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Zytostatika und Immunsuppressiva Vorlesung Pharmakurs WS 2009/2010 PD Dr. Urs Christen pharmazentrum frankfurt Klinikum der Goethe Universität Frankfurt http://www.urschristen.homepage.t-online.de/ Teaching / Vorlesungen Ziele der Vorlesung: Was ist die Strategie in der Bekämpfung von Tumoren und Autoimmunerkrankungen? Welche Klassen von Zytostatika und Immunsuppressiva gibt es? Wie wirken Zytostatika und Immunsuppressiva? Welche Nebenwirkungen können durch die Wirkungs- weise dieser Medikamente entstehen? Zytostatika und Immunsuppressiva

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Zytostatika und Immunsuppressiva

Vorlesung Pharmakurs WS 2009/2010

PD Dr. Urs Christenpharmazentrum frankfurt

Klinikum der Goethe Universität Frankfurt

http://www.urschristen.homepage.t-online.de/� Teaching / Vorlesungen

Ziele der Vorlesung:

• Was ist die Strategie in der Bekämpfung von Tumoren und Autoimmunerkrankungen?

• Welche Klassen von Zytostatika und Immunsuppressivagibt es?

• Wie wirken Zytostatika und Immunsuppressiva?

• Welche Nebenwirkungen können durch die Wirkungs-weise dieser Medikamente entstehen?

Zytostatika und Immunsuppressiva

Probleme bei der Bekämpfung von Tumoren und von Autoimmunerkrankungen:

• Unterscheidung von schädlichem Tumorgewebe und gesundem Gewebe

• Unterscheidung der schädlichen, autoaggressiven von der nützlichen, anti-pathogenen Immunantwort

Zytostatika und Immunsuppressiva

Zytostatika und Immunsuppressiva

Prozentualer Anteil an Krebsneuerkrankungen (links) und der Krebssterbefälle (rechts) in Deutschland 2000

Tumorerkrankungen � ~30% aller Todesfälle

Zytostatika und Immunsuppressiva

Tumor: lat. Geschwulst – Neoplasie• Benigne Neoplasie � „gutartig“ � Verdrängung, keine Infiltration• Maligne Neoplasie � „bösartig“ � Krebs

Definition: Malignität• Unkontrolliertes Wachstum von körpereigenem, zellulärem Gewebe

• Infiltrierend in Organe und Gefässe• Zerstörend (destruierend) bez. des ursprünglichen Gewebes• Metastasierend � Bildung von Tochtertumoren an anderen z.T. entfernten Stellen des Organismus

Zytostatika � Chemotherapie maligner Tumoren

Zytostatika und Immunsuppressiva

Zytostatika � Chemotherapie maligner Tumoren

Therapie:

• Operatives Entfernen des Tumorgewebes (lokal)

• Strahlentherapie (physikalische Zerstörung des Tumors)

• Chemotherapie mittels Wachstumshemmern - Zytostatika

• Kombinationstherapie: Adjuvante Chemotherapie nach

der operativen Tumorentfernung; Neo-adjuvante Chemo-

therapie vor dem operativen Eingriff

Zytostatika und Immunsuppressiva

1) Aktivierung von Proto-Onkogenen zu Onkogenen

(� Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren, Proteinkinasen, etc.)

• HER-2/neu – Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor

• ros – Insulin-Rezptor

• src, abl, fes – Tyrosinkinasen

• mos, raf – Serin/Threoninkinase

• ras – GTP-bindendes Protein

• myc, fos, myb – DNA-bindendes Protein

2) Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen

• p53 � Apoptose nach DNA-Schaden

• p21 � Blockade des Zellzyklus (G1-Arrest)

• Inaktivierte DNA-Reparaturenzyme

3) Telomerase-Aktivität

• ‚Zellunsterblichkeit‘ durch Replikation der Telomere

4) Angiogenese � Sauerstoffversorgung

• VEGF (vascular endothelial growth factor) vs. Angiostatin/Endostatin

Zytostatika und Immunsuppressiva

Angriffspunkte und Wirkmechanismen von Zytostatika

• Antimetaboliten: Hemmung der Purinsynthese (� Methotrexat, MTX)

• Purin / Pyrimidin Antagonisten: DNA-Polymerase Hemmung

• Alkylantien: DNA-Vernetzung (� Cyclophosphamid)

• Interkalantien: DNA-Interkalation (� Doxorubicin)

• Topoisomerase-Hemmer: Hemmung

der DNA-Replikation (� Etoposid)

• Hormonantagonisten: Hemmung des

hormonabh. Wachstums (� Tamoxifen)

• Mitose-Hemmer: Hemmung der Mikro-

tubuli-Funktion / Zellteilung (� Taxane)

• Tumor-spezifische Antikörper: Opsonisierung,

Complement-Aktivierung, Tumorzell-Lyse

• Zytokine: Immunzellaktivierung (� Roferon A)

Zytostatika und Immunsuppressiva

Nebenwirkungen von Zytostatika

• Zytostatika greifen alle Gewebe mit hoher Proliferationsrate an• Hematopoietische Stammzellen

- Leuko- und Thrombopenien- Immunsuppression � erhöhte Infektionsgefahr- Anämien- Blutungsneigung

• Magen-Darmtrakt / Mukosaschäden- Erbrechen, Appetitlosigkeit, Resoptionsstörungen, Diarrhö

• Haarausfall• Leberschädigung

- Fibrose, Zirrhose• Erhöhtes Risiko für Zweitmalignomen / Zweitleukemien

- Zytostatika sind onkogen- Entwicklung von Resistenz

• Kontraindikation: Erstes Trimester der Schwangerschaft, da mutagen, teratogen und embryotoxisch

Zytostatika und Immunsuppressiva

Antimetabolite:

• FolsäureantagonistenFolsäure (Vitamin B-Gruppe) � Übertragung von Methyl-Gruppen an Desoxyuridin-5‘-phosphat / Aufbau der Purinnukleotide der DNA

•Methotrexat (MTX)Stark hydrophil, Modifikation innerhalb der Zelle (MTX-Polyglutamat) � Akkumulierung

• Strategie: Zunächst die schnellteilenden Tumorzellen schädigen, erst später würden andere Zellen geschädigt �rechtzeitige Gabe eines Antidots (Folinsäure) bewahrt gesunde Zellen vor Zerstörung

•Dosierung von MethotrexatBasistherapie als Antirheumatikum (Lymphoz.-Prolif.; RF�):7,5 – 15 mg; später 25 mg wöchentlichTumorchemotherapie: 1-20 g !!!

Zytostatika und Immunsuppressiva

Purin / Pyrimidin Antagonisten:

Einbau „falscher“ Nucleotide; Hemmung der DNA/RNA-Synthese

• Purin Antagonisten:

Cladribin; Fludarabin � hohe Spezifität für lympoide Zellen; Myelosuppression

6-Mercaptopurin � Inaktivierung durch Thiopurinmethyl-transferase – Polymorphismus in 10% der Patienten � Toxizität

• Pyrimidin Antagonisten:

Fluorouracil (5-FU) oder die 5-FU „Prodrugs“ Tegafur/Uracilund Capecitabin � Inaktivierung durch Dihydro-pyrimidindehydrogenase – Genetische Varianten � Toxizität

Zytostatika und Immunsuppressiva

Alkylantien:Multiple DNA-Veränderungen (Abnorme Basenpaarung, Strang-vernetzung, Strangbrüche)

• „Lost“ Dichlordiethylsulfid (Derivat S-Lost=Senfgas) als Gelbkreuzkampfstoff im 1. Weltkrieg – Biopsie der Gefallenen �Schädigung stark proliferierender Gewebe

„Größtenteils benutzte man gusseiserne, mit Bleiausgekleidete Behälter mit eingebautem Rührwerk. Man füllte sie mit 750 Kg S2Cl2 und blies 20 Stunden lang durch ein Rohr am Boden unterRührung 430 kg Ethen ein. Die Temperatur wurdedurch Regulation des Etheneinlasses bei 30-35 °C gehalten. Nach Ablauf der 20 Stunden lies man dasDichlorodietylsulfid durch ein Absetzbecken laufen, um den entstandenen Schwefel zu entfernen. Eineweitere Konzentrierung fand nicht statt.“

Zytostatika und Immunsuppressiva

„During the war between Iran and Iraq in 1979-88, Iraq used large quantities of chemical agents. About 5.000 Iranian soldiers have been reported killed, 10-20%by mustard agent. In addition, there were 40.000 to 50.000 injured. A typical result of warfare with mustard agent is that the medical system is overloaded with numerous victims who require long and demanding care.“

Zytostatika und Immunsuppressiva

Alkylantien:

• Derivat „Stickstofflost“ wurde als Krebschemotherapeutikumverwendet. Nebeneffekt stark toxisch.

• Durch Weiterentwicklung / Derivatisierung konnten die toxischen Nebenwirkungen jedoch massiv reduziert werden.

• Cyclophosphamid: modernes Stickstofflost-Derivat

- Prodrug – Bioaktivierung in der Leber zu N,N-Bis (2-chlor-

ethyl)-phosphorsäureamