserkrankungen, Infektionen, höheres Alter, Begleittherapien…, Rauchen und Vorbehandlung mit Bisphosphonaten. Eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung muss für jeden Patienten mit Risikofaktoren für ONJ vor Beginn der XGEVA-Therapie erfolgen.

• Vor Beginn der Behandlung mit XGEVA wird eine zahnärztliche Untersuchung mit angemessener präventiver Zahnbehandlung empfohlen. Eine XGEVA-Therapie sollte nicht bei Patienten mit bestehenden Zahn- und Kieferbefunden, die einen chirurgischen Eingriff erfordern oder bei Patienten, die sich noch nicht von einer Operation im Mundbereich erholt haben, begonnen werden.

• Alle Patienten sollten dazu angehalten werden, eine gute Mundhygiene einzuhalten, zahnärztliche Routineuntersuchungen durchführen zu lassen und unverzüglich alle Symptome im Mundraum wie bewegliche Zähne, Schmerzen oder Schwellungen während der Behandlung mit XGEVA zu berichten. …

• Während der Behandlung sollten Patienten invasive zahnärztliche Eingriffe, wenn möglich, vermeiden…Der Behandlungsplan einzelner Patienten, die eine ONJ entwickeln, sollte in enger Zusammenarbeit [mit] …einem Zahnarzt oder Kieferchirurgen mit Erfahrung mit ONJ entwickelt werden. Bis zum Rückgang des Zustandes und Abschwächung der dazu beitragenden Risikofaktoren sollte, falls möglich, eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung erwogen werden.

Fachinformation XGEVA

Fachinformation

• Osteoprotektive Therapien mit Bisphosphonaten und Denosumab gehen mit einem ONJ-Risiko einher, das mit zunehmender Behandlungsdauer ansteigt.

• In den Phase 3-Zulassungsstudien mit Denosumab bei Knochen-metastasen erfolgte das Management von ONJ meist konservativ bzw. erforderte nur begrenzte chirurgische Interventionen.

• Das ONJ-Risiko lässt sich durch geeignete Präventionsmaßnahmen senken.

Schlussfolgerungen

Hypokalzämie unter Behandlung mit Denosumab

Hintergründe und Datenlage

Denosumab (120 mg Q4W) ist für die Prävention skelettbezogener Komplikationen (pathologische Fraktur, Bestrahlung des Knochens, Rückenmarkkompression oder operative Eingriffe am Knochen) bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren zugelassen.

Denosumab ist für die Anwendung bei MM nicht zugelassen und in diesem Setting als experimentell anzusehen.

37

Hypokalzämie: Hintergrund

• Eine Hemmung der osteoklastenvermittelten Knochenresorption durch osteoprotektive Wirkstoffe könnte den Calciumausstrom aus dem Knochen reduzieren.1

• Dies wurde mit vorübergehenden Abnahmen der Serum-Calciumspiegel in Zusammenhang gebracht.2

• Patienten, die mit osteoprotektiven Wirkstoffen behandelt werden, sind einem erhöhten Hypokalzämierisiko ausgesetzt, wenn keine ausreichende Calcium- und Vitamin-D-Supplementierung erfolgt.1

• In einer integrierten Analyse von drei Phase 3-Studien mit identischem Design bei Tumorpatienten mit Knochenmetastasen wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab und Zoledronsäure verglichen.1

• Denosumab erwies sich in der SRE-Prävention im Vergleich mit Zoledronsäure als überlegen.3

• Während das Sicherheitsprofil insgesamt zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar war, wurde Hypokalzämie im Vergleich mit Zoledronsäure häufiger bei Patienten unter Denosumab berichtet.1

1. Body JJ et al. CIBD 2012: Abstract P28 und Poster.2. Recker RR, et al. Am J Med 2009;122:S22-S32;3. Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, et al. Eur J Cancer 2012;48:3082-3092..

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Phase 3-StudienHypokalzämie: Methodik

• Tägliche Supplementierung von Calcium und Vitamin D wurde ausdrücklich empfohlen, den Patienten aber nicht als Teil der Studienmedikation zur Verfügung gestellt. Die Einnahme dieser Supplemente wurde nach Patientenangaben dokumentiert.

• In die Subgruppe „Supplemente“ wurden diejenigen Patienten eingeordnet, die angaben, zu innerhalb der Studie zu einem nicht näher definierten Zeitpunkt orale Calcium- und/oder Vitamin-D-Supplemente erhalten zu haben. Patienten, die diese Supplemente erst nach dem ersten Hypokalzämie-Ereignis erhielten, wurden nicht in diese Subgruppe eingeschlossen.

• In die Subgruppe „Keine Supplemente“ wurden diejenigen Patienten eingeordnet, die orale Calcium- und/oder Vitamin-D-Supplemente entweder zu keinem Zeitpunkt während der Studie oder erst nach dem ersten Hypokalzämie-Ereignis erhielten.

Stopeck AT, et al. J Clin Oncol 2010;28:5132-5139; Henry DH, et al. J Clin Oncol 2011;29:1125-1132; Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813-228; Body JJ et al. CIBD 2012: Abstract P28 und Poster.

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Integrierte Analyse: Patientencharakteristika

Body JJ et al. CIBD 2012: Abstract P28 und Poster.

Denosumab(n=2.862)

Zoledronsäure(n=2.861)

Geschlecht (männlich), n (%) 1.546 (54) 1.512 (53)

Alter (Jahre), Median 63 63

Allgemeinzustand (ECOG 0 oder 1), n (%) 2.585 (90) 2.546 (89)

Vorliegen viszeraler Metastasen, n (%) 1.187 (42) 1.154 (40)

Vorherige skelettbezogene Komplikation*, n (%) 1.112 (39) 1.157 (40)

Zeit zwischen initialer Tumordiagnose und erster Knochenmetastase (Monate), Median (Q1; Q3) 16,6 (0,9; 54,7) 16,5 (1,0; 57,2)

Albuminkorrigiertes Serum-Calcium (mmol/l), Median (Q1; Q3)

2,45 (2,38; 2,50) 2,45 (2,38; 2,53)

*Basierend auf Stratifikationsgruppe bei Randomisierung

40

Integrierte Analyse: Patienten mit Hypokalzämie

Body JJ et al. CIBD 2012: Abstract P28 und Poster.

Hypokalzämie-Ereignisse Denosumab(n=2.841)

Zoledronsäure(n=2.836)

Hypokalzämie (alle Schweregrade), n (%) 273 (9,6) 141 (5,0)

Schwerwiegende Hypokalzämie, n (%) 41 (1,4) 18 (0,6)

Ca-Erniedrigung CTCAE-Grad 3, n (%) 72 (2,5) 33 (1,2)

Ca-Erniedrigung CTCAE-Grad 4, n (%) 16 (0,6) 5 (0,2)

i.v. Ca-Supplementierung erforderlich, n (%) 104 (3,7) 47 (1,7)

Art des Primärtumors (Auswahl) Patienten mit Hypokalzämien (%)

Prostata (n=943) 121 (12,8)

Andere solide Tumoren (n=386) 48 (12,4)

Lunge (n=406) 35 (8,6)

Mamma (n=1020) 57 (5,6)

41

• In den Studien traten keine hypokalzämiebedingten Todesfälle auf.

• Im Zeitraum Mai-November 2012 traten 37 Fälle mit schwerer symptomatischer Hypokalzämie auf (Anfälle, Tetanie, QTc-Verlängerung, veränderter mentaler Status).

• In diesem Zeitraum wurden 3 Todesfälle bei Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung und zahlreichen Komorbiditäten gemeldet.

Hypokalzämie bei Patienten mit Knochen-metastasen unter Behandlung mit Denosumab

Body JJ et al. ASCO 2013. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 9628).

42

Ante

il De

nosu

mab

-Pati

ente

n m

it Hy

poka

lzäm

ie (%

)

Patienten, die keine Supplementeinnahme berichteten

Patienten, die eine Supplementeinnahme berichteten

Denosumab-Patienten mit Hypokalzämie während der Studie nach oraler Calcium- und Vitamin-D-Supplementierung

Body JJ et al. ASCO 2013. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 9628).

