Zuverlässigkeit der Magnetresonanztomografie für das

Fakultät für Medizin

Technische Universität München

Institut für diagnostische und interventionelle Radiologie

Klinikum rechts der Isar

(Direktor: Univ.-Prof. Dr. E. J. Rummeny)

Zuverlässigkeit der Magnetresonanztomografie für das lokale

Staging von Weichteilsarkomen:

Retrospektive Analyse von 174 Fällen

Jennifer-Verena Emanuela Regler

Vollständiger Abdruck der von der Fakultät für Medizin der Technischen Universität

München zur Erlangung des akademischen Grades eines

Doktors der Medizin

genehmigten Dissertation.

Vorsitzender: Univ.-Prof. Dr. E. J. Rummeny

Prüfer der Dissertation:

1. apl. Prof. Dr. K. Wörtler

2. Univ.-Prof. Dr. von Eisenhart-Rothe

3. Priv.-Doz. Dr. K. Holzapfel

Die Dissertation wurde am 10.09.2014 bei der Technischen Universität München

eingereicht und durch die Fakultät für Medizin am 15.09.2015 angenommen.

Gewidmet meiner Familie

Inhaltsverzeichnis

III

Inhaltsverzeichnis

Inhaltsverzeichnis III

Abkürzungsverzeichnis V

Einleitung 1

Grundlagen der Weichteilsarkome 4

2.1 Definition 4

2.2 Epidemiologie 6

2.3 Ätiologie 6

2.4 Klinik 7

2.5 Diagnostik und Staging 8

MRT-Bildgebung 8

MR-Untersuchungstechnik 8

MR-Staging 10

Biopsie 11

Grading 12

Staging 13

2.6 Therapie 17

2.7 Prognose 19

Material und Methoden 21

3.1 Patientenkollektiv 21

3.2 Datenerhebung 21

3.3 MRT 22

Durchführung der MRT-Untersuchung 22

Radiologische Analyse 23

3.4 Statistische Auswertung 25

Ergebnisse 29

4.1 Alters- und Geschlechtsverteilung 29

4.2 Klinische Daten zur Tumorlokalisation und Operationsart 29

4.3 Histologische Daten zur Tumorentität und zum Differenzierungsgrad 30

4.4 Radiologische Daten zur MRT-Bildqualität 32

4.5 Radiologische und histopathologische Analyse 32

Tumorgröße 32

Inhaltsverzeichnis

IV

Interreader Agreement 32

Vergleich der histologischen und radiologischen Ergebnisse 33

T-Staging nach AJCC/UICC 35


Vergleich der histologischen und radiologischen Ergebnisse 36

T-Staging nach Enneking 38


Infiltration von Knochen und Gelenken 40


Vergleich der histologischen/intraoperativen und radiologischen

Ergebnisse 41

Neurovaskuläres Encasement 44



Ergebnisse 47

ROC-Analyse 56

Zusammenhang zwischen Tumoreigenschaften und neurovaskulärer

Infiltration 59

Tumorlokalisation, histologischer Subtyp, Differenzierungsgrad 59

Tumorgröße und T-Stadium nach Enneking 61

Diskussion 62

5.1 Klinische Manifestation und Therapie der Weichteilsarkome 62

5.2 Lokales Staging der Weichteilsarkome 63

Nach AJCC/UICC und Enneking 64

Ossäre und artikuläre Tumorinvasion 65

Neurovaskuläre Tumorinvasion 70

5.3 Interreader Agreement 78

5.4 Schlussfolgerung 79

Zusammenfassung 81

Anhang 83

Literaturverzeichnis 84

Lebenslauf 91

Danksagung 92

Abkürzungsverzeichnis

V


A. Arteria

AJCC American Joint Commitee on Cancer

AUC Area under the curve

Chi2-Test Chi-Quadrat-Test

cm Zentimeter

CT Computertomografie

FNCLCC Fédération Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer

fs fettgesättigt

G Grad

GWS Gewebeschicht

HPF Hauptgesichtsfeld

κ Korrelationskoeffizient Kappa

kg Kilogramm

KG Körpergewicht

95%-KI 95%-Konfidenzintervall

LWK Lendenwirbelkörper

M. Musculus

max. maximal

MFH Malignes fibröses Histiozytom

mm Millimeter

mmol Millimol

MPNST Maligner peripherer Nervenscheidentumor

MRA Magnetresonanzangiografie

MRT Magnetresonanztomografie

ms Millisekunde

MSTS Musculoskeletal Tumor Society

n Anzahl

N. Nervus

NCI National Cancer Institute

NOS Not otherwise specified

NPV Negativ prädiktiver Wert

OSG Oberes Sprunggelenk

p Pathologie (als Goldstandard)

PACS Picture Archiving and Communication System

PEComa Neoplasien mit perivaskulärer epitheloider Zelldifferenzierung


VI

PHAT Pleomorpher hyalinisierender angioektatischer Tumor

PNET Primitiver neuroektodermaler Tumor

PPV Positiv prädiktiver Wert

r Korrelationskoeffizient nach Pearson

R1 Reader 1

R2 Reader 2

ROC Receiver Operating Characteristic

rs Korrelationskoeffizient nach Spearman

s Standardabweichung

SD Schichtdicke

SE Spin-Echo

SEER Surveillance, Epidemiology, and End Results

STIR Short-Tau-Inversion-Recovery

T1w T1-gewichtet

T2w T2-gewichtet

TCDD 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin

TE Echozeit

TI Inversionszeit

TNM T = Tumor, N = regionäre Lymphknoten, M = Metastasen

TR Repetitionszeit

TSE Turbo-Spin-Echo

TU München Technische Universität München

UICC Union internationale contre le cancer

V. Vena

WHO World Health Organization

Einleitung

1

Einleitung

Weichteilsarkome umfassen maligne Neoplasien des nicht-epithelialen extraskelettalen Ge-

webes eingeschlossen der Muskulatur, des Fettgewebes, des Bindegewebes sowie der das

Gewebe versorgenden Gefäße. Auch Tumoren des peripheren Nervensystems werden auf

Grund ihrer ähnlichen Diagnostik und Therapie dazu gezählt (Weiss and Goldblum, 2008).

Mit einer jährlichen klinischen Inzidenz von 3/100.000 sind sie 100 Mal seltener als benigne

Weichteiltumoren und machen circa 1% aller malignen Tumoren aus (Kransdorf and

Murphey, 2000, Fletcher et al., 2002, Mettlin et al., 1982, Enzinger and Weiss, 1995).

Auch wenn Weichteilsarkome im gesamten Körper entstehen können, bilden sie sich am

häufigsten in den Extremitäten, im Schulter- und Beckengürtel oder im Abdomen, seltener im

Rumpf, Kopf oder Nacken. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 65 Jahren. Die 5-Jahres-

Überlebensrate beträgt inzwischen 65-75% (Clark et al., 2005, Fletcher et al., 2002, Singer

et al., 2000).

Nachdem es lange Zeit kein einheitliches Klassifikationssystem für Weichteiltumoren gege-

ben hat, veröffentlichte die World Health Organization (WHO) 2002 eine Klassifikation, in der

mehr als 50 Entitäten zusammengefasst werden, die sich hinsichtlich klinischer und thera-

peutischer Maßnahmen sowie prognostisch deutlich unterscheiden (Fletcher et al., 2002,

Clark et al., 2005, Jones et al., 2012). Elf Jahre später aktualisierte die WHO im Jahr 2013

die bis dahin gültige Klassifikation, wobei sie diese im Wesentlichen um zusätzliche Subgrup-

pen ergänzte (Fletcher, 2014, Fletcher et al., 2013).

Neben der histopathologischen Klassifizierung haben das Grading und das Staging der

Weichteilsarkome einen bedeutenden Einfluss auf die Prognose. Während beim Grading der

Grad der Malignität des Tumors bestimmt wird, gibt das Staging Informationen über die Tu-

morgröße, die Tumorlage (oberflächlich vs. tief bezüglich der Muskelfaszie), den Tumorkon-

takt zu benachbarten Strukturen sowie über lokoregionäre Lymphknoten- und Fernmetasta-

sen (Weiss and Goldblum, 2008, Panicek et al., 1997c, Enneking et al., 1980a). Beim lokalen

Staging maligner Weichteiltumoren, auch T-Staging genannt, haben sich inzwischen zwei

Systeme durchgesetzt: das Staging-System des American Joint Commitee on Cancer

(AJCC), welches auf der Tumor-Node-Metastasis (TNM)-Klassifikation beruht und durch die

europäische Union internationale contre le cancer (UICC) übernommen wurde, sowie das

Staging-System der Musculoskeletal Tumor Society (MSTS), auch bekannt als Enneking-

System (Peabody et al., 1998, Edge et al., 2010).

Die Therapie der Wahl bei Weichteilsarkomen ist heute die weite oder radikale Resektion des

Tumors, oft in Kombination mit einer (neo-)adjuvanten Chemo- oder Radiotherapie. Auf

Grund vergleichbarer Mortalitätsraten wird bei Weichteilsarkomen der Extremitäten zumeist

eine extremitäten- und somit funktionserhaltende Therapie einer Amputation vorgezogen

Einleitung

2

(Enneking et al., 1980a, Elias et al., 2003, Bloem et al., 1997, Bell et al., 1989, Rosenberg et

al., 1982).

Für eine erfolgreiche Operationsplanung ist das exakte Erfassen der lokalen Tumorausdeh-

nung in Muskulatur, Knochen und Gelenke sowie die Beurteilung der Lagebeziehung zu Ge-

fäßen und Nerven erforderlich, um trotz ausreichend radikaler Resektion die Funktion weit-

gehend zu erhalten. Die am besten geeignete bildgebende Methode zum lokalen Staging

von Weichteilsarkomen ist nach heutigem Standard die Magnetresonanztomografie (MRT)

(Panicek et al., 1997a, Demas et al., 1988, Schepper et al., 2006) .

In der Vergangenheit wurden verschiedene Studien zum präoperativen Staging von Weich-

teil- oder Knochensarkomen mittels MRT-Bildgebung publiziert (Feydy et al., 2006, Elias et

al., 2003, van Trommel et al., 1997, Schima et al., 1994, Demas et al., 1988, Panicek et al.,

1997a, Bloem et al., 1988, Pettersson et al., 1987). In nahezu allen Studien wurde eine relativ

geringe Anzahl von Patienten untersucht, wobei sich Knochen, Gelenke, Gefäße oder Ner-

ven angesichts des kleinen Patientenkollektivs und der niedrigen Inzidenz von Weichteilsar-

komen eher selten als infiltriert herausstellten.

Dennoch zeigten sich bereits in diesen Studien hohe Sensitivitäten und Spezifitäten, auch

wenn bis heute noch keine eindeutigen Kriterien für die MR-tomografische Diagnostik einer

neurovaskulären Tumorinvasion definiert worden sind. In den meisten Studien galten Gefäße

und Nerven zweifelsfrei als nicht infiltriert, wenn sie durch eine interponierte Gewebeschicht

vom Tumor getrennt wurden, wohingegen eine vollständige neurovaskuläre Tumorumschei-

dung als Infiltration gewertet wurde (Bloem et al., 1988, Seeger et al., 1991, Robinson et al.,

2008, Feydy et al., 2006). Eine Grauzone stellte dagegen ein direkter Tumorkontakt zum

Gefäß-/Nervenbündel ohne interponierte Gewebeschicht dazwischen sowie eine unvollstän-

dige Ummauerung von Gefäßen und Nerven dar (Panicek et al., 1997a, Demas et al., 1988,

Saifuddin, 2002, Feydy et al., 2006). Allein Panicek et al. definierten einen Tumorkontakt zum

Gefäß-/Nervenbündel über die Hälfte seines Umfangs (> 180°) als Grenzwert für eine Infil-

tration (Panicek et al., 1997b).

Andere Aspekte, die bei der MR-tomografischen Beurteilung von Weichteilsarkomen durch-

aus eine Rolle spielen, wurden in den vergangenen Studien dagegen kaum oder gar nicht

berücksichtigt. So gibt es nur wenige Arbeiten, die sich mit der Genauigkeit der MRT bei der

Bestimmung der Tumorgröße und der Lagebeziehung zwischen Tumor und Faszie (T-

Staging nach TNM) beschäftigt haben (Panicek et al., 1997a, Demas et al., 1988). Noch gar

nicht überprüft wurde die Zuverlässigkeit der MR-Bildgebung beim T-Staging nach Enneking.

Unserem Wissen nach war dies zudem die erste Studie, die das Interreader Agreement und

somit die Reproduzierbarkeit des präoperativen MR-Stagings von Weichteilsarkomen unter-

sucht hat.

Einleitung

3

Zu beachten ist außerdem, dass die Mehrzahl der genannten Studien bereits vor mehr als

zehn Jahren veröffentlicht worden ist. Auch deshalb war uns eine aktuelle Evaluation des

präoperativen MR-Stagings von Weichteilsarkomen besonders wichtig, wobei die wesentli-

chen Ziele waren:

1. Überprüfung der Genauigkeit des präoperativen MR-Stagings von Weichteilsarko-

men bezüglich Tumorgröße, T-Staging nach TNM- und Enneking-Klassifikation.

2. Beurteilung der Zuverlässigkeit der MRT-Bildgebung hinsichtlich der Detektion einer

knöchernen, artikulären und neurovaskulären Tumorinvasion und Definition eines

Cut-Off-Werts, ab dem ein MR-tomografisch beobachteter neurovaskulärer Tumor-

kontakt sehr wahrscheinlich mit einer Gefäß-/Nerveninfiltration korreliert.

3. Bestimmung des Interreader Agreements zur Überprüfung der allgemeinen Reprodu-

zierbarkeit des präoperativen MR-Stagings von Weichteilsarkomen.

4. Untersuchung eines möglichen Zusammenhangs zwischen dem Befall neurovasku-

lärer Strukturen und definierten Tumoreigenschaften.

Grundlagen der Weichteilsarkome

4


2.1 Definition

Weichteiltumoren stellen eine heterogene Gruppe von Tumoren dar, deren Klassifikation sich

nach dem Gewebe richtet, dem sie am ähnlichsten sind. Weichgewebe ist in diesem Zusam-

menhang nicht-epitheliales extraskelettales Gewebe wie z.B. Skelettmuskulatur, Fettgewe-

be, Bindegewebe, die das Gewebe versorgenden Gefäße sowie Strukturen des peripheren

Nervensystems. Embryologisch stammt es hauptsächlich vom Mesoderm ab, mit Ausnahme

einzelner Strukturen, die sich aus dem Neuroektoderm entwickelt haben (Weiss and

Goldblum, 2008, Kransdorf and Murphey, 2000).

Zu den Weichteiltumoren gehören neben benignen und malignen Neoplasien auch tumor-

ähnliche, d.h. gutartige nicht-neoplastische Läsionen (Campanacci, 1999, Enzinger and

Weiss, 1995). Manchmal kann es sich als schwierig erweisen einen Tumor eindeutig als be-

nigne oder maligne einzustufen. In solchen Fällen spricht man auch häufig von atypischen

Tumoren. Ein atypischer lipomatöser Tumor ist demnach ein gut differenziertes Liposarkom,

das vom biologischen Verhalten her in eine intermediäre Kategorie, zwischen gutartig und

bösartig einzuordnen ist (Angervall and Kindblom, 1993). Die von der WHO als intermediär

eingestuften Läsionen verhalten sich typischerweise lokal aggressiv und neigen zu Rezidi-

ven, metastasieren jedoch sehr selten.

Im Jahr 2013 veröffentlichte die WHO eine aktualisierte Klassifikation von Weichteiltumoren.

Wie in Tabelle 1 zu sehen ist, besteht diese aus mehreren histologischen Kategorien, die

wiederum in benigne, intermediäre und maligne Gruppen unterteilt werden. Dabei werden

allein bei den Weichteilsarkomen ungefähr 30 Subtypen voneinander unterschieden

(Fletcher et al., 2002, Fletcher et al., 2013).


5

EINTEILUNG EINTEILUNG LIPOMATÖSE TUMOREN PERIZYTISCHE/PERIVASKULÄRE TUMOREN Benigne Glomustumor und Varianten Lipom/Lipomatose und Varianten Myoperizytom (inkl. Myofibrom/Myofibromatose) Intermediär (lokal aggressiv) Angioleiomyom Atypischer lipomatöser Tumor SKELETTMUSKEL-TUMOREN Maligne* Benigne Dedifferenziertes Liposarkom Rhabdomyom und Varianten Myxoides Liposarkom Maligne Pleomorphes Liposarkom Rhabdomyosarkom (Subtypen) Liposarkom (not otherwise specified) VASKULÄRE TUMOREN (MYO-)FIBROBLASTISCHE TUMOREN Benigne Benigne Hämangiom und Varianten Noduläre Fasziitis und Varianten Angiomatose Proliferative Myositis und Varianten Lymphangiom Fibroossärer Pseudotumor der Finger Intermediär (lokal aggressiv) Fibröses Hamartom der Kindheit Kaposiformes Hämangioendotheliom Fibromatose (Subtypen) Intermediär (selten metastasierend) Kalzifizierender fibröser Tumor Hämangioendotheliom und Varianten Intermediär (lokal aggressiv) Kaposi-Sarkom Palmare/plantare Fibromatose Maligne Desmoidfibromatose Epitheloides Hämangioendotheliom Lipofibromatose Angiosarkom der Weichteile Riesenzellfibroblastom CHONDRO-OSSÄRE TUMOREN Intermediär (selten metastasierend) Chondrom der Weichteile Dermatofibrosarcoma protuberans Mesenchymales Chondrosarkom (extraskelettal) Solitärer fibröser Tumor Extraskelettales Osteosarkom Inflammatorischer myofibroblastischer Tumor GASTROINTESTINALE STROMATUMOREN Low-grade myofibroblastisches Sarkom UNGEWISS DIFFERENZIERTE TUMOREN Myxoinflammatorisches fibroblastisches Sarkom Benigne Infantiles Fibrosarkom Myxom und Varianten Maligne PHAT Adultes Fibrosarkom Ektopes hamartomatöses Thymom Myxofibrosarkom Intermediär (lokal aggressiv) Low-grade fibromyxoides Sarkom Hämosiderotischer fibrolipomatöser Tumor Sklerosierendes epitheloides Fibrosarkom Intermediär (selten metastasierend) FIBROHISTIOZYTISCHE TUMOREN** Atypisches Fibroxanthom Benigne Angiomatoides fibröses Histiozytom Riesenzelltumor der Sehnenscheiden Ossifizierender fibromyxoider Tumor Tiefes benignes fibröses Histiozytom Gemischter Tumor (not otherwise specified) Intermediär (selten metastasierend) Myoepitheliom/Myoepitheliales Karzinom Plexiformer fibrohistiozytischer Tumor Phosphaturetischer mesenchymaler Tumor Riesenzelltumor der Weichteile Maligne NERVENSCHEIDENTUMOREN Synovialsarkom (not otherwise specified) Benigne Epitheloides Sarkom Schwannom und Varianten Alveoläres Weichteilsarkom Neurofibrom und Varianten Klarzellsarkom der Weichteile Perineuriom und Varianten Extraskelettales myxoides Chondrosarkom Neurom und Varianten Extraskelettales Ewing-Sarkom*** Maligne Desmoplastischer kleinrundzelliger Tumor Maligner peripherer Nervenscheidentumor Extrarenaler Rhabdoidtumor TUMOREN GLATTER MUSKELN PEComa Benigne Intimales Sarkom Tiefes Leiomyom UNDIFFERENZIERTE SARKOME Maligne Undifferenziertes pleomorphes Sarkom und Leiomyosarkom (Haut ausgeschlossen) Varianten

Tabelle 1: WHO-Klassifikation der Weichteiltumoren 2013 nach Fletcher et al. (Fletcher et al., 2002, Fletcher et al., 2013); vereinfacht * inkl. Mischtyp Liposarkom (nach 2002), ** inkl. MFH (= malignes fibröses Histiozytom, nach 2002), *** /PNET (= primitiver neuroektodermaler Tumor, nach 2002), PHAT = pleomorpher hyalinisierender angioektatischer Tumor, PEComa = Neoplasien mit perivaskulärer epitheloider Zelldifferenzierung


6

2.2 Epidemiologie

Weichteilsarkome machen nur 1% aller bösartigen Tumoren aus. Sie kommen, verglichen

mit benignen Weichteiltumoren, 100 Mal seltener in der Bevölkerung vor und sind dabei

dennoch doppelt so häufig wie Knochensarkome. Die jährliche Inzidenz liegt bei 3/100.000,

wobei sie je nach Altersgruppe und histologischem Subtyp unterschiedlich ausfällt

(Campanacci, 1999, Enzinger and Weiss, 1995, Kransdorf and Murphey, 2000, Mettlin et al.,

1982). In einer Studie über die Epidemiologie von Weichteilsarkomen des Bewegungsappa-

rats betrug die jährliche Inzidenz altersunabhängig z.B. 1,4/100.000, während sie bei allen

80-jährigen und älteren Patienten auf 8/100.000 anstieg (Rydholm et al., 1984, Enzinger and

Weiss, 1995). Während die meisten malignen Weichteiltumoren wie z.B. das undifferenzierte

pleomorphe Sarkom (früher auch als MFH bezeichnet) primär im höheren Erwachsenenalter

auftreten, befällt das Rhabdomyosarkom hauptsächlich Kinder und Jugendliche (Kransdorf,

1995, Weiss and Goldblum, 2008). Campanacci verglich in seiner Untersuchungsserie die

Inzidenzen der verschiedenen Tumorentitäten miteinander und stellte dabei fest, dass sich

die Mehrheit der untersuchten Weichteilsarkome (88%) auf sieben histologische Subtypen

verteilte: MFH (22%), Fibrosarkome (18%), Liposarkome (17%), Synovialsarkome (17%),

maligne periphere Nervenscheidentumoren (MPNST, 5%), Rhabdomyosarkome (5%) sowie

Leiomyosarkome (4%). Alle anderen Entitäten waren jeweils mit einem Anteil von weniger

als 2% relativ selten vertreten (Campanacci, 1999).

Gemäß der Daten vom Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program des

National Cancer Institute (NCI) betrug im Zeitraum von 2005 bis 2009 in den USA das durch-

schnittliche Alter zum Zeitpunkt der Diagnosestellung 58 Jahre. Dabei erkrankten Männer 1,4

Mal so häufig wie Frauen. Mit 65 Jahren verstarben im Mittel die Patienten an ihren malignen

Weichteiltumoren (inklusive Herztumoren) bei einer alterskorrigierten Mortalität von

1,3/100.000 pro Jahr (Howlader N, 2011).

Dank verbesserter Diagnostik- und Therapiemöglichkeiten war in den letzten Jahrzehnten

ein leichter Anstieg der 5-Jahres-Überlebensrate auf 65-75% zu verzeichnen (Fletcher et al.,

2002, Singer et al., 2000).

2.3 Ätiologie

Wie bei vielen anderen bösartigen Tumoren ist die Pathogenese der malignen Weichteiltu-

moren noch weitgehend unbekannt, jedoch wurden bis heute zahlreiche prädisponierende

Faktoren identifiziert (Weiss and Goldblum, 2008). In vielen Studien wurde unter anderem

ein möglicher Zusammenhang zwischen Weichteilsarkomen und diversen Chemikalien un-

tersucht. Fingerhut et al. z.B. stellten bei Arbeitern mit mindestens einjähriger Dioxin (2,3,7,8-

Tetrachlordibenzo-p-dioxin oder TCDD)-Exposition bei einer Latenz von mindestens 20 Jah-

ren eine signifikante Erhöhung der Mortalität fest. Da die Fallzahl ihrer Untersuchung relativ


7

gering war und ein möglicher Einfluss durch andere Umweltkarzinogene nicht sicher ausge-

schlossen werden konnte, konnte eine Kausalität zwischen Weichteilsarkomen und Dioxin

allerdings nur vermutet werden (Fingerhut et al., 1991). Ähnlich unsicher ist eine potentielle

Assoziation zwischen Angiosarkomen und einer Vinylchlorid-Exposition (Evans et al., 1983,

Falk et al., 1979). Dagegen wird seit der Veröffentlichung von Wagner 1960 (Wagner et al.,

1960) ein kausaler Zusammenhang zwischen malignen Mesotheliomen und einer Asbest-

Exposition nicht mehr angezweifelt (Baas et al., 2006).

Bei manchen Patienten entwickeln sich in Folge einer Radiotherapie maligne Weichteiltumo-

ren, wobei strahleninduzierte Sarkome mit einem Anteil von weniger als 5% aller Sarkome

eher eine Ausnahme darstellen (Brady et al., 1992). Dennoch sind gerade diese postradiogen

entstandenen Tumoren ernst zu nehmen, da ihre Prognose wesentlich schlechter ist als ge-

wöhnlich bei Weichteilsarkomen (Robinson et al., 1988).

Des Weiteren kennt man inzwischen einige genetische Erkrankungen, die mit einem gehäuf-

ten Auftreten von Weichteilsarkomen einhergehen. Neben wenigen Immundefizienzsyndro-

men zählen unter anderem die Neurofibromatose Typ 1, das Retinoblastom, das Li-

Fraumeni-Syndrom sowie das Gardner-Syndrom dazu (Zahm and Fraumeni, 1997). Bereits

Guccion und Enzinger erkannten, dass die Neurofibromatose Typ 1 zum Auftreten von

MPNST prädisponiert (Guccion and Enzinger, 1979, Brennan, 1989), wobei ca. 1-5% der

Neurofibrome maligne entarten (Enzinger and Weiss, 1995).

Während Weichteilsarkome oftmals im Rahmen von Verletzungen auffällig und diagnostiziert

werden, konnte bis heute ein kausaler Zusammenhang zwischen Traumen und der Entste-

hung von malignen Neoplasien nicht bestätigt werden (Weiss and Goldblum, 2008).

2.4 Klinik

Auch wenn sie prinzipiell überall im Körper entstehen können, finden sich die Hälfte bis zwei

Drittel aller Weichteilsarkome in den Extremitäten. 20-40% der Sarkome bilden sich in Rumpf

und Retroperitoneum, während rund 10% aus dem Weichgewebe des Kopf- und Nackenbe-

reichs hervorgehen (Cormier and Pollock, 2004, Jones et al., 2012, Fletcher et al., 2002).

Gut ein Drittel der Tumoren, die in Extremitäten und Rumpf lokalisiert sind, haben eine ober-

flächliche Lage bei einem mittleren Durchmesser von 5 cm. Die andern zwei Drittel liegen in

der Tiefe und haben einen mittleren Durchmesser von 9 cm (Gustafson, 1994, Fletcher et al.,

2002).

Patienten mit Weichteilsarkomen haben typischerweise eine unspezifische klinische Sympto-

matik, wobei sie sich in der Regel mit einer zunehmend größer werdenden, schmerzlosen

Schwellung beim Arzt vorstellen. Dabei sind Tumoren der distalen Extremitäten oftmals um

einiges kleiner als Tumoren der Hüfte oder des Retroperitoneums, weil sie auf Grund ihrer

Lage früher auffällig und diagnostiziert werden (Clark et al., 2005). Da viele Weichteilsarkome


8

zunächst nicht zu einem Funktionsverlust führen und zumindest bei niedriggradiger Differen-

zierung ein langsames Wachstumsverhalten zeigen, werden sie nicht selten fälschlicher-

weise für benigne Tumoren, z.B. Lipome gehalten (Rydholm, 1998). Anders ist das bei Tu-

moren, die frühzeitig und unter Ausbildung einer Pseudokapsel (benachbartes Gewebe, das

durch den Tumor komprimiert und umgestaltet wird) ein lokal verdrängendes Wachstum auf-

zeigen. Diese können sich derart ausdehnen, dass sie durch Druck auf oder Infiltration von

angrenzende(n) Strukturen lokalisationsabhängig zu Symptomen wie Parästhesien, distalen

Ödemen oder auch Inkontinenz führen (Jones et al., 2012).

Auffällig ist außerdem die häufig vorkommende zeitliche Verzögerung bei der Diagnostik von

Weichteilsarkomen: In einer Studie von Johnson et al. dauerte es durchschnittlich 1,3 Wo-

chen bis ein Patient nach erstmaligem Auftreten von Symptomen einen Arzt aufsuchte. Im

Anschluss daran vergingen im Mittel weitere 25 Wochen, bis dieser Patient in ein auf Weich-

teiltumoren spezialisiertes Zentrum überwiesen wurde (Johnson et al., 2008). Nach Hussein

et al. betrug der durchschnittliche Zeitraum zwischen der Wahrnehmung des Tumors von

Seiten des Patienten und der tumorspezifischen Behandlung sogar 21 Monate (Hussein and

Smith, 2005). Bei Kindern, die prinzipiell wesentlich seltener an Malignomen erkranken als

Erwachsene, vergeht in der Regel noch mehr Zeit bis die Diagnose eines Weichteilsarkoms

gestellt wird. In der Studie von Chotel et al. stellten sich die 35 untersuchten Kinder mit Sy-

novialsarkom im Mittel 43 Wochen nach Symptombeginn beim Arzt vor. Bis das Sarkom end-

gültig diagnostiziert wurde vergingen im Durchschnitt 50 Wochen, wobei alle Kinder bis dahin

von durchschnittlich drei Ärzten untersucht worden waren (Chotel et al., 2008).

2.5 Diagnostik und Staging

MRT-Bildgebung

MR-Untersuchungstechnik

Die MRT-Untersuchung von Weichteilsarkomen sollte sich individuell nach der Anamnese

und Klinik des betroffenen Patienten richten. Dabei muss in Bezug auf bestimmte MR-

tomografische Parameter (Spule, Untersuchungsebene, Pulssequenz und Kontrastmittel-

applikation) eine Auswahl getroffen werden, mit dem Ziel den Tumor in seiner gesamten Aus-

dehnung inklusive des am nächsten gelegenen Gelenks zu erfassen (Schepper et al., 2006).

Bei Tumoren der Extremitäten wird im Allgemeinen eine Oberflächenspule verwendet. Um

die Längsausdehnung und den Gelenkbezug optimal darzustellen, bedarf es longitudinaler,

d.h. sagittaler oder koronarer MRT-Aufnahmen, wohingegen Sequenzen in transversaler

Ebene dazu dienen, die Kompartimentausdehnung sowie die Lagebeziehung der Tumoren

zu neurovaskulären Strukturen zu bestimmen (Schepper et al., 2006, Rummeny et al., 2006).


9

Grundlegend sollte die MRT-Diagnostik eines Weichteilsarkoms in Anlehnung an die Emp-

fehlungen der Deutschen Röntgengesellschaft e.V. mindestens folgende Pulssequenzen be-

inhalten (fakultativ ist eine Ergänzung durch Aufnahmen in der jeweils dritten Raumebene

oder zusätzliche Pulssequenzen möglich):

Koronare/Sagittale Ebene Transversale Ebene

T1w SE/TSE T1wGd SE/TSE mit Fettsättigung

STIR-TSE T2w TSE

T1wGd SE/TSE

Tabelle 2: Standard-Pulssequenzen bei der MRT-Diagnostik von Weichteilsarkomen (Rummeny et al., 2006, Adam et al., 2006) T1w = T1-gewichtete Sequenz, T2w = T2-gewichtete Sequenz, SE = Spin-Echo-Sequenz, TSE = Turbo-Spin-Echo-Sequenz, STIR = Short-Tau-Inversion-Recovery-Sequenz, Gd = gadoliniumhaltiges Kontrastmittel

Dabei nutzt man T1w-Aufnahmen vor allem dazu, Tumorgewebe von Knochen und Fett ab-

zugrenzen sowie einzelne Muskelschichten und anatomische Kompartimente darzustellen.

Zur Unterscheidung von Tumor- und Muskelgewebe sowie zur Beurteilung neurovaskulärer

Strukturen eignen sich am besten T2w-Aufnahmen (Schepper et al., 2006, Rummeny et al.,

2006, Campanacci, 1999, Saifuddin, 2002). Short-Tau-Inversion-Recovery (STIR)-

Sequenzen, die bei gleichzeitiger Fettunterdrückung dafür sorgen, dass abnormales Gewebe

mit hohem Flüssigkeitsgehalt durch hohe Signalintensität besser erkennbar wird, können un-

ter anderem bei perineoplastischen Ödemen, zystischen Anteilen oder Nekrosen von Vorteil

sein (Kransdorf and Murphey, 2000). Die intravenöse Injektion gadoliniumhaltiger Kontrast-

mittel verstärkt bei einigen Tumoren auf T1w-SE/TSE-Aufnahmen ihre Signalintensität und

führt folglich zu einer besseren Differenzierung zwischen Weichteilsarkom und Muskulatur,

Ödem und Nekrose (Beltran et al., 1991, Gronemeyer et al., 1997). Zusätzlich ermöglichen

kontrastverstärkte T1w-Aufnahmen in vielen Fällen eine Unterscheidung von vitalen und ne-

krotischen Tumorarealen, was für eine erfolgreiche Biopsie Voraussetzung ist (siehe 2.5.2)

(Schepper et al., 2006).

In Abbildung 1 soll veranschaulicht werden, wie sich ein und derselbe Weichteiltumor durch

die fünf Standard-Pulssequenzen unterschiedlich darstellen lässt.


10

Abbildung 1: Undifferenziertes pleomorphes Sarkom Grad 3 (G3) im Oberschenkel a-d: T1w SE, STIR-TSE, T1wGd SE, makroskopisches Bild des Resektionspräparats e-h: T2w TSE, T1wGd SE mit Fettsättigung, mikroskopische Bilder des Resektionspräparats

MR-Staging

Das präoperative lokale Staging hat eine große Bedeutung für die Therapie von Weich-

teilsarkomen. Mussten früher noch viele Patienten auf Grund von Sarkomen der Extremitäten

amputiert werden, so können heute rund 80% mittels lokaler Resektion und rekonstruktiver

Chirurgie extremitätenerhaltend behandelt werden (Bloem et al., 1997). Das bildgebende

Verfahren der Wahl ist die MRT, wobei diese je nach Tumorentität durch konventionelle Rönt-

genaufnahmen, Ultraschalldiagnostik und Computertomografie (CT) ergänzt werden sollte

(Enzinger and Weiss, 1995, Schepper et al., 2006). Wie auch bei Knochensarkomen, muss

dem Operateur die exakte anatomische Lokalisation des malignen Weichteiltumors bekannt

sein, um ihn im Gesunden, d.h. mit tumorfreien Rändern, resezieren zu können (McDonald,

1994, Panicek et al., 1997a). Nur wenn dies gelingt, kann von einem niedrigeren Risiko für

Lokalrezidive und Fernmetastasen und folglich einer niedrigeren tumorassoziierten Mortalität

ausgegangen werden (Pisters et al., 1996, Lewis et al., 1997). Die MRT-Bildgebung ermög-

licht sowohl die Diagnostik einer Muskel-, Knochen- und Gelenkinvasion als auch das Erken-

a b c d

e f g h


11

nen einer neurovaskulären Tumorumscheidung (sogenanntes Encasement) und ist dabei an-

deren bildgebenden Methoden wie z.B. dem CT überlegen (Bloem et al., 1997, Bloem et al.,

1988).

Stellt sich z.B. im Rahmen des präoperativen Stagings eine Infiltration des Knochens heraus,

so muss in der Regel das befallene Knochensegment en bloc mit dem Tumor entfernt wer-

den. Besteht dagegen nur ein Kontakt zwischen Knochen und Sarkom ohne Anhalt für eine

Invasion, kann der Tumor samt Periost unter Einhaltung weiter Resektionsränder reseziert

werden. Auch bezüglich Gelenken deutet sich bereits im Vorfeld der Operation an, ob eine

intrartikuläre Resektion ausreichend ist, oder ob auf Grund einer MR-tomografisch vermute-

ten Infiltration der Synovialmembran das Gelenk radikal reseziert werden muss (extraartiku-

läre Resektion bzw. Amputation) (Campanacci, 1999, Schima et al., 1994). Außerdem ist das

MR-Staging in Bezug auf Gefäß-/Nervenstrukturen von großer Bedeutung: Wird eine Um-

scheidung bzw. Ummauerung der großen neurovaskulären Leitungsbahnen festgestellt, so

müssen diese zusammen mit dem Tumor weit reseziert werden. Dabei kann bei einer vas-

kulären Infiltration die Extremität dank einer Gefäßrekonstruktion meistens erhalten bleiben,

während sie bei einer Nerveninvasion in der Regel amputiert werden muss. Kommt es dage-

gen nur zu einer Verdrängung des an den Tumor angrenzenden Gefäß-/Nervenbündels,

kann dieses mittels marginaler Resektion und unter Mitnahme der vaskulären Adventitia bzw.

des Perineuriums häufig geschont werden.

Die MRT spielt aber nicht nur hinsichtlich einer möglichen Operation eine große Rolle, son-

dern auch bei der korrekten Planung und Durchführung einer präoperativen Biopsie

(Campanacci, 1999, Schepper et al., 2006).

Biopsie

Die präoperative Biopsie ist bei allen Weichteiltumoren indiziert, die mittels bildgebender Ver-

fahren nicht spezifisch als benigne diagnostiziert werden können (Crim et al., 1992,

Sundaram and Sharafuddin, 1995). Ein Beispiel für einen gutartigen Tumor, der in der Regel

derart charakteristische Merkmale im MRT aufweist, dass er nicht biopsiert werden muss, ist

das Hämangiom (Teo et al., 2000, Moulton et al., 1995).

Jede Biopsie muss im Hinblick auf eine mögliche weitere operative Behandlung unter ande-

rem mittels eines ausführlichen MR-Stagings präzise geplant und unter Vorsicht durchgeführt

werden, da eine fehlerhafte Technik zu einer nicht-optimalen Behandlung sowie zu einer ver-

schlechterten Prognose führen kann. In den Untersuchungen von Mankin et al. kam es in-

folge von inadäquaten Biopsien in 17,8% der Fälle zu einer falschen Diagnose, in 19,3% zu

einer ungünstigen Veränderung des ursprünglichen Therapieplans, in 10,1% zu einem

schlechteren Outcome und bei 3% der Patienten zu einer primär nicht notwendigen Amputa-

tion (Mankin et al., 1996, Mankin et al., 1982). Aus histologischer Sicht ist die präoperative


12

Bildgebung zudem essentiell, um Gewebe aus einem vitalen, möglichst repräsentativen Tu-

moranteil zu gewinnen, der oft nicht im Zentrum, sondern in der Peripherie der Läsion loka-

lisiert ist. Darüber hinaus kann die MRT-Bildgebung bei verschiedenen histologischen Sub-

typen (z.B. dedifferenziertes Liposarkom) helfen, Gewebe aus dem voraussichtlich am

stärksten entdifferenzierten Tumoranteil zu gewinnen und so das eigentliche Grading der Lä-

sion bereits bei der präoperativen Biopsie zu erfassen (Hipp E. et al., 1998).

Die perkutane muskuloskelettale Biopsie kann geschlossen mittels Feinnadelaspiration oder

Stanzbiopsie sowie offen als Inzisions- oder Exzisionsbiopsie durchgeführt werden, wobei

letztere nur für kleine, subkutane Läsionen bzw. für Tumoren, die nach Einschätzung des

Radiologen benigne sind, geeignet ist (Frassica et al., 2000, Iwamoto, 1999). Auf Grund der

hohen diagnostischen Genauigkeit, die nach Dupuy et al. bei 93%, nach Skrzynski et al. bei

84% und nach Hau et al. bei 74% liegt, und der geringen Komplikationsrate (gemäß Dupuy

et al. < 1%) wird heutzutage die CT-gesteuerte – alternativ auch Ultraschallkontrollierte –

Stanzbiopsie empfohlen (Skrzynski et al., 1996, Dupuy et al., 1998, Hau et al., 2002). Für

deren korrekte Durchführung sollte, in Absprache mit dem zuständigen Chirurgen, der kür-

zeste perkutane Zugang zum Tumor unter Vermeidung eines Kontakts mit Nerven, Gefäßen

oder viszeralen Strukturen gewählt werden. Nicht vom Tumor betroffene Kompartimente dür-

fen zur Verhinderung einer Kontamination von der Stanze nicht passiert werden (Schepper

et al., 2006). Auch wenn Lokalrezidive im Stichkanal, insbesondere bei koaxialer Technik,

sehr selten und in der Literatur nur einzelne Fälle bekannt sind, muss dieser als potentiell

kontaminiert betrachtet und in einer anschließenden Operation en bloc mit dem Sarkom re-

seziert werden (Weiss and Goldblum, 2008, Davies et al., 1993).

Grading

Um eine optimale Behandlung von Patienten mit Weichteilsarkomen sicherzustellen, reicht

es nicht aus, das Sarkom gemäß der aktuellen WHO-Klassifikation (siehe Tabelle 1) histolo-

gisch zu typisieren. Vielmehr richtet sich das Verhalten dieser Tumoren nach ihrem Maligni-

tätsgrad (Fletcher et al., 2002). So berichteten Guillou et al., dass der Tumorgrad neben der

Tumorgröße und der Tumorlage (oberflächlich oder tief) ein unabhängiger prognostischer

Faktor für die Entwicklung von Metastasen und folglich auch für die Tumormortalität ist

(Guillou et al., 1997). Dass das Grading dabei sogar einen höheren prognostischen Vorher-

sagewert besitzt als die Größe oder die Lage des Tumors, zeigen diverse Studien (Gaynor

et al., 1992, Coindre et al., 1996, Ravaud et al., 1992).

Nachdem in der Vergangenheit zahlreiche unterschiedliche Grading-Systeme veröffentlicht

wurden, hat man sich inzwischen auf zwei Klassifikationen geeignet: das NCI-Grading-

System sowie das Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC)-

Grading-System. Beides sind dreistufige Systeme, die in unterschiedlichem Ausmaß den his-


13

tologischen Subtyp, die Mitoserate, den Nekroseanteil, die Zellularität, den zellulären Pleo-

morphismus sowie die Zelldifferenzierung berücksichtigen (Schepper et al., 2006, Weiss and

Goldblum, 2008). Wie genau die Zuordnung der einzelnen Differenzierungsgrade erfolgt, soll

in den Tabellen 3 und 4 veranschaulicht werden.

In Anlehnung an die WHO-Klassifikation von 2002 sollten folgende Sarkome auf Grund des

fehlenden prognostischen Nutzens kein Grading erhalten: MPNST, Angiosarkome, extraske-

lettale myxoide Chondrosarkome, alveoläre Weichteilsarkome, Klarzellsarkome und epithe-

loide Sarkome (Fletcher et al., 2002).

Histologische Typen

G1 G2 G3

Gut differenziertes Liposarkom∗

Pleomorphes Liposarkom Alveoläres Rhabdomyosarkom

Myxoides Liposarkom Fibrosarkom Weichteil-Osteosarkome

Dermatofibrosarcoma protuberans

MFH∗∗ PNET

Einige Leiomyosarkome Synovialsarkom Alveoläres Weichteilsarkom

Epitheloides Hämangioendotheliom

Leiomyosarkom Mesenchymales Chondrosarkom

Spindelzell- Hämangioendotheliom

Neurofibrosarkom

Infantiles Fibrosarkom

Subkutanes Myxofibrosarkom oder 0-15% Nekrose oder > 15% Nekrose

Tabelle 3: Grading-System des NCI nach Costa et al. (Costa et al., 1984); vereinfacht nach Schepper et al. (Schepper et al., 2006) ∗ /atypischer lipomatöser Tumor, ∗∗ MFH vom pleomorphen Typ (= undifferenziertes pleomorphes Sar-kom) oder myxoiden Typ (= Myxofibrosarkom), G1/2/3 = Grad 1/2/3

Score Differenzierung der Sarkome Mitoserate (pro 10 HPF)

Nekrose

Score 0 keine Nekrose

Score 1 Ähnlichkeit mit adultem mesenchymalen Gewebe

0-9 Mitosen < 50% Nekrose

Score 2 Sicherer histologischer Subtyp 10-19 Mitosen ≥ 50% Nekrose

Score 3 Embryonaler und undifferenzierter oder unsicherer histologischer Subtyp

≥ 20 Mitosen

Totaler Score G1 = 2-3 G2 = 4-5 G3 = 6-8

Tabelle 4: Grading-System der FNCLCC nach Trojani et al. (Trojani et al., 1984); vereinfacht HPF = Hauptgesichtsfeld

Staging

Das Staging von Weichteilsarkomen, das neben der klinischen und radiologischen auch die

pathologische Beurteilung der Ausdehnung des Tumors inklusive seiner Fernmetastasierung


14

umfasst, dient dazu, Tumoren mit ähnlichem biologischen Verhalten und vergleichbarer Prog-

nose in Form verschiedener Stadien zusammenzufassen, was eine standardisierte und den-

noch individuell angepasste Therapie ermöglicht (Campanacci, 1999).

Ähnlich wie beim Grading haben sich auch beim Staging der malignen Weichteiltumoren zwei

Systeme durchgesetzt: das Staging-System des AJCC, welches durch die europäische UICC

übernommen wurde, und das Staging-System der MSTS, auch bekannt als Enneking-

System. Beide berücksichtigen neben dem Differenzierungsgrad die lokale Tumorausdeh-

nung sowie das Vorhandensein von Fernmetastasen (Peabody et al., 1998).

Das AJCC-Staging-System basiert größtenteils auf dem TNM-Staging-System für maligne

Tumoren, wobei es zusätzlich den Tumorgrad beinhaltet (vergleiche Tabelle 5). Mittels fol-

gender Parameter werden Weichteilsarkome gemäß AJCC in vier Stadien eingeteilt (Edge

et al., 2010):

˗ GX = keine Aussage über die Differenzierung möglich, G1 = hochdifferenziert, G2 =

mäßig differenziert, G3 = schlecht differenziert, G4 = undifferenziert (G1, G2 = nied-

riggradig bzw. low-grade; G3, G4 = hochgradig bzw. high-grade)

˗ T1 = Durchmesser ≤ 5 cm, T2 = Durchmesser > 5 cm; a = oberflächliche Lage (ober-

halb der Faszie ohne Invasion der Faszie), b = tiefe Lage (entweder ausschließlich

unterhalb der Faszie oder oberhalb der Faszie mit Invasion der Faszie oder sowohl

ober- als auch unterhalb der Faszie)

˗ N0 = keine regionären Lymphknotenmetastasen, N1 = Lymphknotenmetastasen

˗ M0 = keine Fernmetastasen, M1 = Fernmetastasen

Stadium G T N M

IA G1, GX T1a N0 M0

G1, GX T1b N0 M0

IB G1, GX T2a N0 M0

G1, GX T2b N0 M0

IIA G2, G3 T1a N0 M0

G2, G3 T1b N0 M0

IIB G2 T2a N0 M0

G2 T2b N0 M0

III G3 T2a, T2b N0 M0

Jedes G Jedes T N1 M0

IV Jedes G Jedes T Jedes N M1

Tabelle 5: Staging-System nach AJCC/UICC; modifiziert nach dem AJCC Cancer Staging Manual (Edge et al., 2010) G = Grad, T = Tumor, N = regionäre Lymphknoten, M = Metastasen


15

Die 5-Jahres-Überlebensraten für die Stadien I, II, III, und IV liegen ungefähr bei 90%, 70%,

50% und 10-20% (Clark et al., 2005, Ramanathan et al., 1999, Stojadinovic et al., 2002a).

Wie in Tabelle 6 zu sehen ist, findet im stärker chirurgisch ausgerichteten Staging-System

der MSTS ein potentieller regionärer Lymphknotenbefall auf Grund seiner Seltenheit keine

Berücksichtigung. Zudem unterscheidet es sich vom AJCC-System in folgenden Punkten:

˗ G1 = niedriggradig (low-grade), G2 = hochgradig (high-grade)

˗ T1 = intrakompartimentell, T2 = extrakompartimentell

In Bezug auf die Fernmetastasierung sind beide Klassifikationen identisch (s.o.) (Enneking

et al., 1980b).

Stadium G T M

IA G1 T1 M0

IB G1 T2 M0

IIA G2 T1 M0

IIB G2 T2 M0

III Jedes G Jedes T M1

Tabelle 6: Staging-System der MSTS; modifiziert nach Enneking et al. (Enneking et al., 1980b)

Nach Enneking ist ein anatomisches Kompartiment eine Struktur, die der Tumorexpansion

natürliche Grenzen entgegensetzt. Zu diesen zählen die Kortikalis des Knochens, die Fas-

zien und Muskelsepten, der Gelenkknorpel wie auch die Gelenkkapsel, die Sehnen und Seh-

nenscheiden. Demnach gilt ein Tumor, der innerhalb dieser Grenzen bleibt, als intrakompar-

timentell, während all die Tumoren, die entweder primär in extrakompartimentellen Räumen

entstehen (vergleiche „extrafasziale Kompartimente“ in Tabelle 7) oder sekundär die natür-

lichen Begrenzungen eines Kompartiments überschreiten und nicht (mehr) von natürlichen

Barrieren umgeben sind, als extrakompartimentell bezeichnet werden. Auch wenn aus-

schließlich die reaktive Zone des Tumors (seine sogenannte Pseudokapsel) die natürlichen

Grenzen durchbricht, spricht man von einer extrakompartimentellen Lage (Campanacci,

1999, Enneking et al., 1980b, Weiss and Goldblum, 2008).

Abbildung 2 veranschaulicht die Kompartimentbildung am Beispiel des proximalen Ober-

schenkels.


16

Intrakompartimentell (T1) Extrakompartimentell (T2)

intraossär → Weichteilausdehnung intraartikulär → Weichteilausdehnung oberflächlich der tiefen Faszie → Ausdehnung nach intrafaszial paraossär → intraossäre oder extrafasziale Ausdehnung intrafasziale Kompartimente: extrafasziale Kompartimente: Fuß- oder Handwurzel Mittel- und Rückfuß Wade Poplitea Unterschenkel anterolateral Leiste (inguinal, femoral) Oberschenkel anterolateral intrapelvin Oberschenkel medial Mittelhand Oberschenkel dorsal Ellenbeuge Gesäß Axilla Unterarm ventral periklavikulär Unterarm dorsal paraspinal Oberarm anterior Kopf und Hals Oberarm posterior

periskapulär

Tabelle 7: Tumorausdehnung bezogen auf die anatomischen Kompartimente nach Enneking et al. (Enneking et al., 1980b)

Abbildung 2: Querschnitt des proximalen Oberschenkels mit Darstellung des anterioren, me-dialen und posterioren Kompartiments nach Waldt et al. (Waldt et al., 2011)


17

2.6 Therapie

Das Ziel bei der Behandlung von Weichteilsarkomen ist einerseits, das Auftreten von Lokalre-

zidiven oder Fernmetastasen zu verhindern und andererseits funktionserhaltend zu therapie-

ren, um eine möglichst hohe Lebensqualität aufrechtzuerhalten. Dabei ist die chirurgische

Therapie nach wie vor die Behandlungsmethode der Wahl, die je nach Lage, Größe und Grad

des Tumors gegebenenfalls mit einer (neo-)adjuvanten Chemo- oder Radiotherapie kombi-

niert wird (Fletcher et al., 2002, Enzinger and Weiss, 1995).

Während früher die Amputation noch das Standardoperationsverfahren für maligne Weich-

teiltumoren war, werden inzwischen rund 90% der Patienten extremitätenerhaltend therapiert

(Williard et al., 1992a, Gerson et al., 1982, Williard et al., 1992b). Bereits in der Studie von

Rosenberg et al. zeigte sich, dass es bezüglich des krankheitsfreien Überlebens sowie der

allgemeinen Überlebensrate keinen signifikanten Unterschied gab zwischen den Patienten,

die amputiert wurden und jenen, die extremitätenerhaltend operiert und adjuvant bestrahlt

wurden (krankheitsfreies 5-Jahres-Überleben: 78% vs. 71%, 5-Jahres-Überlebensrate: 88%

vs. 83%). Die Anzahl der Lokalrezidive war in der Gruppe der Nicht-Amputierten dagegen

höher (n = 0 vs. n = 4) (Rosenberg et al., 1982). Bell et al. stellten in ihrer Untersuchung fest,

dass die Häufigkeit von Lokalrezidiven wie auch von Fernmetastasen von den intraoperativ

erreichten Resektionsrändern abhängig ist. Dabei erkrankten Patienten, bei denen der Tumor

weit im Gesunden reseziert werden konnte, seltener an einem Rezidiv bzw. an Metastasen

als solche mit tumorpositiven Rändern (Bell et al., 1989).

Von den vier, bei Weichteiltumoren möglichen Resektionsarten eignen sich nur zwei für eine

Tumorentfernung im Gesunden (= R0-Resektion): die weite sowie die radikale Resektion.

Weit bedeutet in diesem Zusammenhang, dass der Tumor – umgeben von einer kontinuier-

lichen Schicht gesunden Gewebes – en bloc reseziert wird. Radikal ist die Sarkomoperation

dagegen, wenn mit dem Tumor zusammen sein Ursprungskompartiment inklusive aller be-

fallenen Kompartimente vollständig entfernt wird, was häufig einer Amputation gleichkommt.

In beiden Fällen wird neben der Läsion auch eine mögliche Pseudokapsel sowie angrenzen-

des reaktives Gewebe (beides repräsentiert potentiell kontaminiertes Gewebe) mitreseziert.

Bei einer marginalen Resektion dagegen wird der Tumor zwar en bloc herausoperiert, ist

aber mindestens an einer Stelle nur von seiner Kapsel bzw. Pseudokapsel umhüllt. Von einer

intraläsionalen Resektion spricht man, wenn der Chirurg den Tumor aus der Kapsel bzw.

Pseudokapsel herausschält oder während der Operation mindestens an einer Stelle eröffnet.

Sowohl die intraläsionale als auch die marginale Resektion bedeuten, dass das Sarkom mi-

kroskopisch (R1-Resektion) oder makroskopisch (R2-Resektion) nicht im Gesunden entfernt

werden konnte (Campanacci, 1999, Enneking et al., 1980b). Zur bildlichen Darstellung siehe

Abbildung 3.


18

Abbildung 3: Chirurgische Resektionsränder bei Weichteilsarkomen (a-d: intraläsionale Resek-tion, marginale Resektion, weite Resektion, radikale Resektion) aus Waldt et al. (Waldt et al., 2011)

Sobald auf Grund einer neurovaskulären Infiltration eine Tumorresektion zu einem ausge-

prägten Funktionsverlust führen würde oder es beispielsweise durch inadäquate Biopsien

sowie nach pathologischen Frakturen zur Tumorstreuung kam, muss auch heute noch am-

putiert werden. Bei Lokalrezidiven, großen, invasiv ins Os sacrum wachsenden Beckensar-

komen und Tumoren des Fußes ist in der Regel ebenfalls eine Amputation indiziert (Weiss

and Goldblum, 2008, Hipp E. et al., 1998).

Eine prä- oder postoperative Radiotherapie ist sinnvoll, wenn sich der Chirurg im Rahmen

einer funktionserhaltenden Therapie dazu entscheidet, weniger radikal zu operieren bzw. er

davon ausgeht, dass trotz Tumorresektion mikro- oder makroskopische Tumorresiduen vor-

handen sind (Wilson et al., 1994, O'Sullivan et al., 2002, Weiss and Goldblum, 2008). Dage-

gen wird eine systemische Chemotherapie vor allem zur Vermeidung oder Behandlung von

Fernmetastasen eingesetzt, wobei ein eindeutiger Nutzen bisher nur bei einzelnen Entitäten

wie z.B. Ewing-Sarkomen/PNET oder Rhabdomyosarkomen nachgewiesen werden konnte

(Grier et al., 2003, Crist et al., 2001).

a

d c

b


19

2.7 Prognose

Die Mortalitätsrate beträgt bei Weichteilsarkomen 50%. Sie ist damit zehn Mal so hoch wie

die maligner Hodentumoren, die mit einer ähnlichen Inzidenz in der Bevölkerung auftreten

(Wingo et al., 1995, Pisters et al., 1996). Diese hohe Mortalität ist primär auf die Entwicklung

von Fernmetastasen und Lokalrezidiven zurückzuführen, wobei erstere für die Mehrheit aller

weichteilsarkombedingten Todesfälle verantwortlich sind (Gaynor et al., 1992). Nach optima-

ler Behandlung kommt es in 5-10% der Fälle zu einem Tumorrezidiv, wobei zwei Drittel davon

innerhalb der ersten beiden Jahre nach primärer Resektion diagnostiziert werden (Clark et

al., 2005, Stojadinovic et al., 2002a). Bei rund 20% der Patienten streuen die Weichteilsar-

kome in die Lunge, wo sich insgesamt am häufigsten Metastasen bilden (Gadd et al., 1993).

Wie sehr das Vorkommen von Lungenfiliae die Prognose beeinflusst, wird in Abbildung 4

deutlich: Das allgemeine mittlere Überleben nach der Diagnostik von pulmonalen Metastasen

beträgt 15 Monate bei einer 3-Jahres-Überlebensrate von 25% (Billingsley et al., 1999).

Abbildung 2: Krankheitsspezifisches Überleben der Patienten mit Lungenmetastasen (Billingsley et al., 1999)

Pisters et al. stellten bei ihren Untersuchungen fest, dass Patienten über 50 Jahre, mit einem

Rezidiv bei Erstpräsentation, R1-resezierten Tumoren oder bestimmten histologischen Dia-

gnosen (Fibrosarkome oder MPNST) unabhängig voneinander häufiger an einem Lokalre-

zidiv erkrankten. Die Tumorgröße (mittelgroß bis groß), der Tumorgrad (high-grade), die Tu-

morlage (tief), die Erstvorstellung mit einem Tumorrezidiv wie auch die Diagnose „Leio-

myosarkom“ bzw. alle Nicht-Liposarkom-Tumoren stellten, unabhängig voneinander, un-

günstige prognostische Faktoren für die Entwicklung von Fernmetastasen dar (Pisters et al.,

1996).

Weitere Studien überprüften einen direkten Zusammenhang zwischen der krankheitsspezifi-

schen Mortalität und den Tumorvariablen Größe, Differenzierungsgrad, Lage, Lokalisation

und Resektionsstatus. Demnach ist die Sterblichkeit bei Patienten mit großen (> 5 cm), ent-

differenzierten, tief sitzenden, außerhalb der Extremitäten lokalisierten oder nicht im Gesun-


20

den resezierten Tumoren erhöht. Ebenso konnte nachgewiesen werden, dass eine neuro-

vaskuläre Invasion sowie eine Knocheninfiltration zu einer höheren Mortalitätsrate bei Weich-

teilsarkomen führten (Gaynor et al., 1992, Lahat et al., 2008).

Inwieweit molekulargenetische Merkmale bei Weichteilsarkomen prognostisch eine Rolle

spielen, wird in Zukunft noch umfassend erforscht werden. Dass bestimmte molekulargene-

tische Marker das Verhalten von Weichteiltumoren und damit auch das Gesamtüberleben

beeinflussen, wird bereits seit längerem vermutet (Nielsen et al., 2002, Lee et al., 2003,

Ladanyi et al., 2002). Bereits 2001 publizierten Hoos et al., dass ein hoher Ki-67-

Proliferationsindex charakteristisch für einen besonders malignen Phänotyp innerhalb der

Hoch-Risiko-Sarkome ist, der auch mit einer erhöhten tumorbedingten Mortalität assoziiert

ist (Hoos et al., 2001). Derartige Ergebnisse könnten dazu führen, dass die in 2.5.4 beschrie-

benen Staging-Systeme zukünftig um die molekularbiologischen Eigenschaften der Weich-

teilsarkome erweitert werden, um eine noch individuellere, unter anderem gezielte moleku-

lare Therapie zu ermöglichen (Jones et al., 2012, Clark et al., 2005). Dies sowie eine Opti-

mierung des vorhandenen klinischen, radiologischen und pathologischen Stagings soll zu

einem weiteren Anstieg der 5-Jahres-Überlebensrate führen, die aktuell auf 65-75% ge-

schätzt wird (Fletcher et al., 2002, Singer et al., 2000).

Material und Methoden

21


3.1 Patientenkollektiv

Im Zeitraum vom 20.02.1998 bis zum 02.12.2011 wurden 531 Patienten mit der Diagnose

eines Weichteilsarkoms im Klinikum der TU München behandelt. Von diesen 531 Patienten

schlossen wir 174 in unsere Studie ein.

Zu den Einschlusskriterien gehörten die histopathologische Diagnose eines Weichteilsar-

koms, eine Tumorlokalisation an den Extremitäten oder am Rumpf, eine präoperative MRT-

Untersuchung nach einem standardisierten Schema sowie eine operative Therapie (Tumor-

resektion oder Amputation).

58 Patienten mussten ausgeschlossen werden, weil gemäß endgültigem histopathologi-

schen Untersuchungsbefund die Diagnose eines Weichteilsarkoms nicht bestätigt werden

konnte (n = 11), die Tumoren vom Knochen ausgingen (n = 46) oder, wie in einem Fall, einer

Metastase entsprachen. Bei 34 Patienten fehlten die endgültige histologische Diagnose (n =

8) bzw. der Operationsbericht (n = 26), 21 Patienten wurden nicht operiert und deswegen

aus der Studie ausgeschlossen. In 242 Fällen eigneten sich die MRT-Aufnahmen nicht für

die radiologische Auswertung, weil sie nicht unserem standardisierten Schema entsprachen

(n = 239) oder die Bildqualität unzureichend war (n = 3). Von weiteren zwei Patienten waren

keine präoperativen MRT-Aufnahmen verfügbar.

3.2 Datenerhebung

Anhand der digital archivierten Krankenakten konnten retrospektiv Patientendaten, wie Alter

und Geschlecht, sowie Daten aus den histopathologischen Befundberichten und den Opera-

tionsberichten abgerufen werden. Dabei wurden tumorbezogene Informationen wie Lokali-

sation, Größe, histologischer Subtyp, Differenzierungsgrad, T-Stadium nach der TNM-

Klassifikation sowie die Operationsart erfasst. Zusätzlich wurde den Berichten entnommen,

ob der Tumor Knochen, Gelenke, Arterien, Venen oder Nerven infiltrierte. Die Gefäße und

Nerven wurden als infiltriert gewertet, wenn

˗ sie intraoperativ vom Tumor derart umschieden bzw. ummauert waren, dass die Ge-

fäße reseziert und anschließend rekonstruiert werden mussten.

˗ der Tumor nicht mehr extremitätenerhaltend reseziert oder bei extremitätenerhalten-

der Operation im Bereich der Gefäße bzw. Nerven mikroskopisch oder makrosko-

pisch nicht im Gesunden reseziert werden konnte (R1- oder R2-Resektion).

˗ histologisch am Amputat eine Infiltration nachgewiesen wurde.


22

Alle histopathologischen Untersuchungen wurden am Institut für Allgemeine Pathologie und

Pathologische Anatomie der TU München durchgeführt. Da unsere Patienten vor der Veröf-

fentlichung der aktualisierten WHO-Klassifikation für Weichteiltumoren im Jahr 2013 (siehe

Tabelle 1) behandelt worden sind, erfolgte die histopathologische Diagnose nach der WHO-

Klassifikation von 2002. Die operative Therapie erfolgte in allen Fällen durch erfahrene Tu-

morchirurgen der Klinik für Orthopädie und Sportorthopädie der TU München. Das radiologi-

sche Bildmaterial wurde am Institut für diagnostische und interventionelle Radiologie der TU

München erstellt und dort elektronisch im digitalen Picture Archiving and Communication

System (PACS) gespeichert.

3.3 MRT

Durchführung der MRT-Untersuchung

Die MRT-Untersuchungen wurden an Ganzkörpersystemen der Feldstärken 1,5 Tesla (Mag-

netom Avanto, Siemens Medical Solutions, Erlangen/D bzw. Gyroscan NT Intera, Philips Me-

dical Systems, Best/NL) und 3 Tesla (Magnetom Verio, Siemens Medical Solutions, Erlan-

gen/D) durchgeführt. In Abhängigkeit von der anatomischen Lokalisation des Tumors wurden

verschiedene Spulen (Body-Array, Kniespule, Schulterspule, Large Flex) verwendet.

Das Untersuchungsprotokoll beinhaltete grundsätzlich Pulssequenzen, die in der langen

Achse (koronar oder sagittal bei Tumoren der Extremitäten oder des Körperstamms, trans-

versal bei Fußtumoren) und in der kurzen Achse der betroffenen Körperregion (transversal

bei Tumoren der Extremitäten oder des Körperstamms, koronar bei Fußtumoren) ausgerich-

tet wurden. Im Einzelnen wurden folgende Pulssequenzen akquiriert: eine STIR-TSE-

Sequenz und eine T1-gewichtete SE- bzw. TSE-Sequenz vor und nach intravenöser Appli-

kation von 0,1 mmol/kg KG Gadopentetat-Dimeglumin (Magnevist, Bayer Healthcare, Ber-

lin/D) in der langen Achse sowie eine T2-gewichtete TSE-Sequenz und eine kontrastver-

stärkte T1-gewichtete SE- bzw. TSE-Sequenz mit spektraler Fettsättigung in der kurzen

Achse. Die jeweiligen Sequenzparameter sind Tabelle 8 zu entnehmen.


23

Sequenztyp

Feldstärke

(Tesla)

TR (ms)

TE (ms)

TI (ms)

SD

(mm)

In-plane-Auf-

lösung (mm)

STIR-TSE 1,5 6400-7000 44-66 150 3 < 0,5 x 0,5

3 7300 45 210 3 < 0,5 x 0,5

T1w SE/

TSE

1,5 450-680 10-14 - 3 < 0,5 x 0,5

3 720-800 13-14 - 3 < 0,5 x 0,5

T2w TSE 1,5 5000-6900 90-120 - 3-5 < 0,5 x 0,5

3 8500 90-100 - 3-5 < 0,5 x 0,5

fs T1w SE/

TSE

1,5 570-690 10-18 - 3-5 < 0,5 x 0,5

3 1000 13-14 - 3-5 < 0,5 x 0,5

Tabelle 8: Parameter der verwendeten MR-Sequenzen fs = fettgesättigt, TR = Repetitionszeit, TE = Echozeit, TI = Inversionszeit, SD = Schichtdicke

Radiologische Analyse

Die retrospektive Analyse der MRT-Aufnahmen erfolgte unabhängig durch zwei radiologi-

sche Fachärzte mit langjähriger Erfahrung im Bereich der muskuloskelettalen MRT-

Diagnostik (Reader 1 (R1): 18 Jahre, Reader 2 (R2): 5 Jahre). Beurteilt wurden allein die

präoperativ aufgenommen MRT-Bilder. Bei Patienten mit neoadjuvanter Chemo- oder Ra-

diotherapie wurden die zuletzt vor der Operation gemachten Aufnahmen analysiert.

Alter und Geschlecht der Patienten waren beiden Readern bekannt. Über die Krankenge-

schichte, die histopathologischen Befunde und das jeweilige operative Therapieverfahren

hatten sie keinerlei Kenntnisse.

Die Beurteilung wurde anhand eines standardisierten Auswertebogens durchgeführt (siehe

Anhang). Die Reader mussten Angaben zur Bildqualität, Tumorlokalisation, lokalen Tumor-

ausdehnung, Anzahl und Bezeichnung der betroffenen Kompartimente, maximalen Tumor-

größe, Knochen- und Gelenkinfiltration sowie zur Lagebeziehung des Tumors zu Arterien,

Venen und Nerven machen.

Die Qualität der MRT-Aufnahmen wurde von beiden Readern subjektiv als „gut“, „mäßig“ oder

„schlecht“ eingestuft.

Die lokale Tumorausdehnung musste sowohl nach dem TNM-Staging-System der AJCC/

UICC als auch nach dem Staging-System nach Enneking beurteilt werden.

Für die Einschätzung der T-Kategorie nach dem TNM-System (T1: ≤ 5 cm bzw. T2: > 5 cm)

wurden die maximale Tumorgröße mittels der in das PACS-System integrierten Messfunktion

ermittelt und der maximale Tumordurchmesser in Zentimetern zusätzlich dokumentiert. Ein

Tumor wurde der a-Kategorie (oberflächliche Lage) zugeordnet, wenn die Läsion MR-

tomografisch ausschließlich oberhalb der Faszie nachweisbar war und sich keinerlei Hinweis


24

auf eine Invasion der Faszie (Kontakt mit Verdickung, Signalanhebung, Kontrastmittelauf-

nahme) ergab. Die b-Kategorie (tiefe Lage) wurde gewählt, wenn sich der Tumor ausschließ-

lich unterhalb der Faszie, oberhalb der Faszie mit Zeichen einer Faszieninvasion (s. o.) oder

sowohl ober- als auch unterhalb der Faszie ausdehnte.

Nach Enneking wurde der Tumor als T1-Läsion eingestuft, wenn er auf ein einziges anato-

misches Kompartiment beschränkt war. Er wurde der Kategorie T2 zugeordnet, wenn sich

das Tumorgewebe oder seine reaktive Zone (= peritumorales Weichteilödem auf STIR-, T2w-

und/oder kontrastverstärkten T1w-Aufnahmen) auf mehr als ein anatomisches Kompartiment

ausdehnte oder wenn die Läsion primär in einem extrakompartimentellen Raum (siehe Ta-

belle 7 in 2.5.4) lokalisiert war. Die Anzahl und Bezeichnung der betroffenen anatomischen

Kompartimente wurde von den Readern zusätzlich dokumentiert.

Eine Knocheninfiltration wurde diagnostiziert, wenn Kortikalis und/oder Spongiosa MR-

tomografisch bei Tumorkontakt Signalveränderungen erkennen ließen. Ein reiner Oberflä-

chenkontakt zum Knochen ohne jegliche Signalalterationen wurde unabhängig von der Kon-

taktstrecke nicht als Zeichen einer Tumorinfiltration gewertet.

Eine Gelenkinvasion wurde diagnostiziert, wenn Tumorgewebe eindeutig innerhalb der Gren-

zen der Synovialmembran des benachbarten Gelenks nachweisbar war. Ein reiner Kontakt

des Tumors oder ein vermehrter Flüssigkeitsgehalt eines dem Tumor benachbarten Gelenks

wurden nicht als Indikatoren eines Gelenkbefalls aufgefasst.

Bei der Bewertung eines potentiellen neurovaskulären Encasements mussten die Reader

zunächst beurteilen, ob überhaupt eine engere Lagebeziehung des Tumors zu großen Lei-

tungsbahnen bestand. Wenn dies der Fall war, wurde(n) die betreffende(n) neurovasku-

läre(n) Struktur(en) anatomisch bezeichnet und die Ausprägung des Kontakts zwischen Tu-

mor und Gefäß bzw. Nerv anhand einer fünfstufigen Skala definiert. Folgende Lagebezie-

hungen wurden dabei unterschieden (siehe Schema in Abbildung 5):

˗ Tumor und Gefäß bzw. Nerv noch durch interponierte Gewebeschicht (GWS) getrennt

˗ Tumor kontaktiert Gefäß bzw. Nerv über ≤ 90° seiner Zirkumferenz

˗ Tumor kontaktiert Gefäß bzw. Nerv über 91-180° seiner Zirkumferenz

˗ Tumor kontaktiert Gefäß bzw. Nerv über 181-270° seiner Zirkumferenz

˗ Tumor kontaktiert Gefäß bzw. Nerv über > 270° seiner Zirkumferenz


25

Abbildung 5: Tumorkontakt zu Gefäß bzw. Nerv Kontakt zu interponierter GWS (a), ≤ 90° (b), 91-180° (c), 181-270° (d), > 270° (e)

: Gefäß bzw. Nerv, : Tumorkontakt

Die Evaluation der Gefäß-/Nervenbeziehung erfolgte typischerweise anhand der T2-

gewichteten TSE-Aufnahmen und kontrastverstärkten fettunterdrückten T1-gewichteten SE-

Aufnahmen in der kurzen Achse (zumeist transversal). Dabei wurde dokumentiert, ob sich

aus der Analyse der kontrastverstärkten Aufnahmen nach Auffassung der Reader gegenüber

den T2-gewichteten Aufnahmen Zusatzinformationen ableiten ließen. Falls dies zutraf, wurde

die ergänzende Information entsprechend dokumentiert.

3.4 Statistische Auswertung

Die erhobenen Daten wurden mittels des Statistikprogramms IBM Statistics SPSS Version

19 und mittels Microsoft Excel 2007 in Zusammenarbeit mit dem Institut für Medizinische

Statistik und Epidemiologie des Klinikums der TU München verarbeitet.

Die Alters- und Geschlechtsverteilung, die Häufigkeitsverteilung der Tumorlokalisation und

Operationsart, der histologischen Subtypen sowie der Differenzierungsgrade wie auch die

Angaben zur Bildqualität wurden tabellarisch, teils grafisch ausgewertet.

Bei der Gegenüberstellung von radiologischen und histologischen/intraoperativen Befunden

(p) dienten letztere stets als Goldstandard. Als Maß der Übereinstimmung beider Reader

wurde das Interreader Agreement erfasst.

Zum Vergleich der radiologischen Ergebnisse der beiden Reader untereinander als auch mit

den histologischen Ergebnissen wurden bezüglich der Tumorgröße Korrelationsberechnun-

a b

c d e


26

gen nach Spearman durchgeführt. Der Korrelationskoeffizient rs nach Spearman (siehe Ta-

belle 9) ist ein Maß für die Stärke eines monotonen Zusammenhangs zwischen zwei Merk-

malen, ohne dass ein linearer Zusammenhang vorausgesetzt wird. Da mittels SPSS und

Microsoft Excel nur der Korrelationskoeffizent r nach Pearson (für normalverteilte Daten) mit-

tels Streudiagramm abgebildet werden konnte, kam es zu geringfügigen grafischen Abwei-

chungen, auf die in entsprechenden Abbildungen durch die Angabe beider Koeffizienten hin-

gewiesen wird.

Wert des Korrelationskoeffizienten rs Interpretation

0,0 ≤ rs ≤ 0,2 Sehr geringe Korrelation

0,2 < rs ≤ 0,5 Geringe Korrelation

0,5 < rs ≤ 0,7 Mittlere Korrelation

0,7 < rs ≤ 0,9 Hohe Korrelation

0,9 < rs ≤ 1,0 Sehr hohe Korrelation

Tabelle 9: Interpretation des Korrelationskoeffizienten rs nach Spearman

Als Maß der Übereinstimmung zwischen beiden Readern sowie zwischen den Readern und

der Histopathologie bezüglich des T-Stadiums nach der TNM-Klassifikation, des T-Stadiums

nach Enneking, der Knochen-, Gelenk-, Gefäß- und Nerveninfiltration wurde jeweils der Kor-

relationskoeffizient Kappa (κ) mit dazugehörigem 95%-Konfidenzintervall (95%-KI) und die

Accuracy als Maß der Genauigkeit bestimmt.

Wert des Kappa (κ) Interpretation

≤ 0,20 Schwache Übereinstimmung

0,21-0,40 Leichte Übereinstimmung

0,41-0,60 Mittelmäßige Übereinstimmung

0,61-0,80 Gute Übereinstimmung

0,81-1,00 Sehr gute Übereinstimmung

Tabelle 10: Interpretation des Korrelationskoeffizienten Kappa (κ)

Bei der Gegenüberstellung der histologischen und radiologischen Befunde wurde in Bezug

auf Knochen-, Gelenk-, Gefäß- und Nerveninfiltration zusätzlich, unter Angabe der Präva-

lenz, die Sensitivität und Spezifität sowie der positiv und negativ prädiktive Wert mit dazuge-

hörigem 95%-Konfidenzintervall berechnet. Die Sensitivität wird definiert als Anteil der richtig

Positiven an der Gesamtheit der Kranken, die Spezifität als Anteil der richtig Negativen an

der Gesamtheit der Gesunden. Der positiv prädiktive Wert (PPV) ist der Anteil der richtig

Positiven an der Gesamtheit der Test-Positiven, der negativ prädiktive Wert (NPV) der Anteil


27

der richtig Negativen an der Gesamtheit der Test-Negativen. Unter Prävalenz versteht man

den Anteil der Erkrankten in der beobachteten Population.

In den folgenden Tabellen ist 0 gleich negativ und 1 gleich positiv. Zur Definition von richtig/

falsch positiv/negativ beim Vergleich der histologischen und radiologischen Ergebnisse siehe

Tabelle 11:

p

0 1 R1/R2 0 richtig negativ falsch negativ

1 falsch positiv richtig positiv

Tabelle 11: Definition richtig/falsch positiv/negativ R1/R2 = Reader 1/Reader 2, p = Pathologie als Goldstandard, 0 = negativ, 1 = positiv

Zur Bestimmung eines optimalen Cut-Off-Werts bei der radiologischen Diagnostik einer Ge-

fäß- bzw. Nerveninfiltration wurde eine Receiver-Operating-Characteristics (ROC)-Analyse

durchgeführt. Hierfür wurden die fünf Stufen der Bewertung des Kontakts zwischen Tumor

und Arterie, Vene oder Nerv (interponierte GWS, Kontakt ≤ 90°, zwischen 91-180°, zwischen

181-270°, > 270°; siehe 3.3.2) den „wahren“ Ergebnissen der operativen Exploration bzw.

Histopathologie bezüglich der neurovaskulären Infiltration (positiv oder negativ) gegenüber-

gestellt. Die ROC-Analyse berechnet für jeden der möglichen Cut-Off-Werte (den fünf Test-

werten entsprechend) die Sensitivität und Spezifität, die sich ergibt, wenn man diesen Test-

wert als Cut-Off-Wert definiert. Durch das Auftragen von Sensitivität gegen 1-Spezifität (Anteil

der falsch Positiven an den Gesunden) wird eine ROC-Kurve erstellt.

Für jede ROC-Analyse wurde der Youden-Index als Sensitivität+Spezifität-1 bestimmt und

davon der größte Wert als Cut-Off-Wert festgelegt, der am besten zwischen Gesunden und

Kranken trennen kann. Auf der ROC-Kurve entspricht er demjenigen Punkt, an dem die Senk-

rechte zur Hauptdiagonalen des Koordinatensystems den größten Abstand aufweist. Zur Be-

stimmung der Accuracy als Maß der diagnostischen Genauigkeit der betrachteten Untersu-

chungsmethode wurde außerdem die Fläche unter der ROC-Kurve (Area under the curve =

AUC) mit dazugehörigem 95%-Konfidenzintervall berechnet. Eine als optimal geltende Kurve

nimmt einen Wert > 0,5 und ≤ 1 ein, wobei 1 einer 100%-igen Sensitivität bei 100%-iger

Spezifität gleichkäme. Bei einer Fläche von 0,5 muss von einem Zufallsprozess ausgegan-

gen werden (entsprechend der Hauptdiagonalen im Koordinatensystem).

Um eine mögliche Abhängigkeit zwischen Tumorlokalisation, histologischem Subtyp, Diffe-

renzierungsgrad und Gefäß- bzw. Nerveninfiltration aufzuzeigen, wurden Kreuztabellen er-

stellt und diese grafisch dargestellt. Dabei wird bezüglich der Gefäßinfiltration nur berück-

sichtigt, ob ein Tumor Gefäße befällt und nicht welche oder wie viele (Arterien und/oder

Venen) davon betroffen sind.


28

Zum Überprüfen eines möglichen Zusammenhangs zwischen Tumorgröße und Gefäß- bzw.

Nerveninfiltration wurde der Mann-Whitney-U-Test verwendet. Dieser nicht-parametrische

Test stellt zwei unabhängige Stichproben gegenüber und überprüft ob die Unterschiede in

beiden Proben bezüglich einer abhängigen Variablen zufällig oder systematisch bedingt sind.

Die Nullhypothese besagt, dass kein systematischer Unterschied zwischen den Stichproben

hinsichtlich des abhängigen Merkmals besteht. Ein p-Wert < 0,05 wurde als statistisch signi-

fikant betrachtet.

Mittels des Chi-Quadrat (Chi2)-Tests sollte ein möglicher Unterschied zwischen den beiden

T-Stadien nach Enneking (T1 und T2) bezüglich der Gefäß- bzw. Nerveninfiltration aufgezeigt

werden. Er überprüft dabei die Unabhängigkeit zweier kategorialer Merkmale, indem er die

empirischen Häufigkeiten der beiden Variablen mit den statistisch, unter der Annahme einer

Unabhängigkeit erwarteten Häufigkeiten, vergleicht. Gemäß der Nullhypothese sind beide

Merkmale unabhängig voneinander. Als signifikant galt ein p-Wert < 0,05.

Ergebnisse

29

Ergebnisse

4.1 Alters- und Geschlechtsverteilung

Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung betrug das durchschnittliche Alter der 174 Patienten

55,7 Jahre (Mittelwert ± s: 55,7 ± 17; Median: 58,5) mit einer Spannweite von 17 bis 89

Jahren. Von den Patienten waren zwei (1,1%) zwischen 0 und 20 Jahren, 15 (8,6%) zwischen

21 und 30 Jahren, 23 (13,2%) zwischen 31 und 40 Jahren, 22 (12,6%) zwischen 41 und 51

Jahren, 32 (18,4%) zwischen 51 und 60 Jahren, 42 (24,1%) zwischen 61 und 70 Jahren und

38 (21,8%) älter als 70 Jahre (siehe Abbildung 6).

Dabei handelte es sich um 86 Männer und 88 Frauen (49% bzw. 51%).

Abbildung 6: Verteilung des Diagnosealters

4.2 Klinische Daten zur Tumorlokalisation und Operationsart

Von den insgesamt 174 Weichteilsarkomen waren 32 (18,4%) in der oberen (inklusive Schul-

ter) und 140 (80,5%) in der unteren Extremität (inklusive Becken) lokalisiert. Zwei der Tumo-

ren (1,1%) befanden sich im Rücken.

Die genaue Verteilung der Tumorlokalisationen an den Extremitäten lässt sich Abbildung 7

entnehmen.

Bei 150 Patienten (86,2%) konnte eine extremitätenerhaltende Resektion der Weichteilsar-

kome durchgeführt werden. Dabei entschieden sich die Operateure in sechs Fällen für eine

intraläsionale Resektion, in 22 Fällen für eine marginale Resektion, bei 55 Patienten für eine

weite Resektion und bei 67 Patienten für eine radikale Resektion. 24 Patienten mussten am-

putiert werden, weil der Erhalt einer funktionstüchtigen Extremität nicht mehr sichergestellt

werden konnte (vergleiche Abbildung 8).

05

1015202530354045

≤ 20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 > 70

An

zah

l

Altersgruppen (Jahre)

Ergebnisse

30

Abbildung 7: Verteilung der Tumorlokalisationen an der oberen und unteren Extremität

Abbildung 8: Häufigkeit der verschiedenen Operationsarten

4.3 Histologische Daten zur Tumorentität und zum

Differenzierungsgrad

Die Klassifizierung der 174 Weichteilsarkome nach der WHO-Klassifikation von 2002 (ver-

gleiche Tabelle 1 in 2.1) ergab insgesamt 22 verschiedene histologische Subtypen. Eingeteilt

in die verschiedenen Untergruppen zeigte sich, dass am häufigsten lipomatöse Tumoren (n

= 54), Tumoren ungewisser Differenzierung (n = 35), fibrohistiozytische (n = 33) wie auch

(myo-)fibroblastische Tumoren (n = 31) diagnostiziert wurden. Seltener wurden Patienten mit

Tumoren der glatten Muskulatur (n = 11), der Skelettmuskulatur (n = 3), neurogenen (n = 3),

vaskulären (n = 2) oder chondro-ossären Tumoren (n = 2) behandelt.

3,4%

12,6%

13,8%

31,6%

38,5%

Intraläsionale Resektion

Marginale Resektion

Amputation

Weite Resektion

Radikale Resektion

Ergebnisse

31

Die absoluten und relativen Häufigkeiten der einzelnen Tumorentitäten, der Größe nach ab-

steigend sortiert, werden in Tabelle 12 widergegeben.

Histologischer Subtyp Absolute Häufigkeit

Relative Häufigkeit

Undifferenziertes pleomorphes Sarkom 33 19,0%

Gut differenziertes Liposarkom/atypischer lipomatöser Tumor 26 14,9%

Synovialsarkom 26 14,9%

Myxofibrosarkom 20 11,5%

Myxoides Liposarkom 16 9,2%

Leiomyosarkom 11 6,3%

Fibromyxoides Sarkom 7 4,0%

Dedifferenziertes Liposarkom 6 3,4%

Pleomorphes Liposarkom 5 2,9%

MPNST 3 1,7%

Rhabdomyosarkom 3 1,7%

Adultes Fibrosarkom 2 1,1%

Sklerosierendes epitheloides Fibrosarkom 2 1,1%

Epitheloides Sarkom 2 1,1%

Angiosarkom 2 1,1%

Klarzellsarkom 2 1,1%

Extraskelettales myxoides Chondrosarkom 2 1,1%

Extraskelettales Ewing-Sarkom/PNET 2 1,1%

Mischtyp Liposarkom 1 0,6%

Alveoläres Weichteilsarkom 1 0,6%

Extraskelettales mesenchymales Chondrosarkom 1 0,6%

Extraskelettales Osteosarkom 1 0,6%

Tabelle 12: Häufigkeit der histologischen Subtypen

Beim Grading stuften die Pathologen 50 Tumoren als hochdifferenziert und G1 (28,7%), 36

als mittelmäßig differenziert und G2 (20,7%), 74 als schlecht differenziert und G3 (42,5%)

sowie drei als undifferenziert und G4 (1,7%) ein. In sechs Fällen waren die Tumoren nicht

eindeutig einer dieser vier Gruppen zuzuordnen, sodass sie mittels Zwischenstufen klassifi-

ziert wurden (nG1-2 = 1, nG2-3 = 2 und nG3-4 = 4; vergleiche Abbildung 9). Zusammengefasst

entsprachen 29,3% (n = 51) der Weichteilsarkome G1-Tumoren (inklusive G1-2) und 68,4%

(n = 119) Tumoren ≥ G2. Bei vier Patienten fehlten Angaben zum Differenzierungsgrad.

Ergebnisse

32

Abbildung 9: Häufigkeit der unterschiedlichen Differenzierungsgrade

4.4 Radiologische Daten zur MRT-Bildqualität

In der Mehrheit der Fälle bewerteten die beiden Reader die zu beurteilenden MRT-

Aufnahmen als gut (R1 in 83,3%, R2 in 80,5% der Fälle). Bei 29 bzw. 33 (16,7% bzw. 19%,

R1 bzw. R2) Patienten wurden die MRT-Bilder für mäßig gehalten. Gemäß R2 hatten die

Aufnahmen in einem Fall nur schlechte Qualität (0,6%).

Beim Vergleich der unterschiedlichen MR-Untersuchungstechniken leiteten R1 bei vier bzw.

R2 bei elf der 174 Patienten (2,3% bzw. 6,3%) zusätzliche Informationen aus den kontrast-

verstärkten T1-gewichteten Aufnahmen ab. Laut R1 ermöglichten diese Aufnahmen in den

genannten vier Fällen, dass die Tumorgrenzen (n = 1 bzw. 0,6%) und das neurovaskuläre

Encasement (n = 1 bzw. 0,6%) deutlicher erkennbar und die Gefäße (n = 2 bzw. 1,1%) besser

abgrenzbar waren. R2 bemerkte in sieben Fällen eine bessere Abgrenzung zwischen Tumor-

und Fettgewebe (n = 5 bzw. 2,9%), zwischen Tumor und Gefäßen (n = 1 bzw. 0,6%) sowie

zwischen Tumor und peritumoralem Ödem (n = 1 bzw. 0,6%). Auf weiteren vier kontrastver-

stärkten T1w-Aufnahmen (2,3%) war seiner Auffassung nach die Tumorausdehnung allge-

mein besser erkennbar. Bei einem Patienten war entsprechendes Bildmaterial nicht verfüg-

bar.

4.5 Radiologische und histopathologische Analyse

Tumorgröße

Interreader Agreement

Der kleinste radiologisch gemessene Tumor war 1 bzw. 0,9 cm (R1 bzw. R2), der größte

Tumor hatte gemäß beider Reader einen Durchmesser von 36 cm. Im Mittel betrug die Größe

11,3 cm mit einer Standardabweichung von ± 6,3 cm (R1 und R2), wobei der Median bei

10 cm (R1) bzw. 10,2 cm (R2) lag.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

G1 G1-2 G2 G2-3 G3 G3-4 G4

An

zah

l


Ergebnisse

33

Wie gut die zwei Reader bei ihren Messungen übereinstimmten, soll anhand eines Streu-

diagramms (nach Pearson, siehe 3.4) veranschaulicht werden (siehe Abbildung 10).

Sowohl das Streudiagramm als auch der berechnete Korrelationskoeffizient nach Spearman

rs = 0,995 lassen erkennen, dass eine sehr hohe Korrelation zwischen den gemessenen Tu-

morgrößen der Reader 1 und 2 vorliegt.

Abbildung 10: Korrelation der radiologisch gemessenen Tumorgrößen (R1 vs. R2)

Vergleich der histologischen und radiologischen Ergebnisse

Die postoperativ, am Resektionspräparat ermittelten Tumordurchmesser betrugen im Durch-

schnitt 10,9 cm. Dabei ergab sich eine Spannweite von 0,5 bis 28 cm.

Beim Vergleich der histologisch bestimmten Tumorgrößen mit den radiologisch ermittelten

Tumordurchmessern zeigten sich geringfügige Unterschiede. Die größte Abweichung (in cm)

lässt sich beim maximalen Wert erkennen, bei dem die absolute Differenz zwischen den je-

weiligen Ergebnissen der beiden Reader und dem Ergebnis der Histologie als Goldstandard

8 cm beträgt (vergleiche Tabelle 13). Da die Pathologen bei vier Patienten auf Grund des

fragmentierten Zustands des resezierten Tumors nicht in der Lage waren seine exakte Größe

zu erfassen, standen die Daten von 170 der 174 Patienten für diese Auswertung zur Verfü-

gung.

Mittels Streudiagramm (nach Pearson, siehe 3.4) lässt sich die Korrelation zwischen den

histologischen Ergebnissen (p Tumorgröße) und den radiologischen Auswertungen (Tumor-

größe R1 bzw. R2) grafisch gut darstellen (siehe Abbildung 11 und Abbildung 12).

r = 0,996 (n. Pearson) rs = 0,995 (n. Spearman)

Ergebnisse

34

Histologie R1 R2

Mittelwert ± s 10,9 ± 5,9 11,3 ± 6,3 11,3 ± 6,3

Median 10 10 10,2

Minimum 0,5 1 0,9

Maximum 28 36 36

Tabelle 13: Vergleich der histologisch und radiologisch gemessenen Tumorgrößen (in cm)

In beiden Abbildungen werden Ausreißer (Punkte mit einem sehr großen Abstand zur Gera-

den) vor allem ab einer histologischen Tumorgröße von 10 cm erkannt. Hierbei fällt auf, dass

größere Abweichungen in den meisten Fällen durch eine Überschätzung der Tumorgröße

von Seiten der Reader 1 und 2 bedingt sind.

Abbildung 11: Korrelation der histologisch und radiologisch gemessenen Tumorgrößen (p vs. R1)

Bei der Berechnung nach Spearman ergab sich für R1 ein Korrelationskoeffizient rs = 0,924,

was einer sehr hohen Korrelation entspricht.

Auch beim Gegenüberstellen der histologischen Messwerte und jener von R2, wurde eine

sehr hohe Korrelation festgestellt (rs = 0,917):


Ergebnisse

35

Abbildung 12: Korrelation der histologisch und radiologisch gemessenen Tumorgrößen (p vs. R2)

T-Staging nach AJCC/UICC


Die radiologische Analyse durch R1 ergab, dass von den 174 beurteilten Weichteilsarkomen

25 (14,4%) ≤ 5 cm (T1) waren, von denen fünf (2,9%) eine oberflächliche Lage (T1a) sowie

20 (11,5%) eine tiefe Lage (T1b) aufwiesen (bezüglich der Definition von oberflächlich und

tief siehe 3.3.2). Größer als 5 cm (T2) waren nach R1 149 Tumoren (85,6%), wobei drei

davon (1,7%) oberflächlich (T2a) und 146 (83,9%) tief (T2b) lokalisiert waren.

R2 klassifizierte 23 (13,2%) Sarkome als T1 und darunter sechs als T1a (3,4%) sowie 17 als

T1b (9,8%). Die restlichen 151 Tumoren (86,8%) wurden von ihm als größer 5 cm (T2) ein-

gestuft und davon drei (1,7%) als oberflächlich (T2a) und 148 (85,1%) als tief (T2b).

Zum Vergleich der beiden Reader bezüglich des T-Stadiums nach TNM-Klassifikation wurde

ein κ von 0,811 (95%-KI: 0,697-0,925) berechnet, was einer sehr guten Übereinstimmung

gleichkommt. Die Accuracy als Maß der Genauigkeit lag bei 94,8%. Zur genauen Verteilung

der einzelnen Werte siehe Tabelle 14.


Ergebnisse

36

T-Stadium nach TNM R2

Gesamt T1a T1b T2a T2b T-Stadium nach TNM R1

T1a 4 1 0 0 5

T1b 2 14 0 4 20

T2a 0 0 3 0 3

T2b 0 2 0 144 146

Gesamt 6 17 3 148 174

Tabelle 14: T-Stadium nach TNM (R1 vs. R2)

Die Daten wurden zusätzlich nach Größe (T1/2) und Lage (Ta/b) getrennt betrachtet:

Aufgeschlüsselt nach T1 und T2 ergaben sich für beide Reader ein κ = 0,855 (95%-KI:

0,742-0,968) sowie eine Accuracy von 96,6% und damit ebenfalls eine sehr gute Überein-

stimmung.

Wie man in Tabelle 14 erkennen kann, wurden nur acht bzw. neun (4,6% bzw. 5,2%, R1 bzw.

R2) der 174 Tumoren als oberflächlich und 166 bzw. 165 (95,4% bzw. 94,8%, R1 bzw. R2)

als tief bewertet, wobei sich das Interreader Agreement auch hierbei als sehr gut erwies (κ =

0,814 mit einem 95%-KI von 0,609-1,020, Accuracy = 98,3%).

Vergleich der histologischen und radiologischen Ergebnisse

Die Pathologen klassifizierten insgesamt bei 168 Patienten die Tumoren gemäß TNM als

T1a, T1b, T2a oder T2b. In sechs Fällen (3,4%) fehlte eine Klassifizierung, allerdings konnte

in zwei dieser Fälle nur die a-/b-Kategorisierung nicht ermittelt werden, wohingegen bei den

anderen vier Fällen überhaupt kein T-Staging nach TNM durchgeführt werden konnte.

Innerhalb dieses Patientenkollektivs wurden 27 T1-Tumoren (15,5%) beobachtet, von denen

neun (5,2%) oberflächlich (T1a) und 18 (10,3%) tief (T1b) lokalisiert waren. Die 143 T2-

Tumoren (82,2%) wurden 13 Mal als T2a und 128 Mal als T2b eingestuft (7,5% und 73,6%).

Insgesamt hatten 22 Weichteilsarkome (12,6%) eine oberflächliche (Ta) und 146 (83,9%)

eine tiefe (Tb) Lage.

Beim Vergleich der radiologischen Beurteilung der T-Klassifikation nach TNM (T-Stadium

nach TNM R1 bzw. R2) mit entsprechenden Werten der Histopathologie (p T-Stadium nach

TNM, siehe Tabelle 15) zeigt sich eine mittelmäßige Übereinstimmung bei einem κ von 0,529

für R1 (95%-KI: 0,388-0,670) und 0,555 für R2 (95%-KI: 0,409-0,700) sowie einer Accuracy

von 83,9% bzw. 85,1% (R1 bzw. R2).

Ergebnisse

37

p T-Stadium nach TNM

Gesamt T1a T1b T2a T2b T-Stadium nach TNM R1

T1a 3 1 0 0 4

T1b 3 11 1 4 19

T2a 0 0 3 0 3

T2b 3 6 9 124 142

Gesamt 9 18 13 128 168 T-Stadium nach TNM R2

T1a 5 1 0 0 6

T1b 2 10 0 3 15

T2a 0 0 3 0 3

T2b 2 7 10 125 144

Gesamt 9 18 13 128 168

Tabelle 15: T-Stadium nach TNM (p vs. R1 und R2)

Betrachtet man die Befunde getrennt nach T1/T2 einerseits und Ta/Tb andererseits werden

Unterschiede beim Ausmaß der Übereinstimmung deutlich (siehe Tabelle 16).

Während die Ergebnisse der Reader und Pathologen bei der Einteilung der Tumoren nach

ihrer Größe (≤ oder > 5 cm) gut übereinstimmten, wichen sie bezüglich der Tumorlage Ta

oder Tb stärker voneinander ab. In 14 bzw. 13 Fällen (8% bzw. 7,5%, R1 bzw. R2) kam es

auf Grund von Differenzen zwischen den radiologisch und pathologisch bestimmten Tumor-

durchmessern zu Abweichungen bezüglich der T1/T2-Klassifikation.

T1/2 Ta/b

R1 R2 R1 R2

κ 0,654 0,691 0,374 0,476

95%-KI 0,493-0,816 0,534-0,847 0,150-0,598 0,258-0,695

Accuracy 91,2% 92,4% 89,9% 91,1%

Tabelle 16: Maß der Übereinstimmung zwischen Pathologie und R1 bzw. R2 innerhalb von T1/2 und Ta/b

Die geringe Übereinstimmung zwischen den radiologischen und histologischen Befunden be-

züglich Ta/Tb sollte noch in Abhängigkeit von der Tumorgröße überprüft werden. Dazu wur-

den identische Berechnungen für die Patientenuntergruppen T1 bzw. T2 (n = 27 bzw. n = 141

gemäß pathologischem Goldstandard) durchgeführt.

Ergebnisse

38

Mit Ausnahme eines Falles, in dem die Ergebnisse von R2 verglichen mit der Histopatho-

logie mittelmäßig abschnitten (κ = 0,545), stellte sich heraus, dass auch innerhalb der Sub-

gruppen T1 bzw. T2 keine bessere Übereinstimmung erreicht werden konnte (vergleiche Ta-

belle 17).

T1 T2

R1 R2 R1 R2

κ 0,323 0,545 0,353 0,353

95%-KI -0,037-0,683 0,205-0,886 0,058-0,647 0,058-0,647

Accuracy 74,1% 81,5% 92,9% 92,9%

Tabelle 17: Maß der Übereinstimmung zwischen Pathologie und R1 bzw. R2 innerhalb von T1 und T2

Bei genauerer Betrachtung zeigte sich, dass die Radiologen in den meisten Fällen, in denen

sie in ihrer Einschätzung der Tumorlage vom histopathologischen Goldstandard abwichen,

die Sarkome fälschlicherweise als tief sitzende b-Tumoren klassifizierten. Unter den Tumoren

≤ 5 cm (T1) sind sie irrtümlicherweise sechs bzw. vier Mal von einer tiefen und jeweils ein

Mal von einer oberflächlichen Tumorlage ausgegangen (R1 bzw. R2). Bei den größeren T2-

Tumoren stimmten in zehn Fällen die radiologischen Ergebnisse nicht mit den histologischen

überein, wobei alle zehn Sarkome durch R1 und R2 fehlerhaft als T2b (und nicht als T2a,

gemäß Pathologie) eingestuft wurden.

T-Staging nach Enneking


Hinsichtlich des T-Stagings nach Enneking wurde naturgemäß nur eine radiologische Aus-

wertung durchgeführt, weil eine histopathologische Analyse diesbezüglich am Resektions-

präparat nicht möglich war.

Wie in Tabelle 18 zu sehen ist, blieben gemäß R1 83 (47,7%) der 174 Sarkome auf ein ana-

tomisches Kompartiment beschränkt (T1), während sich die anderen 91 Tumoren (52,3%)

entweder über mehrere anatomische Kompartimente ausdehnten oder in einem primär extra-

kompartimentellen Raum lokalisiert waren (T2) (siehe 3.3.2). R2 charakterisierte bei 88 Pa-

tienten die Tumoren als T1 (50,6%) und bei 86 als T2 (49,4%).

Ergebnisse

39

T-Stadium nach Enneking R2

Gesamt T1 T2 T-Stadium nach Enneking R1

T1 83 0 83

T2 5 86 91

Gesamt 88 86 174

Tabelle 18: T-Stadium nach Enneking (R1 vs. R2)

Somit berechnete sich ein κ = 0,943 (95%-KI: 0,893-0,992) mit einer Accuracy von 97,1%

und folglich einer sehr guten Übereinstimmung beider Reader bezüglich des Enneking-

Stagings.

Von den 91 bzw. 86 T2-Tumoren befanden sich nach Auffassung beider Reader 35 in einem

primär extrakompartimentellen Raum. Davon waren 45,7% in der Poplitea, 17,1% in der

Axilla, 8,6% im Fuß, jeweils 5,7% im Becken, in der Leiste und im oberen Sprunggelenk

(OSG) sowie jeweils 2,9% periklavikulär, in der Ellenbeuge, retroperitoneal oder paraspinal

lokalisiert. Die absolute Häufigkeitsverteilung, die bei R1 und R2 identisch ist, kann Abbildung

13 entnommen werden.

Abbildung 13: Verteilung der T2-Tumoren (nach Enneking) in primär extrakompartimentellen Räumen

6

1 1 1 12 2

16

23

6

1 1 1 12 2

16

23

02468

1012141618

An

zah

l

Primär extrakompartimenteller Raum

R1 R2

a b

Ergebnisse

40

Abbildung 14: Koronare native (a) und kontrastverstärkte (b) T1-gewichtete SE-Aufnahmen ei-ner 66-jährigen Patientin mit einem MPNST am rechten distalen Oberschenkel. Der Tumor liegt in der Fossa poplitea und damit in einem primär extrakompartimentellen Raum (T2).

Infiltration von Knochen und Gelenken


Auf den MRT-Bildern beobachteten die Reader in 18 von 174 Fällen Signalveränderungen

im Bereich der Kortikalis und/oder Spongiosa, die auf eine Knocheninfiltration durch den an-

grenzenden Tumor hinwiesen (10,3%). Entsprechend der absoluten Übereinstimmung zwi-

schen R1 und R2 wurde ein κ = 1,000 mit einem 95%-KI von 1,000-1,000 und einer 100%-

igen Accuracy erzielt.

Infiltration Knochen R2

Gesamt 0 1 Infiltration Knochen R1

0 156 0 156

1 0 18 18

Gesamt 156 18 174

Tabelle 19: Knocheninfiltration (R1 vs. R2) 0 = keine Infiltration (negativ), 1 = Infiltration (positiv)

Radiologische Anzeichen für eine artikuläre Tumorinvasion gab es wesentlich seltener. R1

ging bei vier Patienten von einem Gelenkbefall durch den Tumor aus (2,3%), während R2 bei

a b

Ergebnisse

41

sechs der 174 Sarkome ein infiltratives Verhalten bezüglich des benachbarten Gelenks er-

kannte (3,4%). Statistisch ergab sich eine gute Übereinstimmung zwischen R1 und R2 (κ =

0,794, 95%-KI: 0,517-1,072, Accuracy = 98,9%).

Infiltration Gelenk R2

Gesamt 0 1 Infiltration Gelenk R1

0 168 2 170

1 0 4 4

Gesamt 168 6 174

Tabelle 20: Gelenkinfiltration (R1 vs. R2) 0 = keine Infiltration (negativ), 1 = Infiltration (positiv)


Ergebnisse

Bei 15 der 173 histopathologisch untersuchten Weichteilsarkome (bei einem Patienten fehl-

ten Angaben zum Knochenkontakt im histologischen Befundbericht, sodass nGesamt = 173)

wurde ein tumoröser Befall des Knochens diagnostiziert (8,7%). Bei insgesamt 26 Patienten

wurde intraoperativ das Periost auf dem Tumor belassen und mitreseziert, wobei davon aus-

gegangen wurde, dass der Knochen nicht vom Tumor infiltriert war. Viel seltener, in fünf von

174 Fällen, zeigte sich eine Gelenkinvasion (2,9%). Die genaue Verteilung der radiologischen

(Infiltration R1 bzw. R2) und histologischen (p Infiltration) Ergebnisse findet sich in Tabelle

21.

Knochen Gelenk

p Infiltration p Infiltration

0 1 Gesamt 0 1 Gesamt Infiltration R1

0 156 0 156 169 1 170

1 2 15 17 0 4 4

Gesamt 158 15 173 169 5 174 Infiltration R2

0 156 0 156 167 1 168

1 2 15 17 2 4 6

Gesamt 158 15 173 169 5 174

Tabelle 21: Knochen- und Gelenkinfiltration (p vs. R1 und R2) 0 = keine Infiltration (negativ), 1 = Infiltration (positiv)

Um zu überprüfen, wie zuverlässig die MRT-Analyse der beiden Reader bezüglich einer po-

tentiellen Knochen- und Gelenkinfiltration im Vergleich mit der Histopathologie war, wurden

Ergebnisse

42

die Sensitivität, Spezifität, Accuracy sowie der PPV und NPV berechnet (siehe Tabelle 22).

Dabei wurde bezüglich der Detektion einer Knocheninfiltration eine Sensitivität von 100%

(d.h. alle 15 pathologisch tatsächlich infiltrierten Knochen wurden durch beide Reader richtig

erkannt), eine Spezifität von 98,7% (entsprechend zwei falsch Positiven und 156 richtig Ne-

gativen) bei einer Accuracy von 98,8% erreicht.

Abbildung 15: 26-jähriger Patient mit monophasischem Synovialsarkom am linken proximalen Unterschenkel. Sagittale T1-gewichtete SE- (a), transversale T2-gewichtete TSE- (b) und fettge-sättigte kontrastverstärkte T1-gewichtete SE-Aufnahmen (c) zeigen einen Tumorkontakt zur Ti- bia mit deutlichen Signalveränderungen von Kortikalis und Spongiosa. Die Kortikalis ist partiell destruiert und das normale Knochenmark durch Tumorgewebe infiltriert (Pfeil). Intraoperativ erfolgte eine weite Resektion des Tumors inklusive der tumorbefallenen knöchernen Areale. Das histopathologische Präparat zeigte sowohl makroskopisch (d) als auch mikroskopisch (ohne Abbildung) eine Infiltration der Tibia durch das Synovialsarkom (Pfeilspitze).

a b

c d

Ergebnisse

43

In Bezug auf die Gelenkinfiltration war die Sensitivität mit 80% niedriger (ein falsch Negatives

und vier richtig Positive von fünf tatsächlich infiltrierten Gelenken), wohingegen die Spezifität

mit 100% (d.h. alle 169 pathologisch tatsächlich nicht vom Tumor befallenen Gelenke wurden

von R1 richtig erkannt) bzw. 98,8% (bei zwei falsch positiv sowie 167 richtig negativ bewer-

teten Gelenken durch R2) höher war. Die Accuracy betrug 99,4% bzw. 98,3% für R1 bzw.

R2. Zur Definition von „richtig/falsch positiv/negativ“ siehe Tabelle 11 in 3.4.

Knochen Gelenk

% R1 R2 R1 R2

Prävalenz 8,7 8,7 2,9 2,9

Sensitivität 100 100 80 80

95%-KI 100-100 100-100 44,9-115,1 44,9-115,1

Spezifität 98,7 98,7 100 98,8

95%-KI 97,0-100,5 97,0-100,5 100-100 97,2-100,4

Accuracy 98,8 98,8 99,4 98,3

PPV 88,2 88,2 100 66,7

95%-KI 72,9-103,6 72,9-103,6 100-100 28,9-104,4

NPV 100 100 99,4 99,4

95%-KI 100-100 100-100 98,3-100,6 98,2-100,6

Tabelle 22: Deskriptive Statistik für Knochen- und Gelenkinfiltration

Unter den 15 infiltrierten Knochen und den fünf befallenen Gelenken ergab sich die in Abbil-

dung 16 sichtbare Verteilung der Lokalisationen. Vier Patienten wiesen neben einer Kno-

chen- auch eine Gelenkinvasion auf.

Abbildung 16: Verteilung der infiltrierten Knochen (a) und Gelenke (b) LWK = Lendenwirbelkörper

Von den 15 Patienten, bei denen ein Knochenbefall nachweisbar war, waren sechs an einem

undifferenzierten pleomorphen Sarkom (40%), drei an einem Synovialsarkom (20%) und je-

weils einer an einem epitheloiden Sarkom, adulten Fibrosarkom, Myxofibrosarkom, extra-

1

2

2

2

3

5 LWK

Scapula

Becken

Tibia

Fußskelett

Femur

2

3Hüftgelenk

Kniegelenk

b a

Ergebnisse

44

skelettalen myxoiden Chondrosarkom, Klarzellsarkom sowie an einem MPNST (jeweils

6,7%) erkrankt. Dies bedeutet, dass 50% der epitheloiden Sarkome, adulten Fibrosarkome,

extraskelettalen myxoiden Chondrosarkome und Klarzellsarkome (jeweils 1/2), 33,3% der

MPNST (1/3), 18,1% der undifferenzierten pleomorphen Sarkome (6/33), 11,5% der Syno-

vialsarkome (3/26) und 5% der Myxofibrosarkome (1/20) eine Knocheninfiltration aufwiesen.

Eine Gelenkinvasion zeigte sich bei zwei von 33 undifferenzierten pleomorphen Sarkomen

(6,1%) sowie bei jeweils einem von sieben fibromyxoiden Sarkomen (14%), drei MPNST

(33,3%) und zwei Klarzellsarkomen (50%). Somit waren 40% der Gelenke von einem undif-

ferenzierten pleomorphen Sarkom und jeweils 20% von einem fibromyxoiden Sarkom,

MPNST oder Klarzellsarkom befallen.

Abbildung 17: 34-jähriger Patient mit fibromyxoidem Sarkom der linken Hüftregion. Koronare T2-gewichtete TSE- (a, b) und STIR-TSE-Aufnahmen (c) zeigen eine Tumorinvasion des Hüftge-lenks. Das Tumorgewebe lässt sich deutlich innerhalb der Grenzen der Synovialmembran mit direktem Kontakt zum Schenkelhals nachweisen. Das Sarkom konnte mittels weiter Resektion im Gesunden entfernt werden. Histopathologisch bestätigte sich eine Infiltration der Synovial-membran.

Neurovaskuläres Encasement


Gemäß dem Auswertebogen beschrieben die Reader die Ausprägung des Kontakts zwi-

schen Tumor und Gefäß bzw. Nerv mittels einer fünfstufigen Skala (vergleiche 3.3.2). Anhand

der Tabellen 23-25 sollen diese Ergebnisse gegenübergestellt werden.

Allgemein wurde eine enge Lagebeziehung zwischen Tumor und großen Leitungsbahnen in

117 von 174 Fällen (67,2%) beobachtet (bei 90 Patienten bezüglich mehr als einer Leitungs-

bahn):

˗ 93 Mal zwischen Tumor und Arterie

˗ 89 Mal zwischen Tumor und Vene

˗ 93 Mal zwischen Tumor und Nerv

a b c

Ergebnisse

45

Das Interreader Agreement war bei der Beurteilung aller drei Strukturen (Arterie/Vene/Nerv)

sehr gut (Tabelle 26).

Abbildung 18: 51-jähriger Patient mit undifferenziertem pleomorphen Sarkom am rechten Ober-schenkel. Auf der transversalen T2-gewichteten TSE-Aufnahme (a) lässt sich eine Tumorinva-sion der V. femoralis (V) erkennen. Das Ausmaß des Tumorkontakts zur A. femoralis (A) betrug gemäß beider Reader weniger als 180°. Zwischen dem N. femoralis (N) und dem Sarkom ist eine interponierte Fettgewebsschicht erkennbar. Intraoperativ erfolgte eine Tumorresektion in-klusive der A. und V. femoralis mit anschließender Gefäßrekonstruktion. Das Resektionspräpa-rat (b) zeigt den intravenösen Tumorzapfen und das entfernte Arteriensegment, welches in der histopathologischen Untersuchung keine Tumorinfiltration zeigte. Der Nerv war intraoperativ vom Tumor zu trennen.

a

A

V

N

V A

b

Ergebnisse

46

Kontakt Arterie R2

Gesamt 0 int. GWS ≤ 90° 91-180° 181-270° > 270° Kontakt Arterie R1

0 81 0 0 0 0 0 81 int. GWS 0 32 4 0 0 0 36 ≤ 90° 0 3 9 8 0 0 20 91-180° 0 0 0 21 3 0 24 181-270° 0 0 0 0 3 1 4 > 270° 0 0 0 0 0 9 9

Gesamt 81 35 13 29 6 10 174

Tabelle 23: Kontakt zwischen Tumor und Arterie (R1 vs. R2) 0 = keine Lagebeziehung, int. GWS = interponierte GWS

Kontakt Vene R2

0 int. GWS ≤ 90° 91-180° 181-270° > 270° Gesamt

Kontakt Vene R1

0 85 0 0 0 0 0 85 int. GWS 0 31 4 1 0 0 36 ≤ 90° 0 2 9 2 0 0 13 91-180° 0 0 1 24 2 0 27 181-270° 0 0 0 0 4 1 5 > 270° 0 0 0 0 0 8 8

Gesamt 85 33 14 27 6 9 174

Tabelle 24: Kontakt zwischen Tumor und Vene (R1 vs. R2) 0 = keine Lagebeziehung, int. GWS = interponierte GWS

Kontakt Nerv R2

Gesamt 0 int. GWS ≤ 90° 91-180° 181-270° > 270° Kontakt Nerv R1

0 81 0 0 0 0 0 81 int. GWS 0 33 0 2 0 0 35 ≤ 90° 0 0 4 0 0 0 4 91-180° 0 0 2 26 6 0 34 181-270° 0 0 0 2 2 1 5 > 270° 0 0 0 0 0 15 15

Gesamt 81 33 6 30 8 16 174

Tabelle 25: Kontakt zwischen Tumor und Nerv (R1 vs. R2) 0 = keine Lagebeziehung, int. GWS = interponierte GWS

Arterie Vene Nerv

κ 0,845 0,892 0,893

95%-KI 0,783-0,908 0,837-0,946 0,840-0,947

Accuracy 89,1% 92,5% 92,5%

Tabelle 26: Maß der Übereinstimmung zwischen R1 und R2 bezüglich des Kontakts zwischen Tumor und Arterie/Vene/Nerv

Ergebnisse

47

Betrachtet man alle neurovaskulären Strukturen (mit nGesamt = 522 als Summe aus nGesamt Arterie

= 174, nGesamt Vene = 174 und nGesamt Nerv = 174) ergibt sich eine ähnlich hohe Übereinstimmung

zwischen R1 und R2 (κ = 0,877 mit einem 95%-KI von 0,844-0,910, Accuracy = 91,4%) wie

bei den einzelnen Strukturen (vergleiche Tabelle 26).

Abbildung 19: Transversale T2-gewichtete TSE- (a) und fettgesättigte kontrastverstärkte T1-gewichtete SE-Aufnahmen (b) einer 66-jährigen Patientin mit einem MPNST des rechten distalen Oberschenkels. Während R1 den Tumorkontakt zur V. poplitea (V) als kleiner 180° ein-schätzte, war er gemäß R2 größer als 180°. Der arterielle Tumorkontakt betrug gemäß beider Reader mehr als 180°. Am Amputat ließ sich histopathologisch keine venöse Infiltration nach-weisen. Die A. poplitea (A) zeigte einen Tumorbefall.


Ergebnisse

Nach den in 3.2 genannten Kriterien wurde innerhalb des Patientenkollektivs 13 Mal eine Tu-

morinvasion in Arterien, ebenso 13 Mal in Venen und 18 Mal in Nerven nachgewiesen. Dies

entspricht einer Prävalenz von:

˗ 7,5% (Arterie)

˗ 7,5% (Vene)

˗ 10,4% (Nerv)

Dabei zeigte sich bei insgesamt elf Patienten eine Infiltration von mehr als einer neurovas-

kulären Struktur, wobei in sieben Fällen sowohl Arterien, Venen als auch Nerven und in vier

Fällen Venen und Arterien vom selben Tumor befallen waren. Bei einem Patienten fehlten

Informationen zu einer möglichen Nerveninfiltration, sodass er aus den nachfolgenden, den

Tumor-Nervenkontakt betreffenden Berechnungen ausgeschlossen wurde.

a b

A A V V

N. peroneus N. tibialis

Ergebnisse

48

Abbildung 20: 49-jähriger Patient mit extraskelettalem myxoiden Chondrosarkom des rechten distalen Oberschenkels und der Fossa poplitea. Auf den transversalen T2-gewichteten TSE- (a) und kontrastverstärkten, T1-gewichteten, fettgesättigten SE-Aufnahmen (b) lässt sich eine enge Lagebeziehung zwischen Tumor und Arterie (A), Vene (V) und Nerven (N. tibialis/N. pe-roneus) erkennen. A. und V. poplitea werden dabei mit einem Kontakt von über 270° vom Tumor umschieden, die Nn. tibialis und peroneus grenzen mit einem Kontakt von weniger als 180° an den Tumor. Am Amputat wurde histopathologisch eine Gefäßinfiltration nachgewiesen. Die Nerven waren nicht infiltriert.

Abbildung 21: Transversale T2-gewichtete TSE- (a) und sagittale kontrastverstärkte, T1-ge-wichtete SE-Aufnahmen (b) eines 36-jährigen Patienten mit einem biphasischen Synovialsar-kom des linken distalen Oberschenkels und der Fossa poplitea. Der N. ischiadicus (N) wird vollständig vom Tumor umschieden (Kontakt > 270°). Intraoperativ konnte der Nerv nicht vom Tumor getrennt werden. In der histopathologischen Untersuchung zeigte sich eine nervale In-filtration.

a b

A A V

N. tibialis

N. peroneus

V N. tibialis

N. peroneus

a b

N

Ergebnisse

49

Welche Leitungsbahnen im Einzelnen wie häufig betroffen waren, wird in Abbildung 22 ver-

deutlicht.

Abbildung 22: Verteilung der infiltrierten Gefäße (a) und Nerven (b) sup. = superficialils, post. = posterior, ant. = anterior, prof. = profunda

Bei vier bzw. vierzehn Patienten stellte sich innerhalb der Operation ein derart enger Kontakt

zwischen Tumor und Gefäß (nArterie = 2, nVene = 2) bzw. Tumor und Nerv (n = 14) dar, dass die

Adventitia bzw. das Perineurium zusammen mit dem Tumor entfernt werden mussten, um

eine Resektion im Gesunden erzielen zu können.

Ein wesentlicher Aspekt dieser Studie war, herauszufinden wie groß der Kontakt zwischen

Tumor und Gefäß-/Nervenstruktur gemäß der MRT-Analyse sein muss, um mit hoher Wahr-

scheinlichkeit von einer neurovaskulären Infiltration ausgehen zu können. Dazu wurde jede

einzelne Stufe der fünfstufigen Bewertungsskala als möglicher Cut-Off-Wert (keine Infiltration

und negativ ≤ Cut-Off-Wert < Infiltration und positiv) bestimmt und ermittelt mit welcher Sen-

sitivität und Spezifität dieser Wert zwischen infiltrierten und nicht-infiltrierten Strukturen un-

terscheiden kann (vergleiche Tabellen 27-31):

˗ keine Infiltration (negativ = 0) ≤ interponierte GWS < Infiltration (positiv = 1)

˗ keine Infiltration (negativ = 0) ≤ 90° < Infiltration (positiv = 1)



Im Anschluss daran wurde mit denselben Werten eine ROC-Analyse durchgeführt und pas-

send zu den einzelnen Sensitivitäten und Spezifitäten eine ROC-Kurve erstellt (siehe 4.5.6).

111

23

5111

22

6

0 2 4 6 8

V. femoralis prof.V. tibialis ant.

V. tibialis post.V. brachialis

V. femoralis sup.V. poplitea

A. femoralis prof.A. tibialis ant.

A. tibialis post.A. brachialis

A. femoralis sup.A. poplitea

1

1

2

2

4

8

0 5 10

N. femoralis

Plexus brachialis

N. ulnaris

N. medianus

N. tibialis

N. ischiadicus

a b

Ergebnisse

50

In Tabelle 27 wird dargestellt, wie viele „richtig/falsch Positive/Negative“ (Definition siehe Ta-

belle 11 in 3.4) innerhalb der einzelnen Kategorien und bezüglich jeder einzelnen neurovas-

kulären Struktur vorkommen. Die daraus berechnete Sensitivität, Spezifität, Accuracy sowie

die dazugehörigen PPV und NPV werden in den Tabellen 28 bis 31 widergegeben. Wie beim

Interreader Agreement in 4.5.5.1 wurden auch hierbei in einer separaten Analyse, zusam-

mengefasst unter dem Begriff „Gesamt“, alle drei neurovaskulären Strukturen gemeinsam

betrachtet.

Aus den Berechnungen ausgeschlossen wurden diejenigen Patienten, bei denen gemäß bei-

der Reader keine Lagebeziehung zwischen Tumor und großen Leitungsbahnen vorhanden

war (entsprechend „0“ in den Tabellen 23-25 siehe 4.5.5.1). Bei all diesen Patienten fand sich

auch laut operativem bzw. histologischem Ergebnis keine neurovaskuläre Infiltration.

Ergebnisse

51

Tumorkontakt

> int. GWS > 90° > 180° > 270°

Arterie

p

Infiltration

p Infiltration

p

Infiltration

p Infiltration

0 1 Ges. 0 1 Ges. 0 1 Ges. 0 1 Ges. R1 0 36 0 36 55 1 56 78 2 80 79 5 84

1 44 13 57 25 12 37 2 11 13 1 8 9

Ges. 80 13 93 80 13 93 80 13 93 80 13 93 R2 0 35 0 35 48 0 48 75 2 77 79 4 83

1 45 13 58 32 13 45 5 11 16 1 9 10

Ges. 80 13 93 80 13 93 80 13 93 80 13 93

Vene

p

Infiltration

p Infiltration

p

Infiltration

p Infiltration

0 1 Ges. 0 1 Ges. 0 1 Ges. 0 1 Ges. R1 0 36 0 36 48 1 49 74 2 76 76 5 81

1 40 13 53 28 12 40 2 11 13 0 8 8

Ges. 33 0 33 76 13 89 76 13 89 76 13 89 R2 0 33 0 33 47 0 47 72 2 74 76 4 80

1 43 13 56 29 13 42 4 11 15 0 9 9

Ges. 76 13 89 76 13 89 76 13 89 76 13 89

Nerv

p

Infiltration

p Infiltration

p

Infiltration

p Infiltration

0 1 Ges. 0 1 Ges. 0 1 Ges. 0 1 Ges. R1 0 35 0 35 39 0 39 69 4 73 72 6 78

1 39 18 57 35 18 53 5 14 19 2 12 14

Ges. 74 18 92 74 18 92 74 18 92 74 18 92 R2 0 33 0 33 39 0 39 65 4 69 72 5 77

1 41 18 59 35 18 53 9 14 23 2 13 15

Ges. 74 18 92 74 18 92 74 18 92 74 18 92

Ges.

p

Infiltration

p Infiltration

p

Infiltration

p Infiltration

0 1 Ges. 0 1 Ges. 0 1 Ges. 0 1 Ges. R1 0 107 0 107 142 2 144 221 8 229 227 16 243

1 123 44 167 88 42 130 9 36 45 3 28 31

Ges. 230 44 274 230 44 274 230 44 274 230 44 274 R2 0 101 0 101 134 0 134 212 8 220 227 13 240

1 129 44 173 96 44 140 18 36 54 3 31 34

Ges. 230 44 274 230 44 274 230 44 274 230 44 274

Tabelle 27: Kontakt zwischen Tumor und Gefäßen bzw. Nerven (p vs. R1 und R2) int. GWS = interponierte GWS, Ges. = Gesamt, p Infiltration: 0 = keine Infiltration (negativ), 1 = Infil- tration (positiv), Definition bezüglich R1/R2: 0/1 s.o.

Ergebnisse

52

Einzelne Fälle mit richtig/falsch positiven/negativen MR-Befunden sollen im Folgenden ver-

anschaulicht werden:

Abbildung 23: 61-jähriger Patient mit Leiomyosarkom des linken proximalen Oberschenkels. Auf den transversalen T2-gewichteten TSE- (a) und koronaren kontrastverstärkten, T1-gewich-teten SE-Aufnahmen (b) lässt sich eine enge Lagebeziehung zwischen Tumor und Arterie (A), Vene (V) und Nerv (N) erkennen. Beide Reader schätzten den Tumorkontakt zu A. femoralis und V. femoralis als größer 180° ein, zum N. femoralis als kleiner 180°. Intraoperativ konnte die Ar-terie nicht vom Tumor getrennt werden, sodass sie reseziert und anschließend rekonstruiert werden musste. Die Vene dagegen konnte vom Tumor gelöst und in situ belassen werden (falsch positiver MRT-Befund). Der Nerv war nicht infiltriert.

b

a b

A V

N

Ergebnisse

53

Abbildung 24: 83-jähriger Patient mit einem MPNST am rechten distalen Oberschenkel. Auf den transversalen T2-gewichteten TSE- (a) und koronaren kontrastverstärkten, T1-gewichteten SE-Aufnahmen (b) zeigt sich eine enge Lagebeziehung zwischen Tumor und Arterie, Vene und Nerv. Das Ausmaß des Tumorkontakts betrug gemäß beider Reader mehr als 180° zum N. is-chiadicus und weniger als 180° zur A. und V. poplitea. Intraoperativ konnte der Nerv nicht vom Tumor gelöst werden, sodass eine Amputation erforderlich war. Histopathologisch wurde eine Infiltration der Adventitia von A. und V. poplitea nachgewiesen (falsch negativer MRT-Befund). Der N. ischiadicus erwies sich angesichts zahlreicher Satellitenknoten ebenfalls als infiltriert.

Bei Betrachtung der Daten in den Tabellen 28-31 fällt erwartungsgemäß auf, dass mit höher-

gradiger Einschätzung des Tumorkontakts zu Arterie/Vene/Nerv die Sensitivität sinkt, wäh-

rend die Spezifität und Accuracy des Tests steigen. Als optimaler Cut-Off ergibt sich bei hoher

Sensitivität und gleichzeitig maximaler Spezifität ein Tumorkontakt von > 180° zur Gefäß-/

Nervenzirkumferenz (Ausnahme: Beurteilung des Kontakts zwischen Tumor und Nerv durch

R2). Zur genauen Berechnung des bestmöglichen Cut-Off-Werts mittels Youden-Index siehe

Tabelle 32 in 4.5.6.

a b

A V

N A

V

Ergebnisse

54

Arterie

> int. GWS > 90° > 180° > 270°

% R1 R2 R1 R2 R1 R2 R1 R2

Sensitivität 100 100 92,3 100 84,6 84,6 61,5 69,2

95%-KI 100- 100

100- 100

77,8- 106,8

100- 100

65- 104,2

65- 104,2

35,1- 88

44,1- 94,3

Spezifität 45 43,8 68,8 60 97,5 93,8 98,8 98,8

95%-KI 34,1- 55,9

32,9- 54,6

58,6- 78,9

49,3- 70,7

94,1- 100,9

88,4- 99,1

96,3- 101,2

96,3- 101,2

Accuracy 52,7 51,6 72 65,6 95,7 92,5 93,5 94,6

PPV 22,8 22,4 32,4 28,9 84,6 68,8 88,9 90

95%-KI 11,9- 33,7

11,7- 33,1

17,3- 47,5

15,6- 42,1

65- 104,2

46- 91,5

68,4- 109,4

71,4- 108,6

NPV 100 100 98,2 100 97,5 97,4 94 95,2

95%-KI 100- 100

100- 100

94,7- 101,7

100- 100

94,1- 100,9

93,8- 101

89- 99,1

90,6- 99,8

Tabelle 28: Deskriptive Statistik für den Kontakt zwischen Tumor und Arterie int. GWS = interponierte GWS

Vene

> int. GWS > 90° > 180° > 270°

% R1 R2 R1 R2 R1 R2 R1 R2

Sensitivität 100 100 92,3 100 84,6 84,6 61,5 69,2

95%-KI 100- 100

100- 100

77,8- 106,8

100- 100

65- 104,2

65- 104,2

35,1- 88

44,1- 94,3

Spezifität 47,4 43,4 63,2 61,8 97,4 94,7 100 100

95%-KI 36,1- 58,6

32,3- 54,6

52,3- 74

50,9- 72,8

93,8- 101

89,7- 99,8

100- 100

100- 100

Accuracy 55,1 51,7 67,4 67,4 95,5 93,3 94,4 95,5

PPV 24,5 23,2 30 31 84,6 73,3 100 100

95%-KI 12,9- 36,1

12,2- 34,3

15,8- 44,2

17- 44,9

65- 104,2

51- 95,7

100- 100

100- 100

NPV 100 100 98 100 97,4 97,3 93,8 95

95%-KI 100- 100

100- 100

94- 101,9

100- 100

93,8- 101

93,6- 101

88,6- 99,1

90,2- 99,8

Tabelle 29: Deskriptive Statistik für den Kontakt zwischen Tumor und Vene int. GWS = interponierte GWS

Ergebnisse

55

Nerv

> int. GWS > 90° > 180° > 270°

% R1 R2 R1 R2 R1 R2 R1 R2

Sensitivität 100 100 100 100 77,8 77,8 66,7 72,2

95%-KI 100- 100

100- 100

100- 100

100- 100

58,6- 97

58,6- 97

44,9- 88,4

51,5- 92,9

Spezifität 47,3 44,6 52,7 52,7 93,2 87,8 97,3 97,3

95%-KI 35,9- 58,7

33,3- 55,9

41,3- 64,1

41,3- 64,1

87,5- 99

80,4- 95,3

93,6- 101

93,6- 101

Accuracy 57,6 55,4 62 62 90,2 85,9 91,3 92,4

PPV 31,6 30,5 34 34 73,7 60,9 85,7 86,7

95%-KI 19,5- 43,6

18,8- 42,3

21,2- 46,7

21,2- 46,7

53,9- 93,5

40,9- 80,8

67,4- 104

69,5- 103,9

NPV 100 100 100 100 94,5 94,2 92,3 93,5

95%-KI 100- 100

100- 100

100- 100

100- 100

89,3- 99,7

88,7- 99,7

86,4- 98,2

88- 99

Tabelle 30: Deskriptive Statistik für den Kontakt zwischen Tumor und Nerv int. GWS = interponierte GWS

Gesamt

> int. GWS > 90° > 180° > 270°

% R1 R2 R1 R2 R1 R2 R1 R2

Sensitivität 100 100 95,5 100 81,8 81,8 63,6 70,5

95%-KI 100- 100

100- 100

89,3- 101,6

100- 100

70,4- 93,2

70,4- 93,2

49,4- 77,9

57- 83,9

Spezifität 46,5 43,9 61,7 58,3 96,1 92,2 98,7 98,7

95%-KI 40,1- 53

37,5- 50,3

55,5- 68

51,9- 64,6

93,6- 98,6

88,7- 95,6

97,2- 100,2

97,2- 100,2

Accuracy 55,1 52,9 67,2 65,0 93,8 90,5 93,1 94,2

PPV 26,3 25,4 32,3 31,4 80 66,7 90,3 91,2

95%-KI 19,7- 33

18,9- 31,9

24,3- 40,3

23,7- 39,1

68,3- 91,7

54,1- 79,2

79,9- 100,7

81,6- 100,7

NPV 100 100 98,6 100 96,5 96,4 93,4 94,6

95%-KI 100- 100

100- 100

96,7- 100,5

100- 100

94,1- 98,9

93,9- 98,8

90,3- 96,5

91,7- 97,4

Tabelle 31: Deskriptive Statistik für den Kontakt zwischen Tumor und allen drei Leitungsbahnen (Gesamt) int. GWS = interponierte GWS

Ergebnisse

56

ROC-Analyse

Wie bereits in 3.4 erwähnt, dient die ROC-Analyse neben den Berechnungen in 4.5.5.2 dazu,

einen optimalen Cut-Off-Wert in Bezug auf ein mögliches neurovaskuläres Encasement der

Weichteilsarkome zu definieren. Zusätzlich wird mittels der AUC ein Wert angegeben, der es

ermöglicht die diagnostische Genauigkeit der MRT-Auswertungen einzuschätzen. Die im Ko-

ordinatensystem der ROC-Kurven aufgetragenen Sensitivitäten (richtig Positive) und Spezi-

fitäten (falsch Positive, da als 1-Spezifität auf der x-Achse dargestellt) entsprechen den Wer-

ten in 4.5.5.2.

Der in allen Abbildungen (25-28) zunächst erkennbare steile senkrechte Anstieg der ROC-

Kurve (rot) mit einem spät folgenden kurvenförmigen Verlauf sowie der weite Abstand zur

Hauptdiagonalen (grün) mit einer AUC von > 0,9 belegt, dass die MR-tomografische Beurtei-

lung einer möglichen Gefäß-/Nerveninfiltration – wie in dieser Studie durchgeführt – eine ho-

he diagnostische Genauigkeit besitzt.

Abbildung 25: ROC-Kurve Arterie R1 (a) und R2 (b)

AUC = 0,946 95%-KI: 0,876-1,015

AUC = 0,954 95%-KI: 0,901-1,008

a b

Ergebnisse

57

Abbildung 26: ROC-Kurve Vene R1 (a) und R2 (b)

Abbildung 27: ROC-Kurve Nerv R1 (a) und R2 (b)

AUC = 0,947 95%-KI: 0,875-1,020

AUC = 0,963 95%-KI: 0,913-1,012

AUC = 0,926 95%-KI: 0,862-0,989

AUC = 0,920 95%-KI: 0,853-0,987

a b

a b

Ergebnisse

58

Abbildung 28: ROC-Kurve Gesamt R1 (a) und R2 (b)

Wie in 4.5.5.2 bereits angedeutet wurde, lässt sich auch mittels der Bestimmung des größten

Wertes des Youden-Index (als Sensitivität+Spezifität-1) feststellen, dass in allen Fällen – bis

auf R2, Tumorkontakt Nerv s.u. – ein Tumorkontakt > 180° am ehesten geeignet ist, eine

Tumorinvasion in Gefäße und Nerven (bei möglichst vielen richtig Positiven und so wenig wie

möglich falsch Positiven) zu erkennen. Für R2 ergibt sich bei der Beurteilung des Tumor-

Nervenkontakts ein Cut-Off von > 270° (vergleiche Tabelle 32).

R1 R2

Youden-Index (max.) Tumorkontakt Youden-Index (max.) Tumorkontakt

Arterie 0,821 > 180° 0,784 > 180°

Vene 0,820 > 180° 0,794 > 180°

Nerv 0,710 > 180° 0,695 > 270°

Gesamt 0,779 > 180° 0,740 > 180°

Tabelle 32: Youden-Index (maximale Werte) mit entsprechendem Tumorkontakt zu Arterie/Vene/ Nerv sowie zu allen drei Leitungsbahnen (Gesamt) als Cut-Off-Wert max. = maximal

AUC = 0,942 95%-KI: 0,904-0,979

AUC = 0,945 95%-KI: 0,912-0,978

a b

Ergebnisse

59

Zusammenhang zwischen Tumoreigenschaften und

neurovaskulärer Infiltration

Tumorlokalisation, histologischer Subtyp, Differenzierungsgrad

Betrachtet man nur die Patienten mit neurovaskulär invasiv wachsenden Weichteilsarkomen

(nGefäß = 15, nNerv = 18) wird deutlich, dass diese am häufigsten im Ober- und Unterschenkel

lokalisiert waren (nGefäß = 7 und 3, nNerv = 8 und 3). Die vaskulär infiltrierenden Tumoren fanden

sich zusätzlich in der Poplitea (n = 3) sowie im Oberarm (n = 2). Bei den Tumoren, die Nerven

infiltrierten, traten außerdem jeweils zwei in Oberarm und Ellenbeuge sowie jeweils einer im

Unterarm, gluteal und popliteal auf (vergleiche Abbildung 29).

Abbildung 29: Häufigkeit der Tumorlokalisationen innerhalb von Tumoren mit infiltrierten Ge-fäßen und Tumoren mit infiltrierten Nerven (in %)

Bezogen auf ihre absolute Häufigkeit wurde deutlich, dass 42,9% (3/7) der poplitealen, 21,4%

(3/14) der Unterschenkel-, 20% (2/10) der Oberarm- und 6,9% (7/102) der Oberschenkeltu-

moren die Gefäße sowie 33,3% (2/6) der Ellenbogen-, 25% (1/4) der Unterarm-, 25% (1/4)

der glutealen, 21,4% (3/14) der Unterschenkel-, 20% (2/10) der Oberarm-, 14,3% (1/7) der

poplitealen und 7,9% (8/101) der Oberschenkelsarkome die Nerven infiltrierten.

Sowohl innerhalb der Gruppe der Tumoren mit Gefäßbefall als auch in der Gruppe der Tu-

moren mit Nervenbefall waren jeweils nur neun der insgesamt 22 Tumorentitäten vertreten.

Es fällt auf, dass in beiden Gruppen undifferenzierte pleomorphe Sarkome (Gefäß: 13,3%,

Nerv: 16,7%), Synovialsarkome (Gefäß: 20%, Nerv: 16,7%), MPNST (Gefäß: 20%, Nerv:

11,1%) und Leiomyosarkome (Gefäß: 13,3%, Nerv: 11,1%) gehäuft vorkamen. Des Weiteren

waren Gefäße und Nerven von gut differenzierten Liposarkomen (6,7% und 16,7%), dediffe-

renzierten Liposarkomen (6,7% und 5,6%) und alveolären Weichteilsarkomen (6,7% und

0%5%

10%15%20%25%30%35%40%45%50%

Pro

zen

t

Tumorlokalisation

Tumoren mit infiltrierten Gefäßen Tumoren mit infiltrierten Nerven

Ergebnisse

60

5,6%) befallen. Rhabdomyosarkome und extraskelettale myxoide Chondrosarkome infiltrier-

ten in jeweils 6,7% Gefäße, myxoide Liposarkome und PNET-Tumoren in 5,6% und 11,1%

Nerven (siehe Abbildung 30).

Abbildung 30: Häufigkeit der histologischen Subtypen innerhalb von Tumoren mit infiltrierten Gefäßen und Tumoren mit infiltrierten Nerven (in %)

Setzt man diese Ergebnisse wiederum ins Verhältnis zur absoluten Häufigkeit der einzelnen

Tumorentitäten, beobachtet man bei jeweils 100% der alveolären Weichteilsarkome (1/1),

100% bzw. 66,7% der MPNST (3/3 bzw. 2/3), jeweils 18,2% der Leiomyosarkome (2/11),

jeweils 16,7% der dedifferenzierten Liposarkome (1/6), jeweils 11,5% der Synovialsarkome

(3/26), 3,8% bzw. 12% der gut differenzierten Liposarkome (1/26 bzw. 3/25) sowie bei 6,1%

bzw. 9,1% der undifferenzierten pleomorphen Sarkome (2/33 bzw. 3/33) ein Encasement von

Gefäßen bzw. Nerven. Zu einer reinen Nerveninfiltration führten 100% der extraskelettalen

Ewing-Sarkome/PNET (2/2) und 6,9% der myxoiden Liposarkome (1/16), während 50% der

extraskelettalen myxoiden Chondrosarkome (1/2) sowie 33,3% der Rhabdomyosarkome

(1/3) Arterien und/oder Venen infiltrierten.

Ein Zusammenhang zwischen Grading und neurovaskulär invasivem Verhalten der Sarkome

konnte insofern festgestellt werden, dass vor allem schlecht differenzierte Tumoren (G3) in

Gefäße und Nerven einwuchsen (nGefäß = 8, nNerv = 8 bei nG3 Gesamt = 74). In je vier Fällen

geschah dies bei G2- sowie in zwei bzw. vier Fällen bei G1-Tumoren (nG2 Gesamt = 36, nG1 Gesamt

= 50). Jeweils ein Mal befiel ein als G3-4 eingestufter Tumor Gefäße sowie ein als G2-3 und

ein als G4 charakterisierter Tumor Nerven (nG3-4 Gesamt = 4, nG2-3 Gesamt = 2, nG4 Gesamt = 3; siehe

Abbildung 31).

0% 5% 10% 15% 20% 25%

Extraskelettales Ewing-Sarkom/PNET

Extraskelettales myxoides Chondrosarkom

Alveoläres Weichteilsarkom

Rhabdomyosarkom

Leiomyosarkom

MPNST

Synovialsarkom

Dedifferenziertes Liposarkom

Myxoides Liposarkom

Gut differenziertes Liposarkom

Undifferenziertes pleomorphes Sarkom

Prozent

His

tolo

gis

cher

Su

bty

p

Tumoren mit infiltrierten Nerven Tumoren mit infiltrierten Gefäßen

Ergebnisse

61

Abbildung 31: Häufigkeit der Differenzierungsgrade innerhalb von Tumoren mit infiltrierten Ge-fäßen und Tumoren mit infiltrierten Nerven (in %)

Tumorgröße und T-Stadium nach Enneking

Bei der Durchführung des Mann-Whitney-U-Tests in Bezug auf einen potentiellen Zusam-

menhang zwischen Tumorgröße (pathologisch, durch R1 und R2 gemessen) und neurovas-

kulärer Infiltration stellte sich kein signifikanter Unterschied dar, sodass die Nullhypothese

beibehalten und die Verteilung der Tumorgröße als zufällig gewertet wurde (Gefäße:

p-Wertp Tumorgröße = 0,885, p-WertTumorgröße R1 = 0,397, p-WertTumorgröße R2 = 0,480; Nerven:

p-Wertp Tumorgröße = 0,229, p-WertTumorgröße R1 = 0,116, p-WertTumorgröße R2 = 0,114).

Der Chi2-Test ergab weder bei R1 noch bei R2 eine signifikante Abhängigkeit zwischen dem

T-Stadium nach Enneking (T1/T2) und der Gefäß-/Nerveninfiltration, sodass auch hier die

Nullhypothese beibehalten wurde (Gefäße: p-WertR1 = 0,244, p-WertR2 = 0,162; Nerven:

p-WertR1 = 0,415, p-WertR2 = 0,283).

0%10%20%30%40%50%60%

G1 G1-2 G2 G2-3 G3 G3-4 G4

Pro

zen

t


Tumoren mit infiltrierten Gefäßen Tumoren mit infiltrierten Nerven

Diskussion

62

Diskussion

In der vorliegenden Arbeit sollte die Genauigkeit des präoperativen MR-Stagings von Weich-

teilsarkomen überprüft werden. Dabei richteten wir unser Augenmerk auf die Zuverlässigkeit

der MRT-Bildgebung bezüglich der Detektion einer knöchernen, artikulären und vor allem

neurovaskulären Tumorinvasion. Ein wesentliches Ziel dieser Studie war demnach die Defi-

nition eines Cut-Off-Werts, ab dem ein MR-tomografisch beobachteter neurovaskulärer Tu-

morkontakt sehr wahrscheinlich mit einer Gefäß-/Nerveninfiltration korreliert.

5.1 Klinische Manifestation und Therapie der

Weichteilsarkome

Mit einem durchschnittlichen Alter von 55,7 Jahren und einer ausgewogenen Geschlechts-

verteilung war unser Patientenkollektiv weitgehend mit dem anderer Studien vergleichbar.

Auch die Verteilung der Sarkome auf die verschiedenen anatomischen Lokalisationen war in

anderen Studien sehr ähnlich: 11-29% der Tumoren waren in der oberen Extremität,

68-83,5% in der unteren Extremität und 4-6% im Thorax bzw. Rücken lokalisiert (Panicek et

al., 1997a, Panicek et al., 1997b). In den Arbeiten, die allein das Verhalten von Weichteilsar-

komen der Extremitäten untersuchten, war die untere im Vergleich zur oberen Extremität

ebenfalls mindestens doppelt so häufig vom Tumorleiden betroffen (Pisters et al., 1996,

Gaynor et al., 1992, Rosenberg et al., 1982, Novais et al., 2010, Weitz et al., 2003).

Unter den 174 Weichteilsarkomen unserer Studie fanden sich insgesamt 22 verschiedene

histologische Subtypen. Wie auch in anderen Untersuchungen, stellten die Liposarkome,

MFH (gemäß aktueller WHO-Klassifikation unterteilt in undifferenzierte pleomorphe Sarkome

und Myxofibrosarkome), Synovialsarkome, Fibrosarkome und Leiomyosarkome mit einem

Anteil von mehr als 70% die häufigsten Tumorentitäten dar (Bell et al., 1989, Pisters et al.,

1996, Stojadinovic et al., 2002a, Brennan, 1989, Panicek et al., 1997a).

In den USA wird zumeist das Staging-System nach Enneking zur Einschätzung des Differen-

zierungsgrades (low-grade vs. high-grade) verwendet. Beim Vergleich unserer Studienergeb-

nisse mit denen anderer Publikationen zeigte sich ein ähnliches Verhältnis von hochdifferen-

zierten (G1 bzw. low-grade) zu mäßig bis schlecht differenzierten (≥ G2 bzw. high-grade)

Sarkomen (Gaynor et al., 1992, Brennan, 1989, Panicek et al., 1997a, Bell et al., 1989,

Pisters et al., 1996, Enneking et al., 1980b).

Zusammengefasst entsprach unser Patientenkollektiv sowohl hinsichtlich der Alters- und Ge-

schlechtsverteilung als auch in Bezug auf die Verteilung der Tumorlokalisationen, -entitäten

und -differenzierungsgrade dem anderer Studien (s.o.). Folglich ist anzunehmen, dass un-

sere Ergebnisse repräsentativ und damit auf andere Institutionen mit Spezialisierung auf

Weichteil- und Knochensarkome übertragbar sind.

Diskussion

63

Von den 174 malignen Weichteiltumoren dieser Studie wurden 86,2% extremitätenerhaltend

reseziert, während 13,8% nur durch eine Amputation weit im Gesunden entfernt werden

konnten. Dies entsprach weitgehend den Ergebnissen anderer Arbeiten, in denen 4,5-14,2%

der Patienten amputiert und 85,5-95,5% mittels einer weiten Resektion des Tumors behan-

delt wurden. Bei rund 20% dieser Patienten konnte das Sarkom allerdings nur marginal, d.h.

mit tumorpositiven Rändern, reseziert werden (Williard et al., 1992b, Demas et al., 1988,

Panicek et al., 1997b, Pisters et al., 1996, Stojadinovic et al., 2002a). Auch innerhalb unseres

Patientenkollektivs war in 16% der Fälle auf Grund der Tumorgröße (von 28 Tumoren waren

25 > 5 cm sowie 21 > 10 cm) und/oder -lage (23 Tumoren waren tief lokalisiert) eine Entfer-

nung im Gesunden nicht möglich, sodass sich eine intraläsionale oder marginale Resektion

ergab. In diesen Fällen, in denen eine Amputation nicht selten von Seiten der Patienten ab-

gelehnt oder auf Grund von Alter und Komorbidität aus chirurgischer Sicht nicht empfohlen

wurde, wurde postoperativ gewöhnlich eine Radiotherapie durchgeführt. Dass eine adjuvante

Radiotherapie die Lokalrezidivrate bei Weichteilsarkomen senken kann, wurde bereits durch

Rosenberg et al. aufgezeigt. Allerdings wurde in ihrer Publikation auch ausdrücklich betont,

dass das Outcome bei Patienten, deren Tumoren nicht im Gesunden reseziert wurden, selbst

mit anschließender Bestrahlungstherapie insgesamt schlechter war als bei Patienten mit tu-

morfreien Resektionsrändern (Rosenberg et al., 1982). Demnach sollte grundsätzlich eine

weite chirurgische Tumorentfernung mit angemessenem Sicherheitsabstand das oberste Ziel

bei der Behandlung von Weichteilsarkomen sein (Bell et al., 1989, Rosenberg et al., 1982,

Stojadinovic et al., 2002b, Lewis and Benedetti, 1997, Pisters et al., 1996).

5.2 Lokales Staging der Weichteilsarkome

Die MRT stellt heutzutage die bildgebende Methode der Wahl bei der Evaluation von Weich-

teilsarkomen dar (Schepper et al., 2006, Kransdorf and Murphey, 2000).

Bereits in den Untersuchungen von Pettersson et al. und Demas et al. wurde eine Über-

legenheit der MRT gegenüber anderen bildgebenden Verfahren bei der Differenzierung von

Tumor und Muskulatur (Demas et al., 1988), Tumor und Fettgewebe, Tumor und Gefäßen,

Tumor und Knochen sowie Tumor und Gelenken beobachtet (Pettersson et al., 1987).

Der Annahme, dass die MRT-Bildgebung hinsichtlich des lokalen Stagings von malignen

muskuloskelettalen Neoplasien besser geeignet sei als das CT, widersprachen dagegen

Panicek et al. mit der Veröffentlichung der Ergebnisse ihrer Studie im Jahr 1997. Demnach

ergab sich bei der radiologischen Beurteilung der Tumorausdehnung in Muskulatur, Kno-

chen, Gelenken, Gefäßen und Nerven kein signifikanter Unterschied zwischen MRT-

Aufnahmen und qualitativ hochwertigen, zum Teil kontrastverstärkten CT-Bildern. Allerdings

muss – wie die Autoren selbst betonten – bei der Einschätzung dieser Ergebnisse berück-

Diskussion

64

sichtigt werden, dass zum damaligen Zeitpunkt neuere magnetresonanztomografische Tech-

niken noch nicht zur Verfügung standen und die erreichte Bildqualität folglich nicht mit der

heutigen zu vergleichen ist (siehe 5.2.3) (Panicek et al., 1997a).

In unserer Arbeit lagen dank der Verwendung moderner MR-Tomografen der Feldstärken 1,5

und 3 Tesla größtenteils hoch auflösende, den Standard-Pulssequenzen (siehe 2.5.1.1) ent-

sprechende MRT-Aufnahmen aus den Jahren 1998-2011 vor. Zudem hatten die MRT-Bilder

gemäß der Einschätzung beider Reader in den meisten Fällen eine hohe Qualität (R1: 83,3%,

R2: 80,5%).

Nach AJCC/UICC und Enneking

Gemäß histopathologischer T-Klassifikation waren in dieser Studie 15,5% der Tumoren

≤ 5 cm (T1) sowie 82,2% > 5cm (T2). 12,6% der Weichteilsarkome waren oberhalb der Faszie

(Ta) und 83,9% unterhalb bzw. innerhalb der Faszie (Tb) lokalisiert. Ähnliche Ergebnisse

wurden bereits von anderen Autoren publiziert, mit der Ausnahme, dass tendenziell kleinere

Tumoren (</≤ 5 cm) häufiger vorkamen. Deren Anteil betrug in der Untersuchung von Pisters

et al. sogar 41% (Pisters et al., 1996, Bell et al., 1989, Stojadinovic et al., 2002a, Tateishi et

al., 2007, Demas et al., 1988, Panicek et al., 1997b). Generell lässt sich das gehäufte Auf-

treten großer Tumoren mit der oftmals zeitlich verzögerten Diagnostik von Weichteilsarko-

men erklären (Johnson et al., 2008, Hussein and Smith, 2005).

In den wenigen Studien, in denen entsprechend präzise Angaben zur Tumorgröße gemacht

wurden, ergaben sich mit unseren Werten vergleichbare Mittelwerte (8,7-11,6 cm) und

Spannweiten (0,5-40 cm) (Panicek et al., 1997a, Demas et al., 1988, Williard et al., 1992b).

Beim Vergleich der MR-tomografischen und histopathologischen Ergebnisse zeigten sich

zum Teil deutliche Unterschiede. Es stellte sich heraus, dass die Radiologen insgesamt dazu

neigten, die Tumorgröße zu überschätzen (vergleiche Streudiagramme nach Pearson in

4.5.1.2 sowie Tabelle 15 in 4.5.2.2), was durch verschiedene Faktoren verursacht worden

sein könnte. Typischerweise verkleinert sich der Umfang von Tumoren infolge der sistieren-

den Durchblutung und der daraus resultierenden Abnahme des Gefäßdrucks bereits kurz

nach deren Resektion (Siu et al., 1986). Auch Tumoren, die sich zwischen Muskeln liegend

in situ der Länge nach ausdehnen, fallen postoperativ ohne den Halt der umgebenden Struk-

turen schnell zusammen. Dadurch ergeben sich zwangsläufig Differenzen zwischen den ra-

diologischen und pathologischen Angaben zur Tumorgröße (Panicek et al., 1997a). Des Wei-

teren konnte durch diverse Studien nachgewiesen werden, dass die routinemäßige Formalin-

fixierung von Gewebeproben zu einem – wenn auch nur geringen – Tumorschrumpfen bei-

trägt (Goldstein et al., 1999, Yeap et al., 2007, Docquier et al., 2010, Siu et al., 1986). Auch

wenn entsprechende Untersuchungen bisher vorwiegend an Mamma-, Ösophagus- sowie

kolorektalen Karzinomen durchgeführt wurden und nur eine vergleichbare Studie über Kno-

chen- und Weichteilsarkome existiert (Docquier et al., 2010, Goldstein et al., 1999, Yeap et

Diskussion

65

al., 2007, Siu et al., 1986, Sillah et al., 2010), gehen wir davon aus, dass eine durch Forma-

linfixierung bedingte Größenabnahme auch bei unseren Tumorresektaten erfolgte. In der His-

topathologie können Weichteilsarkome bezüglich ihrer Größe zusätzlich unterschätzt wer-

den, wenn sie fragmentiert reseziert wurden und sich demnach der gesamte Tumordurch-

messer aus der Summe der gemessenen Einzelteile ergibt. Manche maligne Weichteiltumo-

ren besitzen außerdem zystische Komponenten, die nach der Resektion rupturieren und folg-

lich eine postoperative Verkleinerung der Tumormasse verursachen können (Panicek et al.,

1997a, Demas et al., 1988).

In insgesamt 14 bzw. 13 Fällen (R1 bzw. R2) führten Diskrepanzen zwischen den radiolo-

gisch und pathologisch gemessenen Tumordurchmessern zu einer unterschiedlichen Ein-

schätzung des T-Stadiums bezüglich der T1/T2-Klassifikation.

Während die Übereinstimmung zwischen den Ergebnissen der Reader und denen der Pa-

thologie hinsichtlich der Tumorgröße gut war (rs = 0,917-0,924, κ = 0,654-0,691), war sie in

Bezug auf die Lagebeziehung von Tumor und Faszie nur mittelmäßig (κ = 0,374-0,476). Hier-

bei ergab sich ebenfalls eine radiologische Überschätzung bzw. eine histopathologische Un-

terschätzung der Tumorausdehnung, in dem die Reader im Gegensatz zu den Pathologen in

16 bzw. 14 Fällen (R1 bzw. R2) von einem tiefen Sitz des Weichteilsarkoms ausgingen (vs.

einem umgekehrten Fall). Einerseits ergaben sich diese Unterschiede sicherlich auf Grund

von Schwierigkeiten bei der MR-tomografischen Differenzierung zwischen einem reinen Kon-

takt zur Faszie und einer tatsächlichen Tumorinvasion. Andererseits sollte berücksichtigt wer-

den, dass es auch für die Pathologen manchmal nicht möglich ist zu erkennen, ob ein Tumor

ober- oder unterhalb der Faszie liegt. An fragmentierten Resektionspräparaten z.B. erweist

sich eine Einschätzung der Tumorlage oftmals als problematisch (Panicek et al., 1997a).

Beim T-Staging nach Enneking zeigten beide Reader eine sehr hohe Übereinstimmung (κ =

0,943), wobei vergleichbare Daten unserem Wissen nach bisher nicht veröffentlicht worden

sind. Mit einem Verhältnis von 47,7–50,6% zu 49,4–52,3% (T1 zu T2) wurden die Tumoren

in unserer Studie allerdings ähnlich häufig als intra- oder extrakompartimentell klassifiziert

wie z.B. in der Untersuchung von Gaynor et al. (47% vs. 46,1%) (Gaynor et al., 1992).

Ossäre und artikuläre Tumorinvasion

Eine Knocheninfiltration durch Weichteilsarkome wurde in der Untersuchung von Panicek et

al. in 9% der Fälle beobachtet (12/133) (Panicek et al., 1997a), was mit den Ergebnissen

unserer Studie übereinstimmt (Prävalenz = 8,7%). Höhere Prävalenzen in anderen Studien

sind vermutlich auf ein Selektionsbias zurückzuführen, wie z.B. in der Untersuchung von

Elias et al., in der nur Patienten berücksichtigt wurden, bei denen es im Rahmen der Sar-

komresektion auch zur Entfernung von Knochensegmenten kam und sich in elf von 56 Fällen

(20%) eine Knocheninvasion zeigte.

Diskussion

66

Elias et al. waren es auch, die erstmals veröffentlichten, dass MR-tomografische Signalver-

änderungen in Kortikalis und/oder Spongiosa sowie eine Destruktion der Kortikalis zur De-

tektion von Knocheninfiltraten geeignet waren (p-Wert < 0,001), während ein langstreckiger

Kontakt zu bzw. eine großflächige Umscheidung von knöchernen Strukturen nicht signifikant

mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für eine Knocheninvasion assoziiert waren (p-Wert =

0,09 bzw. p-Wert = 0,11) (Elias et al., 2003). In Anlehnung daran wurden in unserer Studie

kortikale und/oder spongiöse Signalveränderungen bei Tumorkontakt als Zeichen einer Tu-

morinfiltration gewertet, wohingegen ein reiner Oberflächenkontakt zum Knochen, unabhän-

gig von Strecke und Umfang des Kontakts, als nicht ausreichend für die Diagnose eines

Knochenbefalls angesehen wurde. Ein alleiniger Kontakt ohne Signalveränderungen in der

MRT korrelierte allenfalls mit der Notwendigkeit einer intraoperativen Periostresektion, was

bei 26 der 174 Patienten der Fall war.

Von den 17 Patienten, bei denen gemäß R1 und R2 nach oben genannten Kriterien eine

Knocheninfiltration zu erkennen war, wiesen 15 in der histopathologischen Untersuchung tat-

sächlich eine ossäre Tumorinvasion auf (Sensitivität = 100%, NPV = 100%). Bei insgesamt

zwei falsch positiven Diagnosen ergaben sich eine Spezifität von 98,7% und ein PPV von

88,2%. Die Accuracy erwies sich entsprechend der geringen Anzahl an falsch positiven und

fehlenden falsch negativen Diagnosen mit 98,8% als sehr hoch. Bei relativ engen 95%-Kon-

fidenzintervallen, die zudem den Wert des „Null-Effekts“ nicht enthielten, kann von einer prä-

zisen Schätzung sowie einer statistischen Signifikanz der Ergebnisse ausgegangen werden.

In den zwei Fällen, in denen MR-tomografisch fälschlicherweise ein Knochenbefall erkannt

wurde, handelte es sich um Tumoren des Beckens bzw. Unterschenkels, bei denen ein sig-

nalauffälliger kortikaler Kontakt über eine Strecke von 3 cm und eine Zirkumferenz von

90-180° bzw. eine kortikale und spongiöse Signalveränderung von beiden Readern beschrie-

ben wurde. Das Beckensarkom wurde zwar unter Mitnahme des Periosts und einzelner Kno-

chensegmente weit reseziert, jedoch ergab sich in der Pathologie kein Anhalt für eine Infil-

tration. Der Patient mit dem Unterschenkelsarkom musste dagegen amputiert werden, was

dazu geführt habe könnte, dass eine Beurteilung der knöchernen Strukturen von Seiten der

Histopathologie nicht vorgenommen und somit eine mögliche Tumorinvasion nicht beschrie-

ben wurde.

Eine exakte Bestimmung der Tumorgrenzen kann sich aber selbst für erfahrene, auf musku-

loskelettale Neoplasien spezialisierte Pathologen als schwierig erweisen, da im Resektions-

präparat häufig nur kleine Anteile von knöchernen (oder artikulären bzw. neurovaskulären)

Strukturen zu erkennen und anatomische Landmarken zur Orientierung oftmals nicht mehr

klar sichtbar sind. In solchen Fällen ist eine falsch negative Beurteilung bezüglich eines Kno-

Diskussion

67

chenbefalls – oder einer artikulären oder neurovaskulären Tumorinvasion – nicht sicher aus-

zuschließen (Panicek et al., 1997a), was auch bei unseren zwei Patienten als mögliche Ur-

sache für die falsch positive radiologische Bewertung in Betracht gezogen werden muss.

Aus unserer Untersuchung können wir demnach schlussfolgern, dass die MRT-Bildgebung

ein hochsensitives und hochspezifisches Verfahren zur Detektion einer Knocheninfiltration

durch Weichteilsarkome ist, das diesbezüglich mit hoher Wahrscheinlichkeit eine korrekte

Voraussage machen kann. Dennoch muss bei der Interpretation dieser Ergebnisse berück-

sichtigt werden, dass die niedrige Prävalenz der ossären Tumorinvasion einen verfälschen-

den Einfluss (in diesem Fall am ehesten einer Überschätzung entsprechend) vor allem auf

die Parameter Accuracy, PPV und NPV gehabt haben könnte. Des Weiteren ist ein poten-

tieller Verifikationsbias nicht sicher auszuschließen, da Knochensegmente in den meisten

Fällen nur reseziert und damit histopathologisch untersucht wurden, wenn auf Grund von

Auffälligkeiten in der MRT der Verdacht auf eine Knocheninfiltration geäußert wurde. Dadurch

kann möglicherweise eine Überschätzung der Sensitivität bei Unterschätzung der Spezifität

bedingt sein.

Ähnlich gute Ergebnisse für die Detektion einer Knocheninvasion wurden in den Studien von

Elias et al. und Panicek et al. (11/46) erzielt. Dabei ergaben sich Sensitivitäten von 91-100%,

Spezifitäten von 93-94%, PPV von 79-83% und NPV von 97-100% sowie eine Accuracy von

95%. Die radiologische Definition der Knocheninvasion entsprach weitgehend der auch in

unserer Arbeit verwendeten (s.o.) (Elias et al., 2003, Panicek et al., 1997b). In einer anderen,

bereits weiter oben erwähnten Studie von Panicek et al. konnten nicht ganz so hohe Werte

erreicht werden (Sensitivität = 90-100%, Spezifität = 82-89%, PPV = 45-56%, NPV =

98-100%, Accuracy = 83-90%). Nach welchen MR-tomografischen Kriterien deren Reader

eine Knocheninfiltration diagnostizierten, wurde allerdings nicht genau beschrieben. Die Be-

wertung der knöchernen Strukturen erfolgte mittels eines Scores von 0-4 (normal - definitiv

abnormal) (Panicek et al., 1997a).

Elias et al. diskutierten ausführlich die Ursachen für das Auftreten von falsch positiven bzw.

falsch negativen Diagnosen in ihrer Untersuchung. Zum einen stellten sie fest, dass bei eini-

gen Patienten unter den falsch positiven Fällen präoperativ eine Radiotherapie durchgeführt

worden war, was ihrer Ansicht nach zu Signalveränderungen in der Spongiosa geführt haben

könnte (Elias et al., 2003). Dass es postradiogen tatsächlich zu derartigen Signalverände-

rungen kommen kann, wurde bereits in anderen Studien beschrieben (Stevens et al., 1990,

Blomlie et al., 1995, Tong et al., 1998). Auch Panicek et al. wiesen in ihrer Studie darauf hin,

dass nur postradio- und/oder postchemotherapeutische MRT-Bilder ausgewertet wurden.

Dies entsprach zwar dem Standard, da schließlich auch die Chirurgen in Hinblick auf die

Diskussion

68

Operation auf unmittelbar vor dem Eingriff gemachte MRT-Aufnahmen zurückgriffen. Den-

noch war dieser Umstand gegebenenfalls für falsch positive oder falsch negative Interpreta-

tionen verantwortlich (Panicek et al., 1997a).

Nach Elias et al. war eine falsch positive Einschätzung außerdem durch Schwierigkeiten bei

der MR-tomografischen Beurteilung der knöchernen Tumorausdehnung bedingt. Z.B. könnte

eine durch „Partial-volume-averaging" bedingte verminderte Bildauflösung zu einer unge-

nauen Darstellung kortikaler Grenzen geführt haben. Dies mag in einigen Fällen eine De-

struktion der Kortikalis vorgetäuscht haben (Elias et al., 2003).

Weitere Ursachen, vor allem für die relativ niedrige Spezifität (82-89%) sowie den niedrigen

PPV (45-56%) in einer der Untersuchungen von Panicek et al. waren gemäß der Autoren die

niedrige Prävalenz des tumorösen Knochenbefalls, die nicht modernen Standards entspre-

chenden MRT-Aufnahmen sowie eine mögliche Verzerrung der Daten in Form eines Verifi-

kationsbias (Panicek et al., 1997a).

Einzelne Tumorentitäten scheinen durch ihr invasives Wachstum häufiger Knochendestruk-

tionen hervorzurufen wie z.B. das Synovialsarkom, das in ca. 20-25% der Fälle knöcherne

Strukturen befallen soll (Jones et al., 1993, Elias et al., 2003). In dieser Studie lag zwar auch

in 20% der Fälle mit nachgewiesener Knocheninfiltration ein Synovialsarkom vor, allerdings

zählte diese Tumorentität bezogen auf ihr absolutes Vorkommen innerhalb der Patientenpo-

pulation nicht zu den häufigsten knochenbefallenden Tumoren (3/26 bzw. 11,5%). Im Verhält-

nis zu ihrer absoluten Häufigkeit zeigten in unserer Untersuchung die selten auftretenden

Tumoren (epitheloide Sarkome und andere) mit 50% am häufigsten ein lokal aggressives,

knochendestruierendes Verhalten. Dies hat aber auf Grund der geringen Anzahl dieser his-

tologischen Subtypen (jeweils n = 2) keine relevante statistische Aussagekraft. Auffällig war

dagegen, dass bei undifferenzierten pleomorphen Sarkomen in 18,1% der Fälle eine ossäre

Infiltration diagnostiziert wurde und dass diese Tumoren 40% aller Fälle mit sekundärem

Knochenbefall ausmachten. Bei Elias et al. stellte sich eine Tumorausdehnung auf den Kno-

chen nur bei 10% der MFH heraus. Hier zeigten vor allem Leiomyosarkome ein invasives

Verhalten bezüglich knöcherner Strukturen (3/7 bzw. 42,9%) (Elias et al., 2003).

In Bezug auf die Tumorlokalisationen wurde deutlich, dass im Besonderem Fußtumoren und

Sarkome der Lendenwirbelsäulenregion zu einem ossär invasiven Wachstum neigten (nFuß =

3/6, nLWK = 1/2). Angesichts ihrer geringen Häufigkeit hat dies allerdings keine statistisch re-

levante Bedeutung.

Die sekundäre Knocheninfiltration senkt bei Patienten mit Weichteilsarkomen signifikant

(p-Wert < 0,01) das krankheitsfreie Überleben (Panicek et al., 1997b) und führt zu einer Er-

höhung der Mortalitätsrate (Gaynor et al., 1992). Demnach ist ein hochsensitives präopera-

tives MRT-Staging der ossären Ausdehnung maligner Weichteiltumoren, das dazu beiträgt

Diskussion

69

eine Tumorresektion weit im Gesunden zu ermöglichen, prognostisch von großer Bedeutung

(Panicek et al., 1997b).

Wird bei Patienten mit malignen muskuloskelettalen Neoplasien eine Gelenkinvasion festge-

stellt, stellt dies in der Regel eine Indikation zur Amputation dar. Die MR-Kriterien für eine

artikuläre Tumorinvasion durch einen Knochen- oder Weichteiltumor werden von verschie-

denen Untersuchern unterschiedlich definiert (Saifuddin, 2002, Campanacci, 1999).

In der vorliegenden Untersuchung wurde MR-tomografisch ein Gelenkbefall diagnostiziert,

wenn Tumorgewebe eindeutig innerhalb der Grenzen der Synovialmembran des benachbar-

ten Gelenks nachweisbar war. Ein reiner Kontakt des Tumors zur Gelenkkapsel oder ein Ge-

lenkerguss wurden nicht als positive Zeichen gewertet. Dass ein erhöhter Flüssigkeitsgehalt

eines dem Sarkom benachbarten Gelenks nicht mit einem gehäuften Auftreten einer Tu-

morinvasion assoziiert war, zeigten Schima et al. in ihrer Studie über das präoperative

Staging von Osteosarkomen (PPV = 27%; ninfiltriert/nGesamt = 10/46). Nur das Fehlen eines Ge-

lenkergusses war mit einem NPV von 92% hoch prädiktiv für das Nichtvorhandensein einer

Gelenkinfiltration (Schima et al., 1994). Für Weichteilsarkome existieren unserem Wissen

nach keine vergleichbaren Daten.

In unserer Studie war bei fünf von 174 Patienten ein Tumorwachstum innerhalb der Grenzen

der Synovialmembran festzustellen (Prävalenz = 2,9%). Mit drei positiven von insgesamt 133

Fällen und einer Prävalenz von 2,3% sind nur die Ergebnisse von Panicek et al. mit unseren

vergleichbar (Panicek et al., 1997a). Demas et al., die ebenfalls die lokale Ausdehnung von

Weichteilsarkomen untersuchten, berichteten über eine Prävalenz von 7,5% (3/40) (Demas

et al., 1988). Häufiger wird eine Gelenkinvasion dagegen bei Knochensarkomen beobachtet,

weshalb die Genauigkeit der MRT-Bildgebung bezüglich der Detektion eines Gelenkbefalls

bis heute vorwiegend bei Patienten mit malignen Knochentumoren (typischerweise Osteo-

sarkomen) überprüft wurde (van Trommel et al., 1997, Schima et al., 1994, Bloem et al.,

1988, Seeger et al., 1991).

Während sich bei der MR-tomografischen Beurteilung der Gelenkausdehnung von Weich-

teilsarkomen in der Studie von Panicek et al. eine hohe Sensitivität, eine hohe Spezifität

sowie ein hoher NPV ergaben (Sensitivität = 100%, Spezifität = 97%, NPV = 100%), war der

PPV um einiges niedriger (PPV = 50%) (Panicek et al., 1997a). Bei einer nahezu identischen

Anzahl tumorbefallener Gelenke innerhalb eines ähnlich großen Patientenkollektivs wichen

die Resultate unserer Untersuchung gering davon ab. Mit einer falsch negativen (nach R1

und R2) sowie null bzw. zwei falsch positiven Diagnosen (R1 bzw. R2) erreichten wir eine

Sensitivität von 80% mit einem NPV gleich 99,4% sowie eine Spezifität von 100% bzw. 98,8%

bei einem PPV von 100% bzw. 66,7% (R1 bzw. R2).

Diskussion

70

Auch diese Ergebnisse erwiesen sich als statistisch signifikant sowie in fast allen Fällen als

präzise. Eine Ausnahme stellte die erzielte Sensitivität von 80% dar, die auf Grund der gerin-

gen Fallzahl an Präzision einbüßen musste (95%-KI: 44,9-115,1%).

Die Detektion einer artikulären Tumorinvasion gestaltet sich oftmals als schwierig, da sich

die Synovialmembran auf MRT-Bildern in der Regel nicht direkt darstellen lässt. Dies könnte

eine Ursache für die falsch negative Diagnose in unserer Untersuchung gewesen sein.

Bei einem der beiden Reader (R2) ergaben sich zusätzlich zwei falsch positive Diagnosen.

Angesichts des seltenen Vorkommens einer Gelenkinfiltration und der etwas geringeren Er-

fahrung des Readers im Bereich der muskuloskelettalen MRT-Diagnostik von Weichteilsar-

komen (fünf Jahre (R2) vs. 18 Jahre (R1)) ist zu vermuten, dass dieser die MRT-Aufnahmen

hinsichtlich der gelenkbezogen Tumorinvasion ausnahmsweise überschätzte (vergleiche

5.3).

Eine generelle Aussage zur Genauigkeit der MRT-Bildgebung bei der Detektion einer Ge-

lenkinvasion durch Weichteilsarkome erweist sich angesichts der geringen Anzahl an positi-

ven Fällen (siehe unsere Studie sowie die von Panicek et al.) als schwierig. Dass sich bei

Anwendung unserer Diagnosekriterien jedoch gute Ergebnisse erzielen lassen, wurde nicht

zuletzt durch eine Accuracy von 98,3-99,4% bestätigt (vergleiche 97% in der Untersuchung

von Panicek et al.) (Panicek et al., 1997a).

Die Verteilung der Tumorlokalisationen (drei Knie- und zwei Hüftgelenke) und Entitäten (vier

unterschiedliche histologische Subtypen) unter den Patienten mit einer sekundären Ge-

lenkinvasion war in unserer Studie unauffällig. Angesichts der kleinen Fallzahl ist eine statis-

tisch relevante Aussage diesbezüglich allerdings nicht möglich.

Neurovaskuläre Tumorinvasion

Bei Weichteilsarkomen findet sich häufiger ein neurovaskuläres Encasement als bei Kno-

chensarkomen (Panicek et al., 1997a), auch wenn eine tatsächliche Infiltration von Gefäßen

und Nerven im Vergleich zu einer reinen Verlagerung auch bei Weichteilsarkomen relativ

selten zu beobachten ist (Mitty et al., 1991, Bloem et al., 1997). Eine genaue präoperative

Evaluation der Lagebeziehung zwischen Sarkom und Gefäß-/Nervenbündel ist von großer

Bedeutung, da sie ein ausschlaggebender Faktor für oder gegen eine extremitätenerhaltende

Tumorresektion sein kann (Panicek et al., 1997a, Campanacci, 1999). Nach wie vor muss

eine Extremität in der Regel amputiert werden, sobald sich prä- oder intraoperativ ein tu-

moröser Nervenbefall bestätigt und eine alleinige Nervenresektion eine funktionslose Extre-

mität zurücklassen würde. Eine reine vaskuläre Infiltration führt meistens zwar nicht zu einer

Amputation, jedoch muss in diesem Fall zumindest eine Gefäßrekonstruktion vorgenommen

werden, um eine Tumorentfernung im Gesunden sicherzustellen (Campanacci, 1999).

Die diagnostische Leistung der MRT bezüglich einer neurovaskulären Invasion wurde bereits

in anderen Studien an Patienten mit malignen Weichteiltumoren überprüft. Die Prävalenz

Diskussion

71

eines neurovaskulären Encasements durch Weichteilsarkome ist eher gering. In der Unter-

suchung von Panicek et al. lag sie beispielsweise bei 4,5% (vaskulär: 6/133) bzw. 6,8% (neu-

ronal: 9/133) (Panicek et al., 1997a, Panicek et al., 1997c). Eine aktuellere Studie, die sich

allein mit der Detektion eines vaskulären Encasements bei muskuloskelettalen Neoplasien

befasste, veröffentlichte eine Prävalenz von 35,5% (11/31). Allerdings wurden hierbei von

vornherein nur Patienten mit Tumoren, die eine enge Lagebeziehung zu einem großen neu-

rovaskulären Bündel aufwiesen, in die Studie eingeschlossen (Feydy et al., 2006).

In unserer Arbeit lagen die Prävalenzen bei jeweils 7,5% (Arterien und Venen) sowie 10,4%

(Nerven). In elf Fällen war gleichzeitig mehr als eine Leitungsbahn von einer Tumorinvasion

betroffen.

Nach Campanacci ist es oftmals möglich einen dem Sarkom anhaftenden Nerv durch Resek-

tion des Perineuriums, welches einer anatomischen Tumorbarriere entspricht, von diesem zu

lösen und folglich zu schonen (Campanacci, 1999). Das Perineurium muss dabei zusammen

mit dem Tumor entfernt werden, was in unserem Patientenkollektiv in 14 Fällen erfolgte. Die

Adventitia wurde bei vier Patienten vom restlichen Gefäß getrennt und zusammen mit dem

mit ihr verwachsenen Tumor reseziert.

Im Gegensatz zu anderen Studien analysierten wir in unserer Arbeit zudem welche Leitungs-

bahnen im Einzelnen von einem Tumorbefall betroffen waren. Es zeigte sich, dass die Pop-

litealgefäße (arteriell und venös) mit 42,3% noch vor den Femoralgefäßen (26,9%, arteriell

und venös) fast die Hälfte aller infiltrierten vaskulären Strukturen ausmachten. Unter den vom

Tumor umschlossenen Nerven war der N. ischiadicus mit einem Anteil von 44,4% am häu-

figsten vertreten. Dies entsprach weitgehend der Verteilung der Tumorlokalisationen.

Die MR-tomografische Beurteilung neurovaskulärer Strukturen hinsichtlich einer potentiellen

Tumorinvasion wurde bisher nicht eindeutig definiert. In älteren Studien galt ein Gefäß oder

Nerv zweifelsfrei als nicht infiltriert, wenn es durch eine interponierte Fettgewebs- oder Mus-

kelschicht vom muskuloskelettalen Tumor getrennt wurde. Grenzte der Tumor ohne dazwi-

schenliegende Gewebeschicht direkt an das neurovaskuläre Bündel, so wurde dies zwar als

verdächtig, aber noch nicht ausreichend beweisend für einen Tumorbefall gewertet (Bloem

et al., 1988, Seeger et al., 1991, Robinson et al., 2008, Feydy et al., 2006). Eine Ausnahme

bildete die Studie von van Trommel et al., die diese Lagebeziehung bereits als Zeichen einer

Infiltration einstufte (van Trommel et al., 1997). Wurde auf den MRT-Aufnahmen dagegen

eine vollständige neurovaskuläre Umscheidung beobachtet, ging man sicher von einem in-

vasiven Tumorwachstum aus. Eine Grauzone stellte dabei die unvollständige Ummauerung

von Gefäßen und Nerven dar. Während Feydy et al. klar von einem Encasement sprachen,

sobald ein Gefäß auch nur teilweise von Tumorgewebe umgeben war, ging aus den anderen

Untersuchungen nicht deutlich hervor, wie deren Autoren solch eine Konstellation bewerteten

(Panicek et al., 1997a, Demas et al., 1988, Saifuddin, 2002, Feydy et al., 2006). Allein

Diskussion

72

Panicek et al. setzten für die Definition eines Encasements voraus, dass eine neurovaskuläre

Struktur mindestens über die Hälfte ihres Umfangs (> 180°) vom Tumor direkt umgeben sein

muss (Panicek et al., 1997b).

Eine unvollständige Ummauerung von Gefäß-/Nervenstrukturen, welche gemäß den oben

genannten Definitionen in unserer Untersuchung am ehesten einem Tumorkontakt von

91-270° entsprach, zeigte sich im Vergleich zum vollständigen neurovaskulären Encasement

(> 270°) ungefähr drei Mal so häufig (91-270°: nArterie R1/R2/nGesamt = 28-35/174, nVene R1/R2/

nGesamt = 32-33/174, nNerv R1/R2/nGesamt = 38-39/174 vs. > 270°: nArterie R1/R2/nGesamt = 9-10/174,

nVene R1/R2/nGesamt = 8-9/174, nNerv R1/R2/nGesamt = 15-16/174). Demnach ist eine klare und ein-

heitliche MR-tomografische Definition der Gefäß-/Nerveninfiltration als Tumorkontakt (in

Grad des neurovaskulären Umfangs) von großer Bedeutung.

In der vorliegenden Arbeit wurde zunächst beurteilt, ob überhaupt eine enge Lagebeziehung

zwischen Weichteilsarkom und großen Leitungsbahnen zu erkennen war. War dies der Fall

(wie bei 67,2% der Patienten), entschieden wir uns dafür, die Ausprägung ihres Kontakts

mittels einer fünfstufigen Skala zu beschreiben. Dies diente vor allem dazu herauszufinden,

wie groß MR-tomografisch das neurovaskuläre Encasement sein muss (> 0° > 90° > 180° >

270°, wobei 0° = interponierte GWS vorhanden, siehe 3.3.2 und 4.5.5.2), um eine Infiltration

mit hoher Genauigkeit diagnostizieren zu können. Mittels Bestimmung eines Cut-Off-Werts

unternahmen wir demzufolge den Versuch, für die oben genannte „Grauzone“ eine klare und

eindeutige Definition festzulegen. Dabei orientierten wir uns unter anderem an der radiologi-

schen Beurteilung einer vaskulären Invasion bei Pankreaskarzinomen. Maligne Pankreas-

tumoren haben insgesamt eine sehr schlechte Prognose und sind nur resezierbar und folg-

lich heilbar, wenn sie weder Metastasen gebildet noch Gefäße infiltriert haben (Buchs et al.,

2010, Sener et al., 1999, Ahmad et al., 2001). Dabei ist es inzwischen gängig, das Ausmaß

des Kontakts zwischen Karzinom und Gefäß in Grad seiner Zirkumferenz anzugeben. Ein

Encasement – als entscheidender gegen eine Resektion sprechender Faktor – liegt in der

Regel ab einer Tumorummauerung von > 180° des Gefäßumfangs vor (Arslan et al., 2001,

Sironi et al., 1995, Vargas et al., 2004, Imbriaco et al., 2002). Es gab allerdings auch Studien,

in denen bereits ein Tumorkontakt von > 90° der vaskulären Zirkumferenz als positives Zei-

chen einer Infiltration gewertet wurde (Catalano et al., 1998, Lopez Hanninen et al., 2002).

In unserer Arbeit ergaben sich sowohl für Arterien als auch für Venen bei einem Tumor-

encasement von > 180° die höchsten Sensitivitäten bei gleichzeitig maximalen Spezifitäten

(Arterie: SensitivitätR1/R2 = 84,6%, SpezifitätR1/R2 = 93,8-97,5%; Vene: SensitivitätR1/R2 =

84,6%, SpezifitätR1/R2 = 94,7-97,4%). Aus diesem Grund definierten wir diesen Wert als opti-

malen Cut-Off (vergleiche Maxima des Youden-Index in Tabelle 32). Mit nur zwei falsch Ne-

gativen pro Reader erreichten wir sehr hohe NPV von 97,3-97,5%. Der PPV war bei insge-

samt sieben falsch positiv bewerteten Arterien und sechs falsch positiven Venen zwar nied-

Diskussion

73

riger, aber immer noch hoch (R1 = 84,6%, R2 = 68,8-73,3%). Von einer hohen diagnostischen

Genauigkeit kann bei einer Accuracy gleich 92,5-95,7% (Arterie) bzw. 93,3-95,5% (Vene)

ausgegangen werden.

Nicht ganz so hohe Sensitivitäten wurden bei der MR-tomografischen Detektion einer Ner-

veninvasion ermittelt, wobei die Radiologen bei insgesamt neun Nerven im Gegensatz zu

den Pathologen keine Infiltration erkannten (SensitivitätR1/R2 = 72,2-77,8%). Dennoch konn-

ten hohe NPV von 93,5-94,5% beobachtet werden. Definiert man gemäß der maximalen

Werte des Youden-Index den Cut-Off bei R2 nicht als einen Tumorkontakt > 180° wie bei R1

sondern als > 270° zur Nervenzirkumferenz, lassen sich mit insgesamt sieben falsch positi-

ven Diagnosen hohe Spezifitäten bei ebenfalls hohen PPV nachweisen (SpezifitätR1/R2 =

93,2-97,3%, PPVR1/R2 = 73,7-86,7%).

In Hinblick auf die statistische Aussagekraft dieser Ergebnisse fällt auf, dass die 95%-

Konfidenzintervalle der Sensitivitäten und PPV um einiges breiter sind, als diejenigen der

Spezifitäten und NPV. Dies ist im Wesentlichen auf das seltene Vorkommen einer Gefäß-/

Nerveninfiltration zurückzuführen (Verhältnis infiltriert zu nicht-infiltriert: Arterie = 1:13, Vene

= 1:13, Nerv = 1:10) und muss entsprechend kritisch bei der qualitativen Bewertung des

neurovaskulären MR-Stagings berücksichtigt werden. Demnach sollte auch die Einschät-

zung der diagnostischen Genauigkeit, die mit über 90% sehr hoch war (Arterie: 92,5-95,7%,

Vene: 93,3-95,5%, Nerv: 90,2-92,4%) mit Vorsicht erfolgen, da sie ebenso durch die niedrige

Prävalenz im Sinne einer Überschätzung beeinflusst worden sein kann. Von einer statisti-

schen Signifikanz der Ergebnisse ist auszugehen (kein Null-Effekt im 95%-Konfidenzinter-

vall).

Ähnliche Studien ergaben weitaus niedrigere Sensitivitäten, Spezifitäten etc., wobei bedacht

werden muss, dass deren Veröffentlichung in der Regel mehr als zehn Jahre zurückliegt und

die Qualität der damaligen MRT-Bildgebung nicht mit der heutigen zu vergleichen ist. Panicek

et al. z.B. konnten weder auf TSE-Sequenzen noch auf Sequenzen mit spektraler Fettsätti-

gung, die inzwischen zum Standardprotokoll beim MR-Staging muskuloskelettaler Tumoren

gehören, zurückgreifen. In ihren Studien wurden die MRT-Untersuchungen mittels MR-

Tomografen der Feldstärke 1,5 Tesla durchgeführt. An Pulssequenzen wurden allein T1-

gewichtete SE-Sequenzen in der koronaren und sagittalen sowie T1- und T2-gewichtete SE-

Sequenzen in der transversalen Ebene verwendet. Außerdem wurde in den Studien von

Panicek et al. auf den Einsatz von Kontrastmitteln verzichtet, was aber unserer Ansicht nach

nicht für die geringen Sensitivitäten (s.u.) verantwortlich war (Panicek et al., 1997a, Panicek

et al., 1997b). Aus der Gabe von gadoliniumhaltigem Kontrastmittel ergab sich in dieser Ar-

beit kein nennenswerter Vorteil hinsichtlich der Differenzierung von Tumor und angrenzenden

Strukturen. Während die Radiologen in der Studie von Gronemyer et al. in 64% aller Fälle

die Beurteilung der Lagebeziehung zwischen Knochensarkom und Gefäß-/Nervenbündel auf

Diskussion

74

kontrastverstärkten T1w-Aufnahmen einfacher fanden als auf T2w-Aufnahmen (Gronemeyer

et al., 1997), war dies in unserer Untersuchung nur bei < 2% der Patienten der Fall. Auch die

Abgrenzung vom umliegenden Fett- und Muskelgewebe bzw. vom peritumoralen Ödem war

mittels T1wGd-Aufnahmen nicht besser erkennbar (< 6,5%), sodass nach unseren Ergebnis-

sen T2-gewichtete Sequenzen für diesen Zweck scheinbar ausreichend sind.

Das Fehlen moderner MR-Techniken sowie die, verglichen mit heutigen Standards, mäßige

Bildauflösung waren sicher eine nicht zu unterschätzende Ursache für die auffällig niedrigen

Sensitivitäten von 33-40% (Gefäße) bzw. 11-40% (Nerven) und die größtenteils noch gerin-

geren PPV von 10-40% (Gefäße) bzw. 6-29% (Nerven) (vaskulär: 6/133 bzw. 5/46, neuronal:

9/133 bzw. 5/46). Die Autoren selbst erwarteten angesichts dieser niedrigen PPV Konse-

quenzen für den routinemäßigen Einsatz des präoperativen neurovaskulären MR-Stagings

innerhalb eines Patientekollektivs, in dem nur selten mit einem Tumorbefall von Gefäßen und

Nerven zu rechnen ist. Bezüglich des Nichtvorhandenseins einer Gefäß-/Nerveninfiltration

waren die Angaben der Reader dagegen wesentlich zuverlässiger (SpezifitätGefäße = 84-93%,

SpezifitätNerven = 85-88%, NPVGefäße = 93-96%, NPVNerven = 92%) (Panicek et al., 1997a,

Panicek et al., 1997b). Van Trommel et al. erzielten in ihrer Studie über Osteosarkome trotz

ähnlicher Prävalenzen (vaskulär: 3/29, 10,3%, neuronal: 2/29, 6,9%) und obwohl sie im sel-

ben Jahr wie Paniceks Arbeiten publiziert wurde, bessere Ergebnisse (Gefäße: Sensitivität =

100%, Spezifität = 61,1%, PPV = 53,3%, NPV = 100%; Nerven: Sensitivität = 100%, Spezi-

fität = 66,7%, PPV = 38,5%, NPV = 100%). Die hohen Sensitivitäten waren allerdings durch

ihre weit fassende Definition der neurovaskulären Invasion (positiv = jeder Tumorkontakt

ohne erkennbare interponierte Gewebeschicht) bedingt, was bei Betrachtung der niedrigen

Spezifitäten ersichtlich wird (van Trommel et al., 1997). Am ehesten waren die Resultate von

Bloem et al. und Feydy et al. mit unseren Daten (in Klammern) vergleichbar, wobei in beiden

Untersuchungen eine Tumorinvasion der großen Leitungsbahnen mit Prävalenzen von 19%

(vs. 8,4% neurovaskulär) und 35,5% (vs. 7,5% vaskulär) häufiger vorkam: Sensitivität = 64-

100%, Spezifität = 95-98%, PPV = 88-91%, NPV = 83-100%, Accuracy = 84-98% (neurovas-

kuläres Encasement von Knochensarkomen gemäß Bloem et al.: 10/53, vaskuläres En-

casement muskuloskelettaler Tumoren gemäß Feydy et al.: 11/31) (Bloem et al., 1988, Feydy

et al., 2006).

Nach Abschluss der statistischen Auswertung unserer Daten begutachteten die beiden Rea-

der im Sinne einer Fehleranalyse ein weiteres Mal die von ihnen laut Goldstandard falsch

positiv oder negativ bewerteten MRT-Aufnahmen. Es zeigte sich, dass sie in insgesamt 13

Fällen fälschlicherweise einen tumorösen Befall von Arterien und Venen diagnostizierten.

Vier Mal handelte es sich dabei um kleine Gefäße im Arm- und Fußbereich, für deren korrekte

Beurteilung die MR-tomografische Bildauflösung nicht ausreichend war. Dass es vor allem

Diskussion

75

bei kleinen neurovaskulären Strukturen trotz moderner MRT-Technik schwierig ist, die Lage-

beziehung zum Sarkom richtig einzuschätzen, ist unumstritten. Schon seit längerem wird

diskutiert, ob z.B. die MR-Angiografie (MRA) eine sinnvolle Ergänzung bei der Detektion von

infiltrierten Gefäß-/Nervenbündeln darstellt (Panicek et al., 1997c, Bloem et al., 1997). Lang

et al. wiesen in ihrer Pilotstudie über die Bedeutung der MRA bei der Evaluation muskulo-

skelettaler Neoplasien tatsächlich eine besonders hohe Genauigkeit bezüglich der Darstel-

lung kleiner Gefäße nach. Eine Beurteilung des vaskulären Encasements, basierend auf der

Diagnostik einer Gefäßstenose, erwies sich ihrer Ansicht nach jedoch als schwierig (Lang et

al., 1995). Nach einer aktuellen Publikation schnitt allerdings die MRA beim Auffinden von

tumorinfiltrierten, weil stenosierten Arterien ähnlich gut ab wie die klassische MRT-

Bildgebung (Sensitivität = 82%, Spezifität = 85%, PPV = 75%, NPV = 90%). So kann es in

den Fällen, in denen neben einer Tumorummauerung zusätzlich eine Stenose der Gefäße

zu beobachten ist, gegebenenfalls von Vorteil sein die Standard-MR-Tomografie durch eine

kontrastverstärkte MR-Angiografie zu ergänzen (aber nicht zu ersetzen) (Feydy et al., 2006,

Lang et al., 1995).

Bei den anderen neun falsch positiven Diagnosen gingen die Reader von einem vaskulären

Tumorkontakt von 181-270° aus. Bei einem Patienten ließ sich die Fehleinschätzung mit ei-

ner mäßigen Bildqualität der MRT-Aufnahmen begründen. In vier Fällen wurde das Sarkom

unter Mitnahme der Adventitia knapp im Gesunden reseziert und anschließend intraoperativ

bestrahlt. Zwei Mal war es den Chirurgen möglich, trotz enger Lagebeziehung das venöse

Gefäß im intakten Zustand vom Tumor zu lösen. Insgesamt wurde in fünf der 13 falsch positiv

bewerteten Fälle eine Amputation vorgenommen, was zu einer ungenügenden histologi-

schen Analyse des Gefäßstatus und folglich zu einer falsch negativen Beurteilung von Seiten

der Pathologen geführt haben mag (vergleiche Knochen- und Gelenkinvasion in 5.2.2). Bei

fünf Patienten ließ sich chirurgisch bzw. histopathologisch das MR-tomografisch durch R1

diagnostizierte neuronale Encasement (positiv ab > 180°) nicht bestätigen. Für R2 ergaben

sich bei einem Cut-Off von > 180° neun falsch positive bei 14 richtig positiven Diagnosen,

während er bei einem Cut-Off von > 270° mit nur zwei falsch positiven und 13 richtig positiven

Beurteilungen deutlich besser abschnitt. Im Rahmen der Fehleranalyse stellte sich heraus,

dass in zehn von 14 Fällen (R1 und R2) der bildgebend geschätzte Tumorkontakt von

181-270° zur Nervenzirkumferenz nur knapp über der Toleranzgrenze von 180° lag. Vier Mal

konnte eine unzureichende Bildauflösung der vorliegenden MRT-Aufnahmen als potentielle

Ursache der fehlerhaften Einschätzung des Tumor-Nervenkontakts identifiziert werden. Al-

lerdings handelte es sich in allen vier Fällen in der Tat um einen derart engen Kontakt, dass

entweder das Perineurium zusammen mit dem Tumor entfernt werden musste oder nur eine

R1-Resektion (mit ungenauen Resektatflächen) erzielt werden konnte. Auffällig war, dass in

Diskussion

76

acht der 14 falsch positiv beurteilten Fälle die Patienten an einem gut differenzierten Lipo-

sarkom erkrankt waren. Diese niedrig malignen Tumoren zeigen zwar oftmals ein lokal ver-

drängendes, aggressives Wachstum und neigen vor allem nach makroskopisch oder mikro-

skopisch nicht im Gesunden erfolgten Resektionen zur Ausbildung eines Rezidivs, metasta-

sieren jedoch extrem selten (Campanacci, 1999, Enzinger and Weiss, 1995, Rozental et al.,

2002). Wie auch in unseren Fällen, ist eine weite Resektion des Liposarkoms mit tumorfreien

Rändern auf Grund seiner Größe und Lagebeziehung zu benachbarten neurovaskulären

Strukturen häufig nicht möglich (Mavrogenis et al., 2011, Serpell and Chen, 2007). Im Falle

einer fraglichen Nerveninvasion könnte eine derart weite Resektion in der Regel nur mittels

einer Amputation garantiert werden (Campanacci, 1999). Angesichts einer Mortalitätsrate

von nahezu 0% sowie einer Latenz von bis zu 140 Monaten (im Durchschnitt 73 Monate) bis

zum Auftreten eines Rezidivs (Mavrogenis et al., 2011, Fletcher et al., 2002), ist erst recht

bei älteren Patienten eine extremitätenerhaltende, marginale Tumorresektion zu Gunsten ei-

ner hohen Lebensqualität aber gerechtfertigt (Yamamoto et al., 2012, Mavrogenis et al.,

2011, Sommerville et al., 2005). Dass das Überleben durch solch ein Vorgehen selbst bei

Ausbildung eines Lokalrezidivs nicht verschlechtert wird, wurde unter anderem durch Weiss

et al. bestätigt. In ihrer Untersuchung verstarb keiner der 46 Patienten mit einem Liposarkom

der Extremität (inklusive zwanzig Rezidiven) an dieser Erkrankung (Weiss and Rao, 1992).

Die falsch positiven Diagnosen könnten bei diesen lipomatösen Tumoren außerdem darauf

zurückzuführen sein, dass die Reader Schwierigkeiten bei der Differenzierung von ortsstän-

digem, mit dem Gefäß-/Nervenbündel assoziiertem und tumoreigenem Fettgewebe hatten.

Bei zwei Patienten wurde eine arterielle und venöse Tumorinvasion durch beide Reader ver-

kannt. Als Erklärung hierfür fand sich zum einen eine mangelhafte Bildauflösung, zum ande-

ren eine hinsichtlich der 180°-Grenze knapp ausgefallene Fehleinschätzung (Tumorkontakt

gleich 91-180° an Stelle von > 180°). Eine Nerveninfiltration wurde in insgesamt acht Fällen

(bzw. neun Fällen bei einem Cut-Off von > 270° für R2) MR-tomografisch übersehen. Dabei

handelte es ich hierbei wiederum um eine fehlerhafte Beurteilung im 180°-Grad-Bereich (acht

Mal 91-180° (R1 und R2), einmal 181-270° (R2)). Im Rahmen der Fehleranalyse zeigte sich,

dass eine falsch negative Bewertung neuronaler Strukturen in nahezu allen Fällen bei gro-

ßen, tief sitzenden Beintumoren erfolgte. Bereits Panicek et al. fassten in ihrer Arbeit über

limitierende Faktoren bezüglich der radiologischen Beurteilung neurovaskulärer Strukturen

zusammen, dass periphere Nerven oftmals mit umgebenden Strukturen (vor allem mit be-

nachbarten Muskeln) „verschmelzen“ und somit schlecht zu identifizieren sind. Dies kann pri-

mär bei in der Tiefe lokalisierten Tumoren zur Folge haben, dass ein neuronales Encasement

nicht erfasst wird (Panicek et al., 1997c). Liegt zusätzlich eine mäßige Bildqualität vor, erhöht

sich die Wahrscheinlichkeit für eine falsch negative Beurteilung, wie es in unserer Untersu-

chung bei drei Patienten der Fall war. Vor allem bei kleinen Nerven wurde auf Grund einer

Diskussion

77

eingeschränkten räumlichen Bildauflösung eine Tumorinvasion übersehen (vergleiche Feh-

leranalyse des vaskulären MR-Stagings weiter oben). In zwei weiteren Fällen täuschten sich

die Reader, weil entsprechende MRT-Aufnahmen nicht senkrecht zum Tumor ausgerichtet

waren und folglich allein den horizontalen Verlauf des N. ischiadicus abbildeten, was eine

korrekte Einschätzung des Tumor-Nervenkontakts verhinderte. In der Tat kann das neuro-

vaskuläre MR-Staging ungenau sein, wenn Gefäß-/Nervenstrukturen nicht parallel zu den

jeweiligen bildgebenden Ebenen verlaufen. Sobald sie die MRT-Aufnahmen in einem un-

günstigen Winkel durchkreuzen, kann eine Interpretation ihrer Lagebeziehung zum Sarkom

sehr schwierig sein (Lang et al., 1995).

Auch Feydy et al. nannten neben einer unzureichenden Bildauflösung auf Grund von „Partial-

volume-averaging“-Artefakten einen schrägen, geschlängelten Gefäßverlauf als mögliche

Ursache für ihre MR-tomografischen Fehleinschätzungen (Feydy et al., 2006). Van Trommel

et al. führten ihre falsch positiven Ergebnisse im Rahmen der Evaluation des neurovaskulä-

ren Encasements unter anderem auf das Vorhandensein peritumoraler Ödeme zurück. Ihrer

Ansicht nach war es oftmals nicht möglich das Sarkom vom umgebenen reaktiven Weichge-

webe abzugrenzen, wodurch sich eine Überschätzung der neuronalen Tumorinvasion ergab

(van Trommel et al., 1997). Panicek et al. diskutierten ebenfalls ausführlich über die Resultate

ihrer Studie. Demnach waren die wesentlichen Gründe für ihre fehlerhaften Angaben zum

Gefäß-/Nervenstatus die bereits erwähnte mäßige Qualität der MRT-Bildgebung, die niedrige

Prävalenz der neurovaskulären Infiltration sowie Ungenauigkeiten bei der histopathologi-

schen Auswertung der Resektionspräparate. Letzteres umfasste eine unvollständige histolo-

gische Untersuchung, wie sie nach Amputationen (s.o.) oder angesichts fragmentierter bzw.

komprimierter Gewebeproben vorkommen kann. Ebenso konnte ein Verifikationsbias als Ur-

sache für die falsch positiven Diagnosen nicht ausgeschlossen werden. Die relativ zahlrei-

chen falsch negativen Diagnosen waren gemäß der Autoren gegebenenfalls durch eine der

MRT-Bildgebung vorausgegangene neoadjuvante Chemo- oder Radiotherapie bedingt (ver-

gleiche 5.2.2).

Die ROC-Analyse unterstützte mit AUC-Werten > 0,9 unsere Annahme, dass die MRT trotz

genannter Fehlerquellen ein sehr genaues bildgebendes Verfahren bei der Diagnostik einer

neurovaskulären Invasion durch Weichteilsarkome ist. Unter dem Aspekt, dass falsch posi-

tive Diagnosen in Hinblick auf radikale therapeutische Konsequenzen (z.B. Amputation) un-

bedingt vermieden werden sollten, legten wir einen Cut-Off von 180° (Encasement: positiv >

180° ≥ negativ) fest. Damit stimmten wir mit der von Panicek et al. sowie im Bereich der

Pankreas-Diagnostik angewandten Definition überein (Panicek et al., 1997b, Sironi et al.,

1995, Arslan et al., 2001, Imbriaco et al., 2002, Vargas et al., 2004).

Diskussion

78

In dieser Studie wurde außerdem der Versuch unternommen, einen potentiellen Zusammen-

hang zwischen einem Befall neurovaskulärer Strukturen und bestimmten Tumoreigenschaf-

ten zu finden. In der Tat zeigte sich, dass gut die Hälfte aller in Gefäße und Nerven einwach-

senden Weichteilsarkome am Oberschenkel lokalisiert (46,7% bzw. 44,4%) sowie schlecht

differenziert (G3) waren (53,3% bzw. 44,4%). Bezüglich der Tumorentität stellte sich heraus,

dass vor allem Synovialsarkome und MPNST zur Gefäßinvasion (jeweils 20%) sowie undif-

ferenzierte pleomorphe Sarkome, gut differenzierte Liposarkome und abermals Synovialsar-

kome zur Nerveninvasion (jeweils 16,7%) neigten. Setzte man diese Ergebnisse allerdings

ins Verhältnis zur absoluten Häufigkeit, ergab sich keine klare Assoziation zwischen be-

stimmten Tumorlokalisationen, histologischen Subtypen oder Differenzierungsgraden und ei-

nem gehäuften Auftreten eines neurovaskulären Encasements. Auffällig war allerdings, dass

immerhin 12% (3/25) der gut differenzierten Liposarkome Nerven infiltrierten.

Allein bezüglich des Differenzierungsgrades konnte geschlussfolgert werden, dass schlecht

bis nicht differenzierte Sarkome (≥ G3) häufiger Gefäß-/Nervenbündel befielen (jeweils neun

von 81 Tumoren ≥ G3 mit einem Anteil von 60% bzw. 50% an allen infiltrierten Gefäßen und

Nerven).

Die Größe und Kompartimentausdehung der Tumoren spielte laut dieser Untersuchung

ebenso wenig eine Rolle beim neurovaskulären Encasement. Demnach wurde bei extrakom-

partimentellen Tumoren, deren Wachstum nicht (mehr) durch natürliche Barrieren begrenzt

war, eine Invasion von Gefäß-/Nervenstrukturen dennoch nicht häufiger beobachtet als bei

intrakompartimentellen Tumoren. Wie in der Studie von Gaynor et al. war die Verteilung von

T1- und T2-Tumoren auch in dieser Arbeit ausgewogen (Gaynor et al., 1992).

Unserem Wissen nach wurden derartige Zusammenhänge bisher nur von wenigen Arbeits-

gruppen näher überprüft. Bei Feydy et al. z.B. waren die elf vaskulär infiltrierenden Knochen-

und Weichteilsarkome an sechs verschiedenen Körperstellen lokalisiert und damit relativ

gleichmäßig verteilt. In fünf Fällen handelte es sich um Osteosarkome, bei denen somit be-

sonders häufig (41,7%) eine Ummauerung arterieller Gefäße nachgewiesen werden konnte.

Auf Grund der gezielten Patientenauswahl und des möglichen Selektionsbias ist allerdings

fraglich, wie repräsentativ diese Ergebnisse sind (Feydy et al., 2006).

5.3 Interreader Agreement

Zur Einschätzung des Interreader Agreements bei der MR-tomografischen Beurteilung der

lokalen Tumorausdehnung orientierten wir uns an Cohens Kappa-Wert. Dieser war in nahezu

allen Fällen sehr hoch (≥ 0,81), sodass in unserer Studie eine sehr gute Übereinstimmung

beider Reader anzunehmen ist. Bei der Evaluation eines möglichen Knochenbefalls lag sie

sogar bei 100%. Eine Ausnahme bildete die radiologische Befundung der Gelenke: da R1

und R2 zwei Mal hinsichtlich ihrer Angaben zur Gelenkinvasion voneinander abwichen, ergab

sich „nur“ eine gute Übereinstimmung (κ = 0,794). Dass Erfahrung beim präoperativen MR-

Diskussion

79

Staging von Weichteilsarkomen in Sonderfällen (z.B. schwer detektierbare Gelenk- oder Ner-

veninfiltrationen) zwar von Vorteil sein mag, generell aber bei strenger Beachtung der Dia-

gnosekriterien keine allzu große Rolle spielt, wurde in unserer Studie deutlich. Trotz unter-

schiedlich langer Erfahrung im Bereich der muskuloskelettalen MRT-Diagnostik (fünf vs. 18

Jahre) ergab sich ein durchgehend hohes Interreader Agreement.

Auch wenn die Bestimmung des Kappa-Werts in der Radiologie ein Standardverfahren zur

Überprüfung des Interreader Agreements darstellt, ist seine statistische Aussagekraft be-

grenzt und seine Anwendung daher umstritten (Feinstein and Cicchetti, 1990, Crewson,

2005). Ob die Ergebnisse einer Kappa-Statistik allgemein übertragbar sind, ist abhängig da-

von, wie repräsentativ das Patientenkollektiv, die Kompetenz der Reader und die Auswer-

tungsmethode bzw. die Klassifikationsmerkmale einer Studie sind. Folglich ist eine offene

Darlegung aller das Interreader Agreement möglicherweise beeinflussenden Faktoren für

dessen korrekte Interpretation unabdingbar (Crewson, 2005).

Um die Übereinstimmung beider Reader bezüglich der radiologisch gemessenen Tumorgrö-

ßen zu überprüfen, orientierten wir uns am Korrelationskoeffizienten nach Spearman. Hierbei

zeigte sich ebenfalls eine sehr hohe Korrelation zwischen R1 und R2 (rs = 0,995). Unter-

schiede waren im Wesentlichen darauf zurückzuführen, dass die beiden Reader zum Teil

verschiedene MR-Aufnahmen für ihre Messung auswählten.

Unserem Wissen nach war dies die erste Studie, die eine Reproduzierbarkeit des präopera-

tiven MR-Stagings von Weichteilsarkomen testete. Dabei erwies sich die MR-tomografische

Beurteilung der lokalen Tumorausdehnung, unter der Voraussetzung einer konsequenten An-

wendung klar definierter Diagnosekriterien, als durchwegs zuverlässige Methode.

Auf eine Evaluation des Intrareader Agreements wurde in dieser Untersuchung auf Grund

des großen Patientenkollektivs verzichtet.

5.4 Schlussfolgerung

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die MRT im Rahmen des präoperativen

Stagings von Weichteilsarkomen ein sehr zuverlässiges bildgebendes Verfahren ist. Ange-

sichts des hohen Interreader Agreements bei Anwendung klar definierter Diagnosekriterien

stellt sie eine allgemein reproduzierbare Methode dar.

Das MR-tomografische T-Staging nach AJCC/UICC ist hochpräzise bei der Bestimmung der

Tumorgröße und mag bei der Beurteilung der Tumorlage der histopathologischen Untersu-

chung überlegen sein.

Liegt ein Kontakt zwischen Weichteilsarkom und Knochen vor, sind kortikale und/oder spon-

giöse Signalveränderungen auf MRT-Aufnahmen hochsensitive und hochspezifische Zei-

chen eines Knochenbefalls. Die MRT-Untersuchung ist unter Berücksichtigung der geringen

Prävalenz tumorinfiltrierter Gelenke ebenfalls eine sehr spezifische sowie sensitive diagnos-

tische Methode zur Detektion einer Gelenkinvasion.

Diskussion

80

Verglichen mit der Histopathologie bzw. dem intraoperativen Befund als Goldstandard, er-

weist sich die MRT bei der Evaluation eines neurovaskulären Encasements maligner Weich-

teiltumoren als hochsensitives, hochspezifisches und hoch prädiktives bildgebendes Verfah-

ren. Voraussetzung hierfür ist die Definition eines Cut-Offs als Tumorkontakt > 180° zur

Gefäß-/Nervenzirkumferenz (neurovaskuläres Encasement: positiv > 180° ≥ negativ).

Für die Beurteilung der Lagebeziehung des Tumors zu neurovaskulären Strukturen sollte im

Bereich der Extremitäten grundsätzlich eine transversale T2-gewichtete TSE-Sequenz ohne

Fettsättigung und mit möglichst hoher räumlicher Auflösung aufgenommen werden.

Kontrastverstärkte MRT-Aufnahmen bieten demgegenüber keinen Vorteil, sodass im Rah-

men des lokalen MR-Stagings von Weichteilsarkomen auf den Einsatz gadoliniumhaltiger

Kontrastmittel verzichtet werden kann. Ein direkter Vergleich aller verfügbaren Pulssequen-

zen wurde in dieser Studie allerdings nicht durchgeführt.

Zusammenfassung

81

Zusammenfassung

Weichteilsarkome sind seltene, jedoch mit einer hohen Mortalität verbundene maligne Tumo-

ren. Ihre Prognose ist im Wesentlichen vom Ausmaß ihrer Resektion abhängig, wobei eine

Tumorentfernung im Gesunden Voraussetzung für die Prävention von Lokalrezidiven und

Fernmetastasen und folglich für ein verbessertes Überleben ist. Während früher zum Errei-

chen tumorfreier Resektionsränder Patienten mit Weichteilsarkomen der Extremitäten oft-

mals amputiert werden mussten, ist heute in 80-90% eine extremitäten- und damit funktions-

erhaltende Therapie möglich. Dazu haben neben der Weiterentwicklung chirurgischer Re-

sektionstechniken und Verbesserungen bei der (neo-)adjuvanten Chemo- und Radiotherapie

ganz wesentlich auch Fortschritte im Bereich des präoperativen Stagings beigetragen, wobei

die MRT diesbezüglich das aussagekräftigste bildgebende Verfahren darstellt.

In der Vergangenheit wurden bereits verschiedene Studien zum Staging von Weichteiltumo-

ren publiziert. Allen gemeinsam ist allerdings die relativ geringe Anzahl von untersuchten Pa-

tienten sowie das Fehlen von definierten Kriterien für die MR-tomografische Diagnostik einer

neurovaskulären Tumorinvasion.

Das wesentliche Ziel dieser Arbeit war demzufolge neben der Evaluation der Genauigkeit

und Zuverlässigkeit der MRT-Bildgebung beim präoperativen Staging von Weichteilsarko-

men die Bestimmung eines Cut-Off-Werts, ab dem bei einem MR-tomografisch beobachteten

neurovaskulären Tumorkontakt eine Gefäß-/Nerveninfiltration diagnostiziert werden kann.

Zur Überprüfung der allgemeinen Reproduzierbarkeit des MR-Stagings wurde das Interrea-

der Agreement als Maß der Übereinstimmung beider Reader erfasst. Außerdem sollte ein

möglicher Zusammenhang zwischen bestimmten Tumoreigenschaften und dem Befall neu-

rovaskulärer Strukturen untersucht werden. Dabei konnten wir auf eine relativ hohe Patien-

tenzahl (n = 174) zurückgreifen.

Für die retrospektive Studie standen uns präoperativ nach einem standardisierten Protokoll

aufgenommene MRT-Bilder, Operationsberichte und histopatholgische Befundberichte zur

Verfügung. Anhand eines standardisierten Auswertebogens beurteilten zwei radiologische

Fachärzte unabhängig voneinander die MRT-Aufnahmen bezüglich Tumorgröße, lokaler Tu-

morausdehnung und Infiltration von knöchernen, artikulären und neurovaskulären Struktu-

ren. Das T-Staging erfolgte dabei nach der TNM-Klassifikation der AJCC/UICC und nach dem

Staging-System nach Enneking. In der statistischen Analyse wurden die Ergebnisse des MR-

Stagings mit denen der histopathologischen und operativen Befundberichte unter Angabe

von Korrelationskoeffizienten (Spearman und Kappa), Accuracy, Sensitivität, Spezifität, PPV

und NPV korreliert.

Das Interreader Agreement wurde durch den Korrelationskoeffizienten Kappa und die

Accuracy erfasst. Zur Definition eines optimalen Cut-Offs für die Diagnostik einer Gefäß- bzw.

Nerveninfiltration wurde eine ROC-Analyse mit anschließender Bestimmung des Youden-

Zusammenfassung

82

Index durchgeführt. Darüber hinaus wurden mögliche Zusammenhänge zwischen bestimm-

ten Tumoreigenschaften und einer neurovaskulären Invasion statistisch überprüft.

Die MRT erwies sich als sehr genaue und zuverlässige Methode bei der Bestimmung der

Tumorgröße (rs = 0,917–0,924) sowie bei der Detektion einer knöchernen bzw. artikulären

Tumorinfiltration (Prävalenz: 8,7% bzw. 2,9%, Sensitivität: 100% bzw. 80%, Spezifität: 98,7%

bzw. 98,8–100%, Accuracy: 98,8% bzw. 98,3–99,4%). Verglichen mit dem histopathologi-

schen Goldstandard war sie weniger genau bei der Beurteilung der lokalen Tumorausdeh-

nung nach AJCC/UICC (κ = 0,529–0,555, Accuracy = 83,9–85,1%). Das T-Staging nach

Enneking stellte sich als sehr zuverlässig heraus (κ = 0,943, Accuracy = 97,1%).

Insgesamt 67,2% der Tumoren zeigten eine enge Lagebeziehung zu großen Leitungsbah-

nen. In 15% bzw. 10,4% der Fälle (Gefäße bzw. Nerven) lag tatsächlich eine Infiltration vor,

was mit hoher Genauigkeit (Accuracy: 90,2–95,7%) durch die MR-Bildgebung erfasst wurde.

Voraussetzung dafür war die Definition eines Cut-Off-Werts als Tumorkontakt von > 180°

zum Gefäß-/Nervenbündel bei R1 und > 180° zum Gefäß- bzw. > 270° zum Nervenbündel

bei R2. Unter Berücksichtigung dieser Cut-Off-Werte war die MRT hochsensitiv (84,6%) und

hochspezifisch (93,8–97,5%) bei der Diagnostik einer Gefäßinfiltration sowie sensitiv

(72,2–77,8%) und hochspezifisch (93,2–97,3%) bei der Detektion eines Nervenbefalls.

Angesichts des durchgehend hohen Interreader Agreements (rs Tumorgröße = 0,995; κAJCC/UICC =

0,811, κEnneking = 0,943, κKnochen = 1,000 κGelenk = 0,794, κArterie/Vene/Nerv=0,845–0,893) erwies sich

das präoperative MR-Staging als allgemein reproduzierbar.

Bei der statistischen Auswertung wurde deutlich, dass schlecht bis nicht differenzierte Sar-

kome häufiger Gefäß-/Nervenbündel befielen (60% bzw. 50% aller infiltrierten Gefäße bzw.

Nerven). Außerdem war auffällig, dass ein vergleichsweise hoher Anteil an gut differenzierten

Liposarkomen (12%) Nerven ummauerte.

Bei Anwendung klar definierter Diagnosekriterien ist die MRT im Rahmen des präoperativen

Stagings von Weichteilsarkomen unersetzlich und ermöglicht eine exakte Operationsplanung

als Voraussetzung für eine Tumorresektion im Gesunden. Eine neurovaskuläre Infiltration

sollte diagnostiziert werden, wenn der Kontakt zwischen Tumor und Gefäß-/Nervenzirkum-

ferenz > 180° beträgt. Für die Beurteilung der Lagebeziehung zwischen Tumor und neuro-

vaskulären Strukturen im Bereich der Extremitäten sollten transversale T2-gewichtete TSE-

Sequenzen ohne Fettsättigung und mit möglichst hoher Auflösung angefertigt werden.

Anhang

83

Anhang

Auswertebogen

Staging Weichteilsarkome Name: ............................................... Geburtsjahr: ............. m w

Tumorlokalisation: ...............................................

Bildqualität: gut mäßig schlecht

T-Staging nach AJCC/UICC:

T1: Tumor ≤ 5 cm a: oberflächlich (oberhalb der Faszie ohne Invasion der Faszie) b: tief (entweder ausschließlich unterhalb der Faszie oder oberhalb der Faszie mit Invasion der Faszie oder sowohl ober- als auch unterhalb der Faszie)

T2: Tumor > 5 cm a: oberflächlich (oberhalb der Faszie ohne Invasion der Faszie)

b: tief (entweder ausschließlich unterhalb der Faszie oder oberhalb der Faszie mit Invasion der Faszie oder sowohl ober- als auch unterhalb der Faszie) Max. Tumordurchmesser (cm): .............

Staging nach Enneking:

T1: intrakompartimenteller Tumor (max. 1 Kompartiment) T2: extrakompartimenteller Tumor (> 1 Kompartiment)

Betroffene Kompartimente

Kutis/Subkutis Muskelkompartimente 1 2 3 Paraossalraum

Knochenkontakt zu (Name des Knochens): ............................................... über

eine Strecke von (cm) ............. und (Grad) .............

Knochen Kortikalis Spongiosa Gelenk

Neurovaskuläres Encasement:

keine Lagebeziehung zu Gefäß-/Nervenbündel Lagebeziehung zu (Name von Arterie/Vene/Nerv):

Arteria ................................... interponierte Gewebeschicht Kontakt ≤ 90° Kontakt 91-180° Kontakt 181-270° Kontakt > 270°

Vena ................................... interponierte Gewebeschicht Kontakt ≤ 90° Kontakt 91-180° Kontakt 181-270° kontakt > 270°

Nervus ................................... interponierte Gewebeschicht Kontakt ≤ 90° Kontakt 91-180° Kontakt 181-270° Kontakt > 270°

Zusatzinformation T1wGd: .......................................................................................................... ..................................................................................................................................................

Literaturverzeichnis

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Lebenslauf

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Lebenslauf

Persönliche Daten

Name: Jennifer-Verena Emanuela Regler

Geburtsdatum: 11.08.1987

Geburtsort: Nürnberg

Familienstand: ledig

Nationalität: Deutsch

Schulische Ausbildung

1994–2002 Maria-Ward-Schule Nürnberg 2002–2007 Johannes-Scharrer-Gymnasium Nürnberg Abschluss: Abitur Studium

2007–2009 Studium der Humanmedizin an der Ludwig- Maximilians-Universität München 09/2009 1. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 2009–2014 Studium der Humanmedizin an der Technischen Universität München 12/2012–11/2013 Praktisches Jahr 12/2012–04/2013 Spitalzentrum Oberwallis Visp, Schweiz (Chirurgie) 04/2013–05/2013 Concord Repatriation General Hospital Sydney, Australien (Innere Medizin) 06/2013–07/2013 II. Medizinische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar der TU München (Innere Medizin) 07/2013–11/2013 Neurologische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar der TU München (Neurologie) 04/2014 2. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung Nebentätigkeiten

10/2010–11/2012 Wissenschaftliche (studentische) Hilfskraft, Institut für diagnostische und interventionelle Radiologie des Klinikums rechts der Isar der TU München Stipendien

2007–2014 Stipendium von e-fellwos.net 2008–2014 Stipendium der Studienstiftung des deutschen Volkes Sprachen

Englisch Fortgeschritten Französisch Fortgeschritten Spanisch Grundkenntnisse

Danksagung

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Danksagung

Mein herzlichster Dank gilt meinem Doktorvater, Herrn Prof. Dr. Wörtler, für die hervorragen-

de Betreuung und die große Unterstützung beim Einstieg in das wissenschaftliche Arbeiten.

Er hatte jederzeit ein offenes Ohr für meine Fragen und Anregungen und ermöglichte mir das

zügige Vorankommen bei der Datenrecherche und der statistischen Ausarbeitung dieser Ar-

beit. Während zahlreicher Gespräche und dank vieler wertvoller Ratschläge haben sich mir

einige neue Denk- und Lösungsansätze ergeben. Seine Geduld und Motivation ermutigten

mich dabei immer wieder zum Ausprobieren und Umdenken, was mir das Forschen deutlich

näher gebracht und auch wesentlich zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen hat.

Besonders danken möchte ich auch Herrn PD Dr. Konstantin Holzapfel für seine kompetente

Mitarbeit bei der radiologischen Auswertung und seine generelle Unterstützung beim Erar-

beiten von Fragestellungen.

Dank Herrn Prof. Dr. Rechl war es mir möglich, schnell und unkompliziert Daten aus den

intraoperativen Befundberichten zu sammeln. Ihm und Frau Dagmar Kluge, die mir stets eine

große Hilfe bei der Datenrecherche war, möchte ich vielmals für die freundliche Unterstüt-

zung und manch kluge Anregung danken. Für den Zugriff auf die histopathologischen Be-

fundberichte möchte ich mich bei Frau PD Dr. Katja Specht bedanken, die mir bei Unklarhei-

ten weiterhalf und zur Verifizierung der histopathologischen Diagnose maßgeblich beitrug.

Weiterhin danke ich Herrn Bernhard Haller und Herrn Dr. Thomas Baum für ihre geduldige

Unterstützung bei der statistischen Auswertung der Ergebnisse.

Mein großer Dank gilt meiner Familie, die mir die medizinische Ausbildung überhaupt erst

ermöglicht und mich bei all meinen Vorhaben zu jeder Zeit unterstützt hat.

Documents

Zuverlässigkeit der Magnetresonanztomografie für das