Arch. Derm. Forsch. 251, 191--197 (1975) © by Springer-Verlag 1975

Zum Verhahen der Kollagenpeptidase im Serum bei verschiedenen Hautkrankheiten

G. W. Kor t ing nnd B. Morsehes

ttautklinik der Johannes Gutenberg-Universitgt (Direktor: Profi Dr. G. W. Korting) Mainz (BRD)

Eingegangen am 19. August 1974

The Behaviour of Collagen Peptidase in the Serum of Different Dermatoses

Summary. In 150 patients with different dermatoses and 15 controls the activity of collagen peptidase in serum was determined. No relation to specific skin diseases was found. Negative findings were also observed in the group of collagenoscs: only 4 of 14 patients with progressive systemic sclerosis showed an increase of this enzyme activity. These negative results seem noteworthy because it thus is demonstrated that alterations of collagen structure are not necessaryly associated with alterations of collagen peptidase activity.

Zusammen/assung. Bei 150 Patienten mit versehiedenen dermatologischen Erkrankungen sowie bei 15 Kontrollpersonen wurde die Aktivitat der Kollagenpeptidase i.S. bestimmt. Die im Vergleich zur Kontrol]gruppe nachweisbaren Erh6hungen der Enzymaktivitat geben keinen Hinweis fiir eine Korrelation zu bestimmten Hautkrankheiten. Dies gilt insbesondere aueh ffir die Gruppe der Kollagenosen, bei der nur 4 yon 14 Sklerodermiekranken Aktivitatssteige- rungen i.S. aufwiesen. Dieses insgesamt negative Ergebnis erscheint trotzdem mitteilenswert, weft hieraus zu entnehmen ist, dab Anderungcn im Kollagenstoffwechsel nicht unbedingt auch in einer J~nderung der Kollagenpeptidaseaktivitiit i. S. ihren Ausdruck finden.

Spaltprodukte des enzymatischen Kollagenabbaus bei Mensch und Tier finden sich in F o r m / r e i c h Hydroxyprolins sowie als Hydroxyprolin-haltige Peptide unter- schiedlicher Ket tenlgnge im Bindegewebe, Plasma und Urin. Der Meehanismus des Kol lagenabbaus in vivo ist allerdings bis heute noeh nicht vollst~ndig gekl~rt (s. hierzu Woessner, 1968). Nat ive Kollagenmolekfile sind gegeniiber der Einwir- kung unspezifischer proteolytischer Enzyme sehr resistent. Spezifische Kollagen- asen, die natives Kollagen bei neutra lem p H angreifen, wurden erstmals yon Gross u. Lapi~re (1962) im Sehwanzansatz yon Kau lquappen w~hrend der Metamorphose naehgewiesen. Spater gelang dann aueh der endgfiltige Nachweis f/Jr das Vorkom- men dieser Enzyme im S/~ugetierorganismus, so z.B. im Uterus (Jeffrey u. Gross, 1966) und Knochen (Wood u. Nichols, 1965; Aer u. Kivirikko, 1969) der Ra t t e sowie beim Menschen in I t a u t (Eisen et al., 1968; Eisen, 1969), Granuloeyten (Lazarus et al., 1968), Synovia (Evanson et al., 1968) nnd Synovialfliissigkeit (Harris u. Krane, 1969).

Die Kollagenasen wirken auf Pept ide der Sequenz -- G l y - - L e u - - G l y - - oder - - G l y - - L e u - - T y r - - und spalten am nat iven Kollagen alle drei Pept idke t ten an einer Stelle, wobei zwei Kollagenbruchstficke entstehen, die 1/4 bzw. 3/4 der ursprfinglichen Li~nge des Kollagenmolektils ausmachen (Nagai et al., 1966). Der

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weitere Abbau des Kollagens erfolgt sodann unter dem Einflug versehiedener Proteasen bzw. Peptidasen z.T. lysosomalen Ursprungs (Woessner, 1968).

