Arch. exper. Path. u. Pharmakol., Bd. 229, 8. 101--] 12 (1956)

AUS dem Pharmakologischen Institut der Universiti~t Frankfurt a. M. (Direktor: Prof. Dr. P. HOLTZ)

Zur Frage spezifisch vagal-ganglion~ir blockierender Wirkungen ~

Y on

P. HoLTz und H. J. SCHI3~N

Mit 7 Textabbfldungen

(Einffegangen am 3. April 1956)

Die zum Nachweis ganglion£r blockierender Wirkungen am h~ufigsten benutzte Versuehsanordnung besteht in der Registrierung der Nick. hautkontraktionen an der narkotisierten Katze bei prg- und postganglio- n~rer elektrischer Reizung des vom Vagus abgetrennten Halssympathicus.

V o n einem spezifischen Ganglienblocker erwarten wir, dab er das ggl. cervieale superius fiir den pr~ganglion~ren Reiz undurchg~ngig macht, so dab dieser ohne Wirkung bleibt, wghrend die Nickhaut sich bei post- ganglionfirer Reizung genau so stark kontrahiert wie vor der Verabfolgung des Pharmakons. Auch die Adrenalinwirkung auf die Nickhaut bleibt unverandert oder ist sogar wie nach chronischer Denervierung verst~rkt. Ein Sympathieolyticum wiirde demgegeniiber zur Abschwgchung oder Aufhebung aller drei Wirkungen fiihren.

Der Nachweis einer vagal-ganglion£r blockierenden Wirkung wgre aus anatomischen Griinden methodisch mit grSBeren Schwierigkeiten verkn/ipft, da die meisten parasympathischen Ganglien im ErfoIgs- organ selbs~ oder ihm so nahe liegen, dab eine elektrische Stimulierung der postganglion~ren Nervenstrecke und damit eine Differenzierung zwischen vagal-ganglioniirer Blockade und parasympathicolytischer Wir- kung nicht m6glich is~. Man ersetz~ deshalb die postganglion~re elek- trische Reizung dutch die i.e. Injektion yon Acetylcholin. Eine h~ufig be- nutzte Versuchsanordnung besteht darin, dab man den durch elektrische Reizung des Hals-Vagus und dureh i.e. Injektion yon Acetylcholin ver- ursachten Blutdruckabfall vor und nach Verabfolgung des Pharmakons registriert, - - und eine ganglion~r-blockierende Wirkung annimmt, wenn der blutdrucksenkende Effekt der elektrischen Vagusreizung aufgehoben,

* Herrn Prof. Dr. FERDINAND HOFF, Frankfurt a. M., zum 60. Geburtstag. Arch. exper . Pa th . u. Pharmakol., Bd. 229 8

102 P. HOLTZ und H. J. SCHffMAN~:

die depressorische Wirkung des Acetylcholins aber unbeeinflu$t ge- blieben ist.

Ein spezifisch vagal-ganglion~r blockierendes Pharmakon mfil~te im Rahmen dieser Versuchsanordnungen wenigstens innerhalb eines be- stimmten Dosierungsbereiches die Wirkung der pr~ganglion~ren Reizung des Halssympathicus auf die Nickhaut unbeeinflui~t lassen, die blut- drucksenkende Wirkung des Vagusreizes aber - - ohne Beeintr~ch¢igung des depressorischen Acetylcholineffektes - - aufheben.

Es ist versti~ndlich, dal3 die Wirkungen sympathischer und para- sympathischer Nerven, denen ein verschiedener ~bertr/~germechanis- mus - - im einen Fall ein adrenergischer, im anderen tin chotinergischer - - zugrunde liegt, sich spezifiscla inhibieren lassen: durch Sympathico- bzw. Parasympathicolytica. Es ist aber vielleicht yon vornherein un- wahrscheinlich, daI3 die gangliongre Erregungsfibertragung in sympathi- schen und parasympathischen Ganglien einer spezifisch-differenzierenden Blockade zug~nglich ist, da der l~bertr/£germechanismus in beiden Fi~llen der gleiche ist, nKmlich ein cholinergischer.

Methodik Die Versuche wurden an Katzen in Pernoctonnarkose (0,7--0,8 cma/kg der

10%igen L6sung i.m.) oder Chloralose-Urethannarkose (25mg/kg Chloralose + 0,85 g/kg Urethan i.v.) sowie an Hunden in Morphin-Chloralosenarkose (2 mg/kg Morphin s.c., 80 mg/kg Chloralose i.v.) durchgefiihrt. - - Der Blutdruck wurde mit Hg-Manometer aus der li. Art. femoralis registriert, die Injektionen erfolgten in die re. Vena femoralis. - - Gereizt wurde an Katzen das periphere Ende des durch- schnittenen re. Halsvagus (Blutdrucksenkung) und das zentrale Ende des yore Vagus abgelSsten durchschnittenen li. Halssympathicus (Nickhautkontraktionen); an Hunden der nichtdurchschnittene re. Hals-Vago-Sympathicus (Blutdruck- senkung und Nickhautkontraktion).

Versuche

1.6-Oxy-Thymoxy-~ithyl-trimethylammonium-bromid (,615") In einer frfiheren Arbeit haben wir fiber die Pharmakologie einer

Substanz aus der Reihe der Thymoxy-alkylamine berichtet : 6-Acetoxy- thymoxy-~thyldimethylamin (Option) (GRE]~FF u. SCHiYMANN). Neben sympathicolytischen besaB dig Verbindung central sedative, aufierdem schwache parasympathicolytische und Antihistaminwirkungen. Es erschien yon Interesse zu untersuchen, wie sich bei einem Stoff mit einem so breiten Wirkungsspektrum die Quaternisierung des Aminostickstoffes auswirkte, insbesondere, ob diese ganglion~ire Wirkung auftreten lieBe. ]:)as der Acetoxyverbindung entsprechende Oxyderivat wurde mit Methylbromid in die quatern~re Ammoniumbase fibergeffihrt 1.

1 Der DIWAG, Chemische Fabriken, BerlJn-Waidmannslust, danken wir fiir die Herstellung der Verbindung.

Zur Frage speziilsch vagal-ganglionar blockierender Wirkungen 103

CH3

H 0 ~ I /CH3

! J--0--CH2--CH)--N/~CH3 ~ " B~CH3

/ \ CH~ CH3

6-Oxy-thymoxy.~ithyl-trimethylammoniumbromid (,615")

Die Abb. 1 stellt einen Versuch am Hund dar, in dem gleichzeitig die Reaktion des Blutdrucks und der Nickhaut auf die elektrische Reizung des intakten (nichtdurchschnittenen) Hals.Vago.Sympathicus und die

Abb. 11 ,,615". Hund 17 kg - - Chloralose - - Morphin. Untere Kurve : Blutdruck. Obere Kurve : Nick- haut . V/S Reizung des Vago-Sympathicus mi t 6 Milliamp., 1 msec., 20 Hz, 5 sec. D 10 ~, Doryl. A :

vor, B und C: nach 2 mg/kg 615 i.v. Die Zahlen bedeuten ~ i n u t e n nach der In jekt ion yon 615

blutdrucksenkende Wirkung des Doryls (Carbaminoylcholin) registriert wurde. Nach der Injektion yon 2 mg/kg 615 ist die Wirkung der elektri- schen Reizung des Sympathicus auf die Nickhaut und des Vagus auf den Blutdruck stark abgeschw~cht bzw. aufgehoben ; abet auch Doryl hat - - bei der 6 rain nach Verabfolgung yon 615 vorgenommenen Injektion - - seine depressorische Wirkung vollkommen verloren. Nach 11 und 24 rain erlangt Doryl seine ursprfingliche Wirksamkeit wieder; auch die Hem- mung der Nickhautlcontraktion ist inzwischen abgeklungen; der Vagus- reiz ist aber auch am Ende des Versuchs noch vollkommen unwirksam. H~tte man die Prtifung mit Acetylcholin und elektrischer Reizung erst nach 24 rain vorgenommen, so w~re der Eindruck einer spezifisch vagal- ganglion£ren Blockade durch 615 entstanden.

Ahnliche Ergebnisse batten Versuche an Katzen. Die Injektion yon 2 mg/kg 615 liel~ hier die Nickhautwirkung der elektrischen Sympathicus- reizung unbeeinflul~t, die blutdrucksenkende Wirkung des Acetylcholins

8*

104 P. HOLTZ und H. J. SeHtiMAN~:

nnd des Vagusreizes war bei der nach 5 und 8 min erfolgten Prfifung fast aufgehoben. Nahm man diese nach 30 bzw. 33 rain vor, so ergab sieh, dab bei noch fast vollkommener Aufhebung der Vaguswirkung Acetyl- cholin wieder wirksam war, und deshalb die Annahme einer spezitlsch vagal-ganglion~ren Blockade wiederum die n~chstliegende Erkl~rung gewesen wKre.

Die schon der Grundsubstanz mit tertidrem Stickstoff zukommende "parasympathicolytische Wirkung wird durch die Quaternisierung um das

l V L/ l A E" ,~ 'L ' 7

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Abb. 2. Atropin. Katze3,0 k g - - P e r n o c t o n n a r k o s e - - k f i n s t l i c h e A t m u n g . VVagus re iz m i t 3 3:lilliamp., 1 msec, 20 Hz, 3 see, A 0,4 ~ Acetylcholin. Die Zahlen bedeuten Minuten nach der In j ek t ion yon

Atropin

20--30fache verst~rkt. Die Antiacetylcholinwirkung des 615 betr~gt am Meersehweinehendarm und -vorhof ungef~hr 1/200 derjenigen des Atropins.

2. Atropin

In dem Versuch der Abb. 2 an der Katze wurde anstat t 2 mg/kg 615 wie in dem Versuch der Abb. 1 - - die der parasympathicolytisehen

Wirksamkeit entsprechende Atropindosis {1/200 ~ 10 x/kg) injiziert. Die nicht abgebildeten Nickhautkontraktionen bei elektrischer Sympathicus- reizung blieben erwartungsgem£I~ unbeeinfiu$t; die depressorische Wir- kung sowohl des Vagusreizes als des Acetylcholins sind fast aufgehoben. Nach 7 und 15 min jedoch ist Acetylcholin wieder deutlich wirksam, wiih- rend der Vagusreiz erst nach 70 und 80 min etwas von seiner anfi~ng- lichen Wirksamkeit wiedergewinnt.

Die dem 615 zukommende atropiniihnliche, parasympathicolytische Wirkungskomponente k5nnte somit, wie Atropin selbst, eine spezifisch vagal-gangliondre Wirkung vort~uschen, wenn man mit elektrischer Vagusreizung und Acetylcholin erst zu einem Zeitpunkt prfift, zu dem Acetylcholin schon wieder wirksam, der Vagusreiz aber noch auf- gehoben ist.

Zur Frage spezifiseh vagal-ganglion~r blockierender Wirkurgea 105

3. 2-( p- Butoxy-phenyl)-2-( Tetrahydro- l,4-Oxazinometh yl) -Dioxalan- (1,3) -Methylbromid ( ,,Q 160")

In einer kiirzlich erschienenen Arbeit berichten KAI)ATZ U. KLVPP fiber eine quart&re, ganglienblockierende Substanz (,,Q 160"), die sich durch die hohe Spezifit/~t ihrer Wirkung auf vagale Ganglien yon den bereits bekannten Ganglien- blockern unterscheidet. In Versuchen an Katzen wurde die Blutdrucksenkung nach elektriseher Hals-Vagusreizung bereits durch 0,3 mg/kg i.v. ffir 5--10 min, dutch 1 mg/kg meist fiir mehr als 20 min aufgehoben. Die blutdrucksenkende Wirkung

Abb. 3.,, Q 160". Katze 3,1 kg - - Pernoctonnarkose - - ktinstliche Atmung. V Vagusreiz mit 3 Milliamp., 1 msec, 10 Hz, 7 sec, A 0,2 ~ Acetylcholin. Die Zahlen bedeuten Minuten nach der Injektion yon Q160

des Acetylcholins blieb dutch diese niedrigen den Vagus blockierenden Dosen un- beeinfiuBt. Erst bei weiterer ErhShung dcr Dosis (8 mg/kg) wurden die Niekhaut- kontraktionen nach elektrischer ttalssympathicusreizung abgeschw/~cht. Diese Er- gebnisse wfirden demnach zu der auch yon den Autoren gezogenen SchluBfolgerung berechtigen, dab ,,der Abstand zwischen den Dosen, die die vagalen Ganglien einer- seits und die sympathischen Ganglion andererseits blockieren, weir genug ist, um eine gezielte Ausschaltung zu erm6glichen".

Die der Arbeit beigefiigten Abbfldungen geben keinen Beleg ffir die Intaktheit. des depressorischen Acetylcholineffektes nach Aufhebung der blutdrucksenkenden Wirkung der elektrischen Vagusreizung, so dab nicht zu ersehen ist, in welchem zeitlichen Abstand von der Injektion des Q 160 die Prfifung mit Acetylcholin vor- genommen wurde. Dieser ist aber, wie unsere Vcrsuche mit Atropin zeigen, yon ent- scheidender Bedeutung ffir die Beurteflung, ob es sich um eine ,,Parasympathi. eolyse" oder um eine ,,vagalganglion~re Blockade" handelt, - - und w/~re es im Falle des Q 160 in besonderem MaBe, da dieses, wie die Autoren selbst angeben, am Meer- schweinchendarm eine - - parasympathicolyfische - - Antiacetylcholinwirkung be- sitzt, die nut 60mal schw/~cher ist als diejenige des Atropins. Da wit, wie in der Einleitung dargelegt, auch aus prinzipieUen Griinden die MSglichkeit einer spe- zi/isch vagal-ganglion~ren Blockade fiir unwahrscheinlieh halten, haben wir Q 160 zu einer vergleichenden Prfifung herangezogen 1.

I n d e m V e r s u c h der A b b . 3 i n j i z i e r t en wi r e n t s p r e c h e n d d e r

p a r a s y m p a t h i c o l y t i s c h e n W i r k s a m k e i t , die wi r in Bes t /~ t igung y o n

1 Herrn Dr. KLUPP, Thomae-Biberach, danken wit fiir die-~berlassung vo~ Versuchsmengen.

106 P. HOLTZ und It. J..ScH(iMA~N:

KADATZ U. KLUPP am isolierten Meerschweinchendarm als I/60 der Atropin- wirkung fanden, Q 160 in 60faeh hSherer Dosierung, als im Versuch der Abb. 2 Atropin injiziert worden war. Die ~bereinstimmung der Wir- kung yon 600 ?/kg Q 160 (Abb. 3) mit derjenigen von 10 y/kg Atropin (Abb. 2) spricht daffir, dab es die parasympathicolytische Wirkung des Q 160 ist, die die Hemmungseffekte verursacht und, wie in den Versuehen

mit 615, eine vagal-ganglioni~re Wir- kung vort/~uschen wfirde, wenn man das ,,experimentum crucis" mit Ace- tylcholin erst zu einer Zeit machte, zu der dieses seine Wirksamkeit wieder gewonnen hat.

Gangliondre Wirkungen seheinen erst bei hoher Dosierung aufzutreten, dann aber aueh die sympathischen Ganglien zu betreffen: nach 10 mg/kg sank der Blutdruek ab, die Nick- hautwirkung der elektrisehen Rei- zung des Halssympathicus war auf- gehoben und die Wirkung des Ad. renalins auf Blutdruck und Nick- haut versti~rkt (Abb. 4).

Die starke Potenzierung der Adre- nalinwirkung an der Niekhaut durch Q 160 legte den Gedanken nahe, dab diese nicht nur durch eine Blockade des ggl. cervieale

Abb. 4. ,,Q 160". Katze 3.0 kg - - Pernocton- sup . , sondern durch eine dem Pr~parat n a r k o s e - kiinstliche Atmung. Untere Kurve: v i e l l e i c h t z u k o m m e n d e cocainghnliche, Blutdruck. Obere Kurve: Nickhaut. A 10 ~, Ad- lokalanaesthetische W i r k u n g s k o m p o n e n t e renalin. S Reizung des Halssympathicus mit verursacht sei. Q 160 erwies sich im 3 5Iilliamp., I msec, 5 sec. Die Zahlen bedeuten Quaddelversueh am Menschen als unge-

Minuten nach der Injektion yon Q 160 f~hr 5mal so stark anaesthesierend wie Novocain. Damit wird die Beurteflung,

welcher Mechanismus der yon KADATZ U. KLUPP beobachteten Abschwkchung des Carotissinus-Entlastungsre/lexes und der blutdrucksteigernden Wirkung ldeiner Nicotindosen durch hohe Dosen Q 160 zugrunde liegt, erschwert.

615 erwies sich bei h6herer Dosierung an der Nickhaut weniger als Ganglienblocker, sondern als Sympathicolyticum. Die Wirkung der elektrisehen Halssympathicusreizung war zwar aufgehoben, aber auch dieAdrenalinwirkung auf Niekhaut und Blutdruck abgeschw/~cht (Abb. 5). Die Quaternisierung des Stickstoffs hat auch zum Auftreten ganglion/~r erregender Wirkungen gefiihrt. Kleinere Dosen wirken blutdrucksteigernd, grSBere verursachen selbst eine Kontraktion der Nickhaut (siehe Abb. 1 u. 5), und ffihrten am Kaninchendarm zu einer Kontraktion, die sich durch Hexamethonium verhindern lieB.

Zur Frage spezifiseh vagal-ganglion~r blookierender Wirkungen 107

4. Buscopan und Pendiomid Die Gegeniiberstellung schlieBlich eines weiteren Ganglienblockers,

der eine stark parasympathicolytische Wirkungskomponente besitzt (Buscopan: 1-N-Butylscopolammoniumbromidl), mit einem solchen, dem

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Abb. 5 . . 6 1 5 " . Katze 3,0 kg - - Pernoctonnarkose--kfinstUehe Atmung. Untere Kurve : Blu tdruck Obere K u r v e : Nickhaut. A 15 ~, Adrenalin. S Reizung des Halssympathieus mi t 3 Mllliamp., 1 msec

20 Hz, 5sec. Die Zahlen bedeuten Minuten nach der In jek t ion yon 615

diese fehlt (Pendiomid: N,N,N',N'-3-pentamethyl-N,-N'-di~thyl-3-aza- pentylen-l,5-diammonium-dibromidl), zeigt vielleicht besonders deut- lich, wie die atropinartige parasympathicolytische Wirksamkeit eine spezifisch vagal.ganglion~re Wirkung vort~uschen kann, da Atropin selbst das tut.

Nach Pendiomid (1 mg/kg) ist sowohl die Wirkung der Sympathicus- reizung auf die Nickhaut als auch diejenige der Vagusreizung auf den Blutdruck abgeschw~cht bei vollkommen intakter Acetylcholinwirkung (Abb. 6). Nach Buscopan (0,25 mg/kg) sind andererseits bei vollkommen

1 Den Herstellerfirmen C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim, bezw. CIBA-Basel, danken wir fiir die ~berlassung der Priiparate.

108 P. HOLTZ und H. J. SCHi~MAN~:

intakter Sympathicuswirkung die Wirkungen des Acetylcholins und Vagusreizes aufgehoben. Eine in diesem Versuch n~ch 30 rain vorge- nommene Priifung hgtte wiederum eine spezifisch vagal-ganglioniire Blockade vorgeti~uscht, da bei unbeeinfluBtem Sympathicus-Effekt (Nickhaut) und wieder voller Wirksamkeit des Acetylcholins die elektrische

Vagusreizung noch g~nzlich unwirksam ist (Abb. 7). - - Buscopan ist deshalb ebenso- wenig wie Q 160 ein spezifischer Ganglienblocker, da die atropin- ~hnliche parasympathicolyti- sche Wirkung im Vorder- grund stetit.

Bemerkungen a) Atropin hebt schon in

niedriger Dosierung (5 bis 10 ~/kg) die blutdrucksen- kende Wirkung sowohl des i.v. injizierten Acetylcholins als der elektrischen Vagus- reizung auf, - - mit dem Unter- schied jedoeh, daB Acetyl-

Abb. 6. Pendiomld. Katze 2,7 kg - - Pernoctonnarkose - - cholin schon nach wenigen Mi- kiinstliche Atmung. Untere Kurve : Blutdruck. Obere Kurve: Nickhaut. V Vagusreiz mi$ 3 Milliamp., 1 msec, r l u t ~ n , der Vagusreiz erst nach 10 Hz, 5 s¢c, S Sympathicusreiz mit 1 Milliamp., 1 msec, 1 - - - ~ Std wieder wirksam wird. 0 ttz, 5 sec. A 0,1 y Acetylcholin. Die Zahlen bedeuten

Minuten nach der Injektion yon Pendiomid WeYln auch Atropin z. B. a m

isoliert durchstrSmten ggl. cervicale sup. schon in kleinen Dosen die Erregungsiibertragung hemmt (siehe z. B. B A C Q U. F R E D E R I C Q ; F E L D B E R G U. V A R T I A I N E ~ ;

CAI~EN U. T R E D E ; G R E E F F U. W E S T E R M A ] q N ) , SO i s t e s d o c h u n w a h r -

scheinlich, dab die kleinen Dosen am ganzen Tier den Vagusreiz durch eine gangliondre Blockade unwirksam machen. Andererseits w~re es un- beffiedigend, das verschiedene Verhalten der blutdrucksenkenden Acetyl- cholin- und Vaguswirkung gegeniiber Atropin damit erkl~iren zu wollen, dab das an den Nervenenden bei dcr elektrischen Reizung als Ubertr~ger- stoff ffeiwerdende Acetylcholin yon der Hemmungswirkung des Atropins leichter und l•nger betroffen werde als das bei intravenSser Injektion von auBen einwirkende, da dann fiir die entsprechenden Verh~Itnisse im Bereich des Magen-Darmtraktes - - z. B. bei Erregung des isolierten Vagus-Magenpr~parates durch elektrische Vagusreizung bzw. Acetyl- cholin - - das Gegenteil zutri~fe (G~EFF u. I-IOLTZ). Die Erkl~rung liegt vielleicht darin, dab die bei Vagusreizung auftretende Blutdrucksenkung

Zur Frage spezifisch vagal-ganglion~r blockierender Wirkungen 109

haup t s i i ch l i ch d u r c h die m i t s t a r k e r B r a d y k a r d i e e i n h e r g e h e n d e Herz- wirkung v e r u r s a c h t ist , d ie b l u t d r u c k s e n k e n d e A c e t y l c h o l i n w i r k u n g

a b e r wes en t l i ch au f e iner Gefiiflwirkung be ruh t , so dab die H e m m u n g

d u r c h A t r o p i n i m e inen F a l l als l a n g d a u e r n d e W i r k u n g i h r e n Angrif fs-

p u n k t i i be rwiegend a m Sinusknoten des Herzens , im a n d e r e n F a l l als

f l f icht igere W i r k u n g an d e n Ge/gflen hi~tte.

Abb. 7. Buscopan. Katze 2,7 kg --Pernoctonnarkose - - kiinstliche Atmung. Untere Kurve: Blut druck. Obere Kurve: Nickhaut. V Vagusreiz mit 3 Milliamp., 1 msec, 10Hz, 5 sec, S Sympathicus reiz mit 2 Milliamp., 1 msec, 10 Hz, 5 sec, A 0,1 r Acetylcholin. Die Zahlen bedeuten l~Iinuten nach

der Injektion yon Buscopan

b) Das Pr~parat 615 ist ein quaternisiertes Thymoxy-alkylamin. Zur Gruppe dieser Amine gehSren u. a. das zuerst yon japanischen Autoren (ANA~ u. OXASAKI) pharmakologisch untersuchte Thymoxy-~thyl-dimethylamin (Tastromin), das ~lteste synthetische Sympathicolyticum; ferner das yon BOVET U. MADERNI synthetisierte und als 929 F in der Literatur bekannte Thymoxy-~thyl-didithylamin, dem neben sympathicolytischen auch Antihistaminwirkungen zukommen (BOVET U. STAUB), sowie das dem Tastromin entsprechende 6-Acetoxy-derivat, das unter dem Namen ,,Opilon" wegen seiner sympathicolytischen und central-sedativen Wirkungen auch therapeutische Anwendung finder. Von dem 6-Oxy-derivat des Tastromins leitet sich das yon uns untersuchte 615 ab.

Ob die Quaternisierung des Stickstoffs zum Auftreten einer gangliondir-blockieren- den Wirkung gefiihrt hat, l~Bt sich auf Grund der mitgeteflten Versuche an Blutdruck und ~qickhaut nicht sicher beurteflen, da die adrenolytische Wirkung eine etwa vor- handene ganglionS're tiberlagern wiirde. Diese die Nickhaut- und Blutdruckwirkung des Adrenalins abschw~chende sympathicolytische Wirkung ist deshalb auch wesent- lich an der starken Blutdrucksenkung nach hohen Dosen (z. B. 10 mg/kg) betefligt. Im Gegensatz aber zu der durch Sympathicolytica leicht hemmbaren Wirkung des Adrenalins wird die durch postganglion/~re elektrische Reizung des Halssympathicus ausgelSste Nickhautkontraktion viel schwerer gehemmt. In 2 Versuchen lieB sich

110 P. HOLTZ und H. J. SCHOMANN:

CHa CH a

|o _ _ \ R \ Z - - - - - CH ~CH3 /\ / \ CH 3 CH~ CHa CH3

Thymoxy-~thyl-dimethylamin 6-Oxy-thymoxy- (Tastromin) R = CH 3 &thyl-dimethylamin

Thymoxy-gthyl-digthylamin (929 F) R = C2H 5

I~CH Br 3

6-Oxy4hym- oxy-gthyl- trimethyl- ammonium- bromid (615)

zeigen, dab nach 3 und 5 mg/kg 615 die prggangliongre Erregung der Nickhaut ab- geschwgcht, die poagangliongre unbeeinfluBt war. - - Am isolierten Meerschwein- chen- Vorhof1~r~i19arat wurde die - - atropinresistente - - positiv ino- und chronotrope Wirkung des Butyrylcholins als nicotinartige Wirkung (HoLTZ u. WESTERMA~) durch 615 ahnlich wie durch Hexamethonium und andere Ganglienblocker aufgehoben, w~hrend die sonst gleichartige Adrenalinwirkung noch unbe- einfluBt blieb. Beides spricht dafiir, dab 615 auch eine gangliongr-blockierende Wirkung besitzt.

Die sympathicolytische Wirkung des 615 kommt schon der Aus- gangssubstanz mit tertidrem Stickstoff zu. Sie ist bei dieser sogar unge- f~hr 30mal starker, wie die Austestung am Kaninchenuterus und an der Meerschweinchensamenblase gegen Adrenalin ergab. W~hrend somit die sympathicolytische Wirkung durch die Quarternisierung abgeschw~icht wurde, ist die ebenfalls der Grundsubstanz schon zukommende para- 8ympathicolytische Wirkung fast 30fach verst~irkt worden, wie sich bei der Testung gegen Acetylcholin am Meerschweinchendarm und -vorhof er- gab. Diese schon bei niedriger Dosierung in Erscheinung tretende, im Vergleich mit Atropin ungef~hr 200mal schw~chere parasympathicoly- tische Wirkung fiihrt wie eine 200fach kleinere Atropindosis zu einer kurzdauernden Aufhebung der blutdrucksenkenden Acetylcholinwirkung und zu einer langdauernden Aufhebung der Wirkung des elektrischen Vagusreizes. Sie tguscht deshalb, da die sympathicolytische Wirkung an der Nickhaut in diese.m Dosierungsbereich noch nicht auftritt , wie Atropin selbst eine spezifisch vagal-gangliongre Blockade vor.

c) Dasselbe trifft ffir Q 160 und Buscopan zu, die zwar bei hSherer Dosierung Ganglienblocker sind, dann aber auch die sympathische gang- l ion,re Erregungsiibertragung hemmen, - - bei niedrigerer Dosierung je- doch in gleicher Weise wie 615 wegen der auch ihnen zukommenden atropin-~hnlichen, parasympathicolytischen Wirksamkeit eine spezi- fische Blockierung vagaler Ganglien vortguschen. Der atropinghnliche Charakter der Wirkung muBte K~DATZ u. KLUPP in ihren Versuchen mit Q 160 entgehen, da sie anscheinend keine Kontrollversuche mit Atropin machten und in den Blutdruckversuchen mit elektrischer

Zur Frage spezifiseh vagal-ganglion~r bloekierender Wirkungen 111

Vagusreizung die Priifung mit Acetylcholin offenbar erst zu einem Zeit- punk t vornahmen, zu dem - - wie nach Atropin - - Acetyleholin schon

wieder wirksam, der Vagusreiz noch unwirksam war. Die starke parasympathicolytische Wirksamkeit des Q 160, die 1/60 derjenigen

des Atropins betr~gt und 3mal starker ist als diejenige des 615, erkl&rt dann auch, dal~ es in den Versuchen yon KADATZ U. KLUPP nach Q 160 zu Tachykardie und zu einer Einschr~nkung der Magensaft- und Speichelsekretion kam. Sie erkl~rt ferner die ja sonst ganz unverst~ndliche starke Antinicotinwirkung des Q 160 am isolierten Meerschweinchendarm, die yon den Autoren 25mal starker als diejenige eines spezifisehen Ganglienblockers (Hexamethonium) gefunden wurde. Denn gerade am Meerschweinchendarm - - nicht z. B. am Kaninchendarm - - hebt ja Atropin die Nicotinwirkung praktisch schon in der gleichen Konzentration wie die Acetyl- cholinwirkung auf. Es wiixe deshalb unstatthaft, aus der Antinicotinwirkung, die ein Stoff mit atropinartiger, parasympathieolytiseher Wirkungskomponente am Meersehweinehendarm ausiibt, auf seine ganglion~r-blockierende Wirksamkeit zu schlieBen, - - und irrefiihrend, wollte man seine Antinicotinwirksamkeit unter diesem Gesichtspunld mit derjenigen eines spezifisehen Ganglienblockers vergleiehen, da auch der wirksamste Ganglienblocker an diesem Testobjekt hinsichtlich der Anti- nicotinwirkung dem Atropin weir unterlegen ist.

Wir mSchten deshalb glauben, dal] Q 160 nicht, wie die Autoren an- nehmen, ,,sich durch die hohe Spezifiti~t der Wirkung auf vagale Gang- lien von den bereits bekannten Ganglienblockern unterscheidet" , sondern vielmehr dadurch, dab es als schwacher Ganglienblocker und Lokalan- aesthet icum - - 8 - -12 mg/kg sind zur H e m m u n g der Nickhautkont rak- t ionen bei pr~ganglion~rer Halssympathicusreizung erforderlich - - eine besonders starke atropinartige, parasympathicolytische Wirkungskompo- nente besitzt, die eine tatsiichlich nicht vorhandene spezifisch vagal- ganglion5re Wirkung vort~uscht (siehe hierzu auch B~I~, GROSS, SCHULER U. TRIPOD). Die Beimischung einer kleinen Atropindosis zu einem Ganglienbloeker kSnnte natfirlich fiir die erstrebte therapeutische Wirkung unter Umsti~nden yon Vorteil sein.

Summary 1. I n cats and dogs low doses of atropine (5--10/~7/kg) abolish the

blood pressure lowering effect of aeetylcholine and of preganglionic electrical s t imulat ion of the vagus. The effect of acetylcholine reappears after a few minutes, whereas the effect of vagal s t imulat ion returns only af ter a long interval.

2. Evidence is presented which shows t h a t ganglion blocking agents with an atropine-like component m a y seem to have a specific paralysing effect on parasympathe t ic ganglia.

Literatur ANAN, SH.: Fol. Pharmaco]. jap. 9, 6 (1929). - - BACQ, Z., et H. FREDERICQ:

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112 HOLTZ U. S C H t i ~ : Frage vagal-ganglionar blockierender Wirkungen

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Prof. Dr. P. HOLTZ, Frankfurt /Main, Pharmakolog. In s t i t u t d. Univ.