This work has been digitalized and published in 2013 by Verlag Zeitschrift für Naturforschung in cooperation with the Max Planck Society for the Advancement of Science under a Creative Commons Attribution4.0 International License.

Dieses Werk wurde im Jahr 2013 vom Verlag Zeitschrift für Naturforschungin Zusammenarbeit mit der Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung derWissenschaften e.V. digitalisiert und unter folgender Lizenz veröffentlicht:Creative Commons Namensnennung 4.0 Lizenz.

Zur Synthese von N-(Chlormethyl)carbimidoylchloriden Synthesis of N-(Chloromethyl)carboximidoyl Chlorides

Horst Böhme, Kurt Henning Ahrens, Hans-Joachim Drechsler und Georg Rumbaur Pharmazeutisch-Chemisches Institut der Universität Marburg/Lahn Z. Naturforsch. 88 b, 636-639 (1978); eingegangen am 22. Februar 1978 N- (Chloromethyl)carboximidoyl Chlorides, N-(Chloromethyl)carboximidic Acid Chloromethylester, Tris(chloromethyl)amine, l,3-Bis(chloromethyl)-2,2,2,4,4,4-hexachloro-2,2,4,4-tetrahydro-l,3,2,4-diaz£kdiphosphetidine, N-Bis(chloromethyl)phosphoramidic Dichloride

From N-(hydroxymethyl)- and N-(chloromethyl)carboxylic acid amides (3) and (4) respectively by treatment with 2 or 1 mol phosphorus pentachloride respectively N-(chloromethyl)carboximidoyl chlorides (10) are formed. As side products in addition to acyl chloride (6) and carbonitrile (14) can be isolated tris(chloromethyl)amine (7), N-(chloromethyl)carboximidic acid chloromethylester (15), N-bis(chloromethyl)phosphor-amidic dichloride (11) and l,3-bis(chloromethyl)-2,2,2,4,4,4-hexachloro-2,2,4,4-tetra-hydro-l,3,2,4-diazadiphosphetidin (12).

N-(Chlormethyl)benzimidoylchlorid (10 a) wurde erstmals neben 5-Phenyl-1.2.4-dithiazolinhydro-chlorid bei der Umsetzung zwischen N-(Hydroxy-methyl)thiobenzamid und Thionylchlorid erhalten [1]. Als weiterer Weg zu diesem ersten Vertreter eines bis dahin nicht bekannten Verbindungstyps, der zwei sehr reaktive Halogenatome aufweist und die Reaktionsmöglichkeiten der Carbimidoylhalo-genide mit denen der N-(Chlormethyl)amide ver-einigt, erwies sich die Einwirkung von Phosphor( V)-chlorid auf N-(Hydroxylmethyl)- oder N-(Chlor -methyl)benzamid (3 a bzw. 4 a) [2]. Diese Reaktion, ihre Anwendungsmöglichkeiten bei weiteren N-(Hydroxymethyl)carbonsäureamiden sowie die bei solchen Umsetzungen auftretenden Nebenprodukte haben wir näher untersucht.

Ließen wir, wie ursprünglich beschrieben [2], in zwei Stufen je eine gleichmolare Menge Phosphor-(V)-chlorid auf eine Suspension von N-(Hydroxy-methyl)benzamid (3 a) in Ether oder Benzol ein-wirken, so unterlagen die Ausbeuten, insbesondere bei größeren Ansätzen, beträchtlichen Schwankun-gen und es war eine Reihe von Nebenprodukten zu isolieren. Zunächst entsteht aus 3 a mit einem mol Phosphor(V)-chlorid N-(chlormethyl)benzamid (4a) [3], das anschließend mit dem zweiten mol Phos-phor(V)-chlorid über das nicht isolierte Addukt 5 a zum N-(Chlormethyl)benzimidoylchlorid (10 a) rea-giert. Imidoylchloride gehen nun bekannterweise bei höheren Temperaturen unter Abspaltung von

Sonderdruckanforderungen an Prof. Dr. Dr. h. c. H. Böhme, Pharmazeutisch-Chemisches Institut der Uni-versität Marburg/Lahn, Marbacher Weg 6, D-3550 Marburg/Lahn.

Alkylhalogenid in Nitrile über [4]; das Auftreten von Benzonitril (14 a) in den Ansätzen ist damit er-klärt. Thermisch wenig stabil ist auch N-(Hydroxy-methyl)benzamid (3 a), das im rückläufigen Sinne seiner Bildung in Benzamid ( la) und Formaldehyd (2) zerfällt, die zur Bildung weiterer Nebenprodukte Anlaß geben können. Im Reaktionsgemisch finden sich neben beiden auch Chlorwasserstoff und Phos-phorhalogenide. Verständlich wird damit die Iso-lierung der Nebenprodukte Benzoylchlorid (6 a) so-wie Tris(chlormethyl)amin (7), dessen Darstellung durch Umsetzung von Hexamethylentetramin und Phosphor(V)-chlorid bekamit ist [5].

Die Entstehung vonN-(Chlormethyl)benzimidoyl--chlormethylester (15 a) einem gelegentlich in be-trächtlicher Menge anfallenden Nebenprodukt, das wie 10 a ebenfalls durch zwei sehr reaktionsfähige Halogenatome charakterisiert ist, dürfte schließlich auf eine Reaktion zwischen Formaldehyd und N-(Chlormethyl)benzimidoylchlorid (10 a) zurückzu-führen sein. Beide Substanzen reagieren nämlich beim Erwärmen unter Bildung von 15 a, wobei Phosphoroxidchlorid oder auch Zinkchlorid als Katalysatoren wirken. Alle geschilderten Neben-reaktionen waren durch gute Kühlung und portions-weise Zugabe des Phosphor(V)-chlorids meist zu-rückzudrängen. Als experimentell besonders ein-fache und gut reproduzierbare Variante zur Ge-winnung von N-(Chlormethyl)benzimidoylchlorid (10a) in Ausbeuten von 80-85% erwies sich schließ-lich ein zweistufiges Eintopfverfahren. Zunächst überführte man N-(Hydroxymethyl)benzamid (3 a) in etherischer Suspension durch allmähliche Zugabe einer gleichmolaren Menge Oxalylchlorid in N-

H. Böhme et cd. • N-(Chlormethyl)carbimidoylchloride 637

(Chlormethyl)benzamid (4 a) [6], fügte dann in einer Portion die gleichmolare Menge Phosphor(V)-chlorid hinzu und konnte wenige Minuten später destillativ aufarbeiten.

Nach der ursprünglichen Vorschrift [2] haben wir auch eine Reihe kernsubstituierter N-(Chlormethyl)-benzimidoylchloride hergestellt. Die Eigenschaften der wichtigsten davon (10b-10f) sind in Tab. I aufgeführt. Versuche zur Optimierung der Ausbeu-ten wurden nicht unternommen.

Um zu einem aliphatischen Vertreter dieses Ver-bindungstyps zu gelangen, setzten wir schließlich N-(Hydroxymethyl)trichloracetamid (3g) mitPhos-phor(V)-chlorid in der beschriebenen Weise um. Da Ansätze mit Benzol- oder auch Xylol-Suspensionen unbefriedigend verliefen, verschmolzen wir N-(Chlormethyl)trichloracetamid (4 g) [7] mit der gleichmolaren Menge Phosphor(V)-chlorid, bis im IR-Spektrum nach etwa 90 min die charakteristi-schen Carbonamidbanden verschwunden waren und sich stattdessen die intensive C=N-Valenzschwin-gung des Imidoylchlorids ausgebildet hatte. Beim Aufarbeiten zeigte sich jedoch, daß im Reaktions-produkt nur etwa 20 -25% des gesuchten N-(Chlor-methyl)tiichloracetimidoylchlorids (10g) enthalten waren und außer Phosphoroxidchlorid noch minde-stens vier weitere Nebenprodukte, die isoliert und identifiziert werden konnten. Es waren dies Tri-

chloracetylchlorid (6g), Tris(chlormethyl)amin (7), Phosphorsäure-dichlorid-di(chlormethyl)amid (11) sowie das 1.3.2.4-Diazadiphosphetidin-Derivat 12, deren Entstehung durch das Formelschema ver-ständlich gemacht werden kann.

Phosphor(V)-chlorid vermag N-(Chlormethyl)tri-chloracetamid (4 g) einmal am Sauerstoff anzugrei-fen, wobei über 5g N-(Chlormethyl(trichloracetimi-doylchlorid (10g) entsteht. Aber auch Angriff am Stickstoff ist möglich, der zu 9 g führt; hieraus bildet sich durch Abspaltung von Trichloracetylchlorid (6 g) das Phosphinimin 13, das zum 1.3.2.4-Diazadi-phosphetidin-Derivat (12) dimerisiert, eine Verbin-dung, die bei der Umsetzung von Aminomethan-sulfonsäure mit Phosphor(V)-chlorid neben Tris-(chlormethyl)amin (7) bereits erhalten wurde [8]. N-(Chlormethyl)trichloracetamid (4g) ist thermo-labil und zerfällt bei höherer Temperatur in Tri-chloracetylchlorid (6 g) und Methylenimin (8). Letzteres oder auch das trimere Cyclotrimethylentri-amin dürfte die Schlüsselsubstanz für die Bildung sowohl von Phosphorsäure-dichlorid-di(chlorme-thyl)amid (11) als auch von Tris(chlormethyl)amin (7) sein. Aus Formaldehyd und Ammoniak ent-standenes 8 wird ja auch als Vorstufe bei der Bil-dung von Hexamethylentetramin aufgefaßt [9], dessen Umsetzung mit Phosphor(V)-chlorid zu Tris(chlormethyl)amin (7) führt [5]. Setzten wir

0PC14

et OP-N(CH2CL)2 Cl

CH2CI 12

.0 R .O-CH2CI CL,P=N-CH2CL + R - C ^ R-CN R - C ^

3 I V C L ^N-CH2CL 13 6 14 1 5

O -Q -

ci p -

Cl

d CL o

e

f g ci3c-

ci3 c-c: • NH-CHj 16

cuc-c:

17

,CL

638 H. Böhme et al. • N-(Chlormethyl)carbimidoylchloride

andererseits Phosphoroxidchlorid und Hexamethy-lentetramin um, so war neben wenig 7 das Phos-phorylamid 11 zu isolieren. Eine hypothetische Reaktionsfolge, die zu diesen Produkten führt, kann unschwer formuliert werden. Wenn die Spaltung des N-(Chlormethyl)trichloracetamids (4 g) in Trichlor-acetylchlorid (6 g) und Methylenimin (8) tatsächlich für die Bildung der isolierten Nebenprodukte ent-scheidend ist, sollten diese bei der Umsetzung von N-Methyl-trichloracetamid (16) und Phosphor(V)-chlorid nicht auftreten. Dieses ist tatsächlich der Fall. Verschmilzt man die beiden Komponenten, so erhält man in wesentlich kürzerer Zeit mit 86% Ausbeute N-Methyl-trichloracetimidoylchlorid (17) [10], ohne daß Produkte analog 7, 11 oder 12 nach-zuweisen sind.

Experimenteller Teil Alle Umsetzungen wurden in sorgfältig getrock-

neten Schliffgeräten durchgeführt, die es erlaubten, die Reaktionsprodukte unter Reinststickstoff oder Argon abzutrennen, ggfs. umzukristallisieren oder zu destillieren. Ausgangsstoffe und Lösungsmittel wurden vor der Verwendung, wenn möglich, sorg-fältig gereinigt, frisch destilliert und getrocknet.

IR-Spektrometer Perkin-Elmer 257. 1 H - N M R : Varian T 60 bzw. A 60 A ; 37 °C, <5-

Skala, TMS intern. 1 3C-NMR: Varian XL-100; 20 °C, <5-Skala, TMS

intern. 3 1 P-NMR: Varian XL-100; 20 °C, <5-Skala, 85-

proz., wäßr. H3PO4 extern. MS: MAT 111, Varian (70 eV).

N-(ChlormethylJbenzoesäureimidchlorid (10a) Zur Suspension von 30,2 g (0,2 mol) N-(Hydroxy-

methyl)benzamid (3 a) in 400 ml Ether tropfte man bei Raumtemp. 25,4 g (0,2 mol) Oxalylchlorid. Nach Beendigung der lebhaften Gasentwicklung er-wärmte man zum Sieden und gab 41,6 g (0,2 mol) Phosphor(V)-chlorid hinzu. Innerhalb weniger min entstand eine klare Lösung, die i. Vak. eingeengt wurde. Es hinterblieben 30,4 g (81%) 10a, die bei lO-2 Torr zwischen 58-62 °C destillierten. - IR (Film): 1650 cm-i (C=N) . - iH-NMR (CC14): ö = 7,8-8,1 (m, 2 aromat. H), 7.1-7,5 (m, 3 aromat. H), 5,37 (s, CH2). C8H7C12N (188,1)

Ber. C 51,08 H 3,75 Cl 37,70 N 7,45, Gef. C 51,12 H 3,59 Cl 37,66 N 7,30.

Die Darstellung der in Tab. I aufgeführten kern-substituierten Benzimidoylchloride (10b-10f) er-folgte in der Weise, daß 0,1 mol der N-Hydroxy-methylVerbindung (3) in Benzol oder Ether suspen-diert und unter Eiskühlung sowie Rühren 0,1 mol Phosphor(V)-chlorid portionsweise eingetragen wur-den. Nach beendeter Zugabe rührte man noch 30 min, erwärmte dann auf 60 °C bzw. zum Rückfluß des Ethers und fügte wieder anteilweise 0,1 mol Phosphor(V)-chlorid hinzu. Die entstandene klare, gelbliche Lösung wurde noch 1 h bei 60 °C bzw. unter Rückfluß belassen und sodann i. Vak. einge-engt. Dabei sich abscheidende farblose Kristalle von Tris(chlormethyl)amin [5] wurden über eine Fritte abgetrennt und der Rest fraktioniert. Als Vorlauf ging ein Gemisch von Carbonsäurechlorid und -ni-tril über, dem das Imidoylchlorid folgte. Bei Ver-suchen, auf diesem Wege 10 a darzustellen, gingen als dritte Fraktion schließlich geringe Mengen 15 a über.

Tab. I. Eigenschaften kernsubstituierter N-(Chlormethyl)benzimidoylchloride.

Summen-formel

Sdp. [°C] Ausbeute Torr [%] Schmp.

(aus)

Cl durch IR Hydrolyse [cm-1]

iH-NMR [Lösungsmittel]

N- (Chlormethyl) -2 -chlor-benzimidoylchlorid (10b)

C8H6CI3N (222,5)

50 96 lO"2

Ber. 31,87 Gef. 32,18

1670 (C = (Film)

:N) [—]7,30 (mc, 4 aromat. H), 5,46 (s, CH2)

N-(Chlormethyl)-3-chlor-benzimidoylchlorid (10 c)

C8H6CI3N (222,5)

30 89-90 lO-2

Ber. 31,87 Gef. 31,12

1640 (C = (Film)

:N) [CCI4] 7,9-7,2 (m, 4 aromat. H), 5,40 (s, CH2)

N- (Chlormethyl) -4-chlor-benzimidoylchlorid (10 d)

C8H6CI3N (222,5)

60 85-87 lO"2

Ber. 31,87 Gef. 30,80

1650 (C = (Film)

:N) [—] 7,83-7,12 (AA'BB', 4 aromat. H), 5,37 (s, CH2)

N- (Chlormethyl) -4 -methyl-benzimidoylchlorid (10 e)

C9H9CI2N (202,1)

50 87-88 10-2

Ber. 35,08 Gef. 34,70

1675 (C = (Film)

= N) [—] 7,87-6,95 (AA'BB', 4 aromat. H), 5,35 (s, CH2), 2,23 (s, CH3)

N- (Chlormethyl) - 4 -nitro -benzimidoylchlorid (lOf)

C8H6C12N202 72 (233,1)

57 (Benzol)

Ber. 30,42 Gef. 30,21

1650 (C = N) 1525, 1350 (N02) (KBr)

[CDC13] 8,30 (mc, 4 aromat. H), 5,53 (s, CH2)

639 H. Böhme et al. • N-(Chlormethyl)carbimidoylchloride

N- (Chlormethyl)benzimidoyl-chlormethylester (15 a) Äquivalente Mengen 10 a und Polyoxymethylen

wurden in Gegenwart einer geringen Menge Zink-chlorid auf 100 °C erhitzt, bis ein homogenes Ge-misch entstanden war. Nach Abtrennen des Boden-satzes von Zinkchlorid wurde destilliert. Bei 95 bis 110 °C/10"2 Torr ging eine farblose Flüssigkeit über, die im Kühlschrank bald durchkristallisierte. Schmp. 69 °C (aus Ether/Petrolether), Ausbeute quantitativ. - IR (KBr): 1675 cm-* ( C = N ) . -i H - N M R ( C C I 4 ) : <5 = 7,3-7,8 (m, 5 aromat. H), 5,37 (s, 2 CH2).

C 9 H 9 C I 2 N O ( 2 1 8 , 1 )

Ber. C 49,56 H 4,16 C132,51 N 6,43, Gef. C 49,34 H 4,31 C1 32,75 N 6,40.

N-( Chlormethyl jtrichloracetimidoylchlorid (10g) Unter sorgfältigem Feuchtigkeitsausschluß wur-

den 21,1 g (0,1 mol) N-(Chlormethyl)trichloracet-amid (4g) [7] und 20,8 g (0,1 mol) Phosphor(V)-chlorid zunächst fein gepulvert, dann gemischt und miteinander verschmolzen (130 °C, 90 min). Nach Abkühlen auf Raumtemp. wurde das Reaktions-produkt mit Kohlenstofftetrachlorid behandelt, die Lösung vom verbleibenden festen Anteil abgetrennt und eingeengt. Es hinterblieb eine gelbe Flüssig-keit, die destillativ aufgearbeitet wurde. Nach einem Vorlauf, der neben Phosphoroxidchlorid und Trichloracetylchlorid auch Tris (chlormethyl)amin enthielt, gingen beim Sdp.0,5 = 51 °C 5,3 g (23% d. Th.) 10g als farblose, stechend riechende und stark tränenreizende Flüssigkeit über. - I R (Film): 1670 cm - 1 (C=N) . - 1 H - N M R : 6 = 5,37 (s, CH2). -1 8G-NMR: <3 = 60,68, iJC H = 164,1 Hz (CH2); 94,69 (CCI3); 145,14, 3 « / C NCH = 8,5 Hz (CC1=N). -MS (70 eV): m\e = 227 (0,1% M+), 110 (100%). C 3 H 2 C I 5 N (229,3)

Ber. C 15,71 H 0,88 C1 77,29 N 6,11, Gef. C 15,76 H 0,86 C1 77,04 N 6,34.

Als weitere Fraktion folgten 4,7 g (41% d. Th.)

Phosphorsäure-dichlorid-di(chlormethyl)amid (11). Farblose, stechend riechende Flüssigkeit, Sdp. 40°C/10-2 Torr. - I R (Film): 1277 cm-i ( P = 0 ) . -i H - N M R : ö — 5,35 (d, 3JHCNP = 17,0 Hz). -1 3 C-NMR: <5 = 56,67, ^ C H = 169,6 Hz, V C N P = 7,1 Hz, VCNCH = 5,4 Hz (CH2). - 3 1 P-NMR: ö = — 13,35. - MS (70 eV): m\e = 230 (0,2%, M+), 194 (100%). C2H4Cl4NOP (230,8)

Ber. C 10,40 Hl ,75 C161,43 N6,07 P 13,42, Gef. C 10,02 Hl ,63 C161,33 N5,80 P 13,53.

Die nach Extraktion mit Kohlenstofftetrachlorid zurückbleibenden festen Anteile der Schmelze wur-den mit Petrolether gewaschen und aus Kohlen-stofftetrachlorid umkristallisiert. Ausbeute: 3 ,0g (15% d. Th.). 1.3-Bis (chlormethyl)-2.2.2.4.4.4-hex&-chlor - 2.2.4.4-tetrahydro-1.3.2.4 - diazadiphosphetidin (12), Schmp. 136 °C (Lit. 140-141 °C [8a], 133 bis 135 °C [8b]). - i H - N M R (CDC13): <5 = 5,37 (t, 3JHNCP = 29 Hz). - 1 3C-NMR ( C D C I 3 ) : d = 54,93 ( iJC H = 168,1 Hz, 5 JCNPNCH = 0,8 H z ) . - 3 1 P - N M R ( C D C I 3 ) : ö = +78 ,85 . C2H4C18N2P2 (401,6)

Ber. C5,98 H1,00 C170,61 N6,97 P 15,42, Gef. C5,86 Hl ,07 C170,56 N6,49 P15,08.

N-Methyl-trichloracetimidoylchlorid (17) Verschmolz man wie vorstehend beschrieben

17,6 g (0,1 mol) N-Methyl-trichloracetamid (16) und 20,8 g (0,1 mol) Phosphor(V)-chlorid 30 min bei 130 °C und fraktionierte anschließend, so destillierte nach Phosphoroxidchlorid eine farblose, stechend riechende Flüssigkeit. Sdp.13 = 61 °C (Lit. Sdp.14 = 58-60 °C [10]), Ausb.: 16,6 g (86% d. Th.). -I R (Film): 1682 cm-i (C=N) . - *H-NMR ( C D C I 3 ) : 6 = 3,44 (s, CH3). - 1 3C-NMR (CDC13): ö = 40,98, IJCH = 138,9 Hz (CHs); 95,27 (CC13); 142,03, V C N C H = 10,4 Hz (CC1=N). C 3 H 3 C I 4 N (194,9)

Ber. C 18,49 H 1,55 C1 72,77 N 7,19, Gef. C 18,41 H 1,49 C172,51 N 7,00.

[1] H. Böhme und K. H. Ahrens, Tetrahedron Lett. 1971, 149.

[2] Farbwerke Hoechst AG (Erf. H. Böhme und K. H. Ahrens), D. O. S. 2064736 (31. Dez. 1970); C. A. 77, 114077a (1972).

[3] H. Böhme, R. Broese, A. Dick, F. Eiden und D. Schünemann, Chem. Ber. 92, 1599 (1959).

[4] H. v. Pechmann, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 33, 611 (1900).

[5] E. Fluck und P. Meiser, Chem. Ber. 106, 69 (1973).

[6] H. Böhme, K. H. Ahrens und E. Tippmann, Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) 310, 242 (1977).

[7] H. Böhme und F. Eiden, Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) 289, 677 (1956).

[8 a] T. Moeller und A. H. Westlake, J. Inorg. Nucl. Chem. 29, 957 (1967);

[8b] I. N. Zhmurova und A. P. Martynyuk, Khim. Org. Soedin. Fosfora, Akad. Nauk SSSR, Otd. Obshch. Tekh. Khim. 1967, 191; C. A. 69, 2442u (1968).

[9] E. Fluck, J.-E. Förster, J. Weidlein und E. Hädicke, Z. Naturforsch. 32 b, 499 (1977).

[10] J. Goerdeler, F. M. Panshiri und W. Vollrath, Chem. Ber. 108, 3071 (1975) gewannen diese Substanz durch Einwirkimg von Phosphor(V)-chlorid auf N-Methyl-dichloracetamid.