20

15

10

5

0

15,8%

8,7%

43

Zeit bis zum ersten Hypokalzämie-Ereignis bei Denosumab-Patienten

Body JJ et al. CIBD 2012: Abstract P28 und Poster.

Denosumab 2.841 2.417 1.987 1.686 1.408 1.126 807 525 294 115 41

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Ant

eil d

er P

atie

nten

ohne

Hyp

okal

zäm

ie

Denosumab

Monat

44

>24 Monaten=309

Denosumab-Patienten mit Hypokalzämie im Studienverlauf

Body JJ et al. CIBD 2012: Abstract P28 und Poster.

Ant

eil d

er P

atie

nten

mit

Hyp

okal

zäm

ie, %

Studienmonate

8

6

5

4

3

1

7

2

0-6 Monaten=2.841

6-12 Monaten=2.095

12-24 Monaten=1.482

0

*Hypokalzämie-UE; n=Anzahl der Patienten, die zu Beginn des jeweiligen Zeitraums an der Studie teilnahmen

45

Hypokalzämie unter XGEVAAuszüge aus der Fachinformation

• Eine bestehende Hypokalzämie muss vor Beginn der XGEVA-Therapie korrigiert werden.

• Während der XGEVA-Therapie kann Hypokalzämie zu jeder Zeit auftreten.

• Eine Kontrolle der Calciumspiegel ist (1.) vor der XGEVA-Anfangsdosis, (2.) innerhalb von 2 Wochen nach der Anfangsdosis, (3.) wenn verdächtige Symptome einer Hypokalzämie auftreten, durchzuführen. Zusätzliche Kontrollen der Calciumspiegel während der Therapie sollten bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Hypokalzämie erwogen werden, oder sofern sie aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten indiziert sind.

• Patienten sollten aufgefordert werden, Symptome, die auf eine Hypokalzämie hinweisen, zu berichten.

• Wenn unter der XGEVA-Therapie eine Hypokalzämie auftritt, können eine zusätzliche Calciumergänzung sowie zusätzliche Kontrollen erforderlich werden.

• Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder bei dialysepflichtigen Patienten besteht ein höheres Risiko, eine Hypokalzämie zu entwickeln. Das Risiko, eine Hypokalzämie und einen begleitenden Parathormon-Anstieg zu entwickeln, erhöht sich mit steigendem Grad der Nierenfunktionsstörung. Eine regelmäßige Kontrolle der Calciumspiegel ist bei diesen Patienten besonders wichtig.

• Nach Markteinführung wurde über schwere symptomatische Hypokalzämie (einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang) berichtet, wobei die Mehrzahl der Fälle in den ersten Wochen nach Therapiebeginn auftraten. Beispiele klinischer Manifestationen schwerer symptomatischer Hypokalzämie schlossen QT-Intervallverlängerungen, Tetanie, Krampfanfälle und veränderter mentaler Status (einschließlich Koma) ein (siehe Abschnitt 4.4). In klinischen Studien schlossen die Symptome einer Hypokalzämie Parästhesien oder Muskelsteifheit, Muskelzuckungen, Spasmen und Muskelkrämpfe ein.

Fachinformation XGEVA

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Schlussfolgerungen

• Hypokalzämie stellt eine unter Behandlung mit osteoprotektiven Wirkstoffen bekannte Nebenwirkung dar.

• Hypokalzämie trat überwiegend zu einem frühen Zeitpunkt auf (innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsbeginn).

• Weder die Art des Primärtumors noch die Art der Knochenmetastasen (lytisch oder blastisch) schien Einfluss auf das Hypokalzämierisiko zu nehmen.

• Die Hypokalzämie-Inzidenz war geringer bei Patienten, die Calcium- und Vitamin-D-Supplemente einnahmen.

• Hypokalzämie muss vor dem Therapiebeginn mit Denosumab korrigiert werden und die Ca-Werte sollten während der Behandlung überwacht werden.

• Patienten müssen während der Behandlung mit Denosumab eine Calcium- und Vitamin D-Supplementierung erhalten.

Body JJ et al. CIBD 2012: Abstract P28 und Poster.Body JJ et al. ASCO 2013. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 9628).

Fachinformation XGEVA

Fachinformationen

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