Von Strauch et al. (1968) konnte eine Gruppe kollagenolytischer Fermente nach- gewiesen werden, die auf Peptide der Seqnenz - -G ly - -P ro (Hypro ) - -X- -Gly - - Pro(Hypro)-- einwirken. Sie nehmen allerdings eine Sonderstellung ein, weft sie als einzige der bisher bekannten Enzyme in der Lage sind, diese spezifischen, sieh im apolaren Bereich des Kollagenmolekfils st/~ndig wiederholenden Sequenzen in einem physiologisehen Milieu zu spalten. Da sie jedoch praktisch nur denaturiertes, nieht aber natives Kollagen nnd aueh nieht andere denaturierte Proteine, wie H/~moglobin, Albumin und Casein angreifen (Straueh, 1971), werden sie als Kolla- genpeptidasen bezeiehnet. Bisher konnten diese Kollagenpeptidasen nur mit Hilfe eines synthetisehen Substrats naehgewiesen werden. Da ftir sie zur Zei~ noeh kein physiologisches Substrat bekannt ist, kann fiber ihre Beziehungen zum Kollagen- stoffweehsel noeh keine eindeutige Aussage gemaeht werden (Hoffmann-Blume, Frieke u. Hahn, 1973).

Die vorliegenden Untersuchungen tiber Kollagenpeptidaseaktivit/~ten in zahl- reichen Organen bzw. Geweben unter physiologischen (Gries u. Grasedyek, 1969; Gries, Straueh, Grasedyek u. Lindner, 1972) nnd pathologisehen (tIoffmann- Blume, Frieke u. Hahn, 1973; Rohrbaeh, Thomas, Rfimpler u. Lau, 1970; Langer Keiditseh, Straueh u. Hannig, 1968; Keiditsch u. Straueh, 1970; Lindner, Gries, Grasedyck u. Ueberberg, 1971) Bedingungen lassen allerdings vermuten, dab sie eine direkte Beziehung zum Ausmag des Kollagenumsatzes in den versehiedenen Organen bzw. Geweben aufweisen 1. W/~hrend bereits seit langem bekannt ist, daI3 die Bestimmung der Hydroxyprolinfraktionen i.S. -- hier vor allem des protein- gebundenen Hydroxyprolins -- sowie der Hydroxyprolinausseheidung im Urin weitgehende Rfiekschliisse auf Ver/~nderungen im Kollagenstoffwechsel erlanben (Langness, 1970, 1971), sind allerdings bisher Untersuehungen, die zu Aussagen fiber mSgliche Zusammenh/~nge zwisehen der Kollagenpeptidaseaktivitgt i. S. und dem Kollagenstoffweehsel ffihren kSnnten, nur sp/trlich anzutreffen.

So konnten Gries u. Straueh (1970) bei der Bestimmung der Normalwerte der Kollagenpeptidasen i.S. zeigen, dab die Enzymaktivit/~ten in einem Altersbereieh yon 41--80 Jahren kontinuierlieh abfallen. Dieser Befund korreliert sehr gut mit der altersbedingten Abnahme sowohl des gesamten Kollagenstoffwechsels wie aueh der Hydroxyprolinausscheidung im Urin. Leider fehlt in diesen Untersuehun- gen der Altersbereich unter 20 Jahren, in dem bekannt]ieh ein sehr starker Kolla- genumsatz stattfindet.

Bei der Sarlcoidose, bei der ein gesteigerter Kollagenumsatz vorliegt, -- fiber eine erhShte Hydroxyprolinausscheidung finden sieh allerdings widerspriiehliehe Aussagen (Laitinen, Nikkil£ u. Kivirikko, 1966 ; Massaro, Handler, Katz u. Young, 1966; Sjoerdsma, 1965) -- erlaubt die Bestimmung der Kollagenpeptidaseaktivit~t i.S. die Unterseheidung aktiver und inaktiver Formen dieser Krankheit (Stojan, Mfiller, Wurm u. Tariverdian, 1973). Naeh 1/~ngerer Cortieosteroidbehandlung der Sarkoidose -- wie fibrigens auch des experimentellen Wattegranuloms -- kommt es zu einer Normalisierung des Enzyms i.S. (Stojan u. Mfiller, 1971).

Auch dieser Befund zeigt eine deutliche Beziehung der Enzymaktivitgt i.S. zum Kollagenstoffwechsel, da Kollagensynthese und -abbau dureh Corticosteroide

1 (weitere Literatur hierzu s. Straueh, 1974)

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Abb. 1 Auffeilung der Kollagenpep~idasewerte in gr6i]ere Krankheitsgruppen

gehemmt werden, was letztlich auch zu einer verminderten Hydroxyprolinaus- scheidung im Urin fiihrt (s. hierzu Kort ing u. Holzmann, 1967).

Die Befunde yon Grasedyck, Ropohl, Szarvas u. Lindner (1971), die cinc Steigerung der Kollagenpeptidaseaktiviti~t i. S. bei Lebercirrhose fandcn, lassen sich dagegen in diescm Zusammcnhang nur schwer interpretieren, da bei dieser Krank- heit wohl keine Ver/inderung im Kollagenstoffwechsel, sondern eher eine ver- mehrte Enzymfreisetzung aus den Leberzellen oder eine St5rung im Enzymabbau vorliegt.

In den hier vorgelegten Untersuchungen sollte zur weiteren Kl~rung ihrer dabei mSgliehen Bedeutung als Indicator des Kollagenstoffwechsels die Kollagen- peptidasealctivit~it i.S. bei verschiedenen Hautkranl~heiten best immt werden.

Material and Methodik Untersucht wurden insgesamt 150 Patienten mit den verschiedensten derma~ologischen

Erkrankungen (s. Abb. 1). Eine Kontrollgruppe wurde aus 15 klinisch gesunden Personen (Personal der Klinik) zusammengestellt.

Die Bestimmung der Kotlagenpeptidaseaktivit~it i.S. wurde mit dem yon Wfinsch u. Heidrich (1963) synthetisierten Pep~idsubstrat p-Phenylazobenzyl-oxycarbonyl-L-1orolyl-~- leucyl-glycyl-L-prolyl-D-Arginin-0H, entsprechend der yon Stojan, Mfiller, Warm u. Tari- verdian (1973) angegebenen Arbeitsvorschrift bei pI-I 7,2 durchgefiihrt. Die Angabe der Kolla- genpeptidaseaktivitgt erfolgt in CU (tzM bei pH 7,2 gespaltenes Subs~rat/1 Serum/Std).

Ergebnisse und Diskussion

Wie Abb. 1 ausweist, betri~gt bei unseren Untersuchungen die Kollagenpepti- daseaktivitigt an einem Kontroll~olle~tiv im Serum yon insgesamt 15 Probanden (Personal der Klinik) im Durchschnitt 15,4 ~ 3,4 (s). Dieser Weft entspricht damit ctwa den auch yon anderen Autoren angegebenen Aktiviti~ten (Stojan, Mill- let, Warm u. Tariverdian, 1973; Gries u. Strauch, 1970). Allerdings konnte das Vorliegen einer Altersabh~ingiglceit des Kollagenpeptidasespiegels, wie sie von Gries

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u. Strauch (1970) ermittelt wurde, an unserem Beobaehtungsgut nicht bestatigt werden.

(~berblickt man nun abet die yon uns bei 150 Hautkranlcen gemessenen Kolla- genpeptidaseaktivitiiten, so sind 31 Werte (~- 21°/o ) erhSht, d.h. sie liegen, oberha]b der 2 s-Grenze des Kontrollkollektivs.

Will man diese Ergebnisse weiterhin im Zusammenhang mit den ]eweiligen Haut]crankheiten betrachten, so gibt darfiber Abb. 1 unter Aufseh]fisselung nach nosologisch grSl3eren Krankheitsgruppen Auskunft.

Was nun zunaehst die Psoriasis vulgaris angeht, so finden sieh bei den Patienten dieser Gruppe lediglich bei 4 yon 29 Kranken erhShte Aktivitatswerte. Es handelt sieh bei diesen durehweg um ausgebreitete Psoriasisformen, in einem Falle fiberdies in Verbindung mit einer psoriatisehen Arthropathie. Auf eine damit mSgliche Abhangigkeit des Kollagenpeptidasewertes yon der befallenen Hautflaehe bzw. yon dem Ausmal3 der Mitbeteiligung des Bindegewebes am psoriatisehen Krank- heitsgesehehen weisen auch bereits frfihere Untersuchungen hin, in denen ein erhShter Gehalt an proteingebundenem Hydroxyprol in im Serum (,,Collagen-like protein") sowie eine gesteigerte Hydroxyprolinausseheidung im Urin in Abhangig- keit yon der , ,Aktivitat" der Schuppenfleehte nachgewiesen wurden (Korting u. Holzmann, 1965; Holzmann et al., 1970).

Aus dem Formenkreis der Ekzeme liegen 11 Untersuchungsergebnisse vor, yon denen 4 Werte erhSht sind. Aber ahnlieh wie bei den Untersuchungen fiber die t tydroxyprolinausseheidung (Korting u. Holzmann, 1965) liel3 sieh eine besondere Beziehung der Kolll~genpeptidaseaktivitat zu den einzelnen Ekzemunterformen oder zur Ausdehnung nicht feststellen.

Die geringe Zahl der Ergebnisse bei Prurigokranken (2 yon 5 Werten erhSht) lassen keine weiteren Schlfisse zu. tt ingegen findet sieh bei 4 Kranken mit Urticaria sowie 6 Kranken mit Dermatit is herpetiformis Duhring und einer alctinischen Dermatose lediglich bei einer Duhring-Patientin eine deutliche Aktivitatssteige- rung, so dal3 also bei diesen Krankheitsgruppen, Urticaria und lichtabhangige Hantkrankheiten, eine mesenchymale Unruhe, beurteilt zumindest an der yon uns fiberprfiften Kollagenpeptidaseaktivitat , unwahrseheinlieh ist.

Auch yon den 14 untersuchten Kranken mit Ulcera, praecipue erurum wiesen nur 2 eine erh6hte Kollagenpeptidaseaktivitat auf. Es handelt sieh bei diesen 2 zum einen um ein Uleus cruris auf dem Boden einer Osteomyelitis und zum anderen um Uleera crurum postthrombothiea bei gleichzeitig bestehendem Diabetes mellitus.

In der Gruppe der Kollagenosen und Elastosen, derentwegen wir verstandlicher- weise diese Untersuehungen in erster Linie durchffihrten, sind 23 Kranke mit progressiver Slclerodermie, generalisierter Morphaea, Dermatomyositis, Lupus ery- thematodes und Pseudoxanthoma elasticum zusammengefal3t. Auffalligerweise sind hier wider allem Erwarten nur 6 ErhShungen erfal3bar gewesen, die darfiber hinaus noch dazu keinesfalls auf die Sklerodermiegruppe besehrankt, wenn man das noso- logische Prinzip hierbei nicht fibersehen will, aueh bei Fallen yon Lupus erythema- todes und Pseudoxanthoma elastieum vorkamen. Mithin kann man, wenn man sich die nut 3 Positivitaten innerhalb der 14 Patienten mit Sklerodermie vor Augen halt, ganz ahnlich, wie es fibrigens auch ffir unsere Erfahrungen mit der t tydroxyprolinausscheidung im Urin bei solehen Kranken der Fall war, yon der

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Kollagenpeptidaseaktivitiit keinesfalls allein die Diagnose einer diffusen Binde- gewebskrankheit, geschweige denn im engeren Sinne einer Sklerodermie, abhiingig machen.

Trotz dieser somit abcrmals fiberraschenden weitgehenden Negativit/~t einer unspezifischen Reaktion des Kollagenstoffwechsels, wie sic Aktivit/~ts/~nderungen der Kollagenpeptidase doch wohl darstellen, bei einer klassisehen diffusen Binde- gewebskrankheit, als welche die Sklerodermic ohne Zweifel anzusehen ist, w~hrend die Kollagenpeptidase zum anderen beispielsweise bei der Sarkoidose (Stojan, Mfiller, Wnrm u. Tariverdian, 1973) odor bei der Lebereirrhose (Grasedyck, Ropohl, Szarvas u. Lindner, 1971) haufig erh6ht ist, erschien uns die Mitteilung dieser fiir die weiteren Analysen der Kollagcnkrankheiten entt/~uschenden Resul- tare angebracht. Dennoch haben wir/ibrigens vor, uns in der Folge weiterhin mit einer l~berpriifung des Einflusses bindegewebsaktiver Substanzen auf die Kollagen- peptidaseaktivit/~t i.S. zu besch/tftigen.

Demgegentiber kann das weitgehend negative Verhalten dieser Serumaktivi- t/iten bei der Gruppe der Gejgfikrankheiten (8 Patienten) ebensowenig tiberrasehen, wie gleieh /~hnlieh negative Ergebnisse bei der Gruppe der Tumoren, bei denen selbst bei ausgebreiteten Tumormanifestationen, wie z. B. bei einem Patienten mit M. Kaposi oder Recklinghausen, ebenfalls Normwerte gemessen wurden. Auf- f~lligerweise waren indessen bei 3 von 5 Melanompatienten eindeutige Erh6hungen der Kollagenpeptidaseaktivit/~t erfagbar, wie auch cbenso eigenartigerweise bei unseren friiheren tIydroxyprolinuntersuchungen ein diesbezfigliches Herausragen der Melanompatienten im Vergleich zu anderen dahingehcnd iiberpriiften Paticn. tengruppen auffiel.

Andererseits haben wir auch keine Erklgrung daf/ir, warum beispielsweise bei 2 yon 3 Acne-Patienten oder bei 3 yon 4 Lichen ruber-Kranken die Kollagenpeptidase- aktivit/~t i.S. die Norm iiberragt. Ebensowenig k6nnen wir eigentlich die uns im Rahmen dieser Fragestellung am wichtigsten erscheinende Antwort darauf finden, warum, wie schon z.T. vorangchend erSrtert, die Kol!agenpeptidaseaktivit/~t i.S. yon Sklerodermiekranken im Vergleich zu den Werten bei Normalpcrsonen nicht iiberzuf£llig erh6ht ist. Ein ghnlich negativer Befund wurde ja yon uns voran- gehend aueh hinsiehtlich der Katecholaminausscheidung i.U. bei progressiver Sklerodermie (im indurierten Stadium) mitgeteilt (Ranneberg u. Korting, 1973). I-Iinsichtlieh der in der Regel also nicht erhShten Kollagenpeptidascaktivit/~t bei der progressiven Sklerodermie k6nnte man allenfalls davon ausgehen, dag es sich bei diesem Leiden um eine -- anfgnglich neurovaseul~r induzierte --phasenm/~13ig differente Versehiebung der Kollagenfraktionen handelt, bei der aber enzymatische Eingriffe oder Interferenzen im grogen und ganzen offensichtlich nicht yon maB- geblieher Bedeutung sind, mit welcher Vorstellung die Konzeption eines in den eigentlichen, mittleren und spS~teren Krankheitsabsehnitten tr~ge ablaufenden Kollagenstoffweehsels im Verein mit einem mangelndem Vorkommen versehiede- ner, nicht zuletzt proteolytischer Fermente (Einzelheiten s. bei Korting u. ttolz- mann, 1967) im Einklang st/inde. Nit dieser Vorstellung brauchte weiterhin die Auffassung einer initialen (?) Acceleration des Stoffwechsels der Glucosamin- glycane bei der Sklerodcrmie nicht im Widerspruch zu stehen (Kreysel, KShler u. Kleine, 1973).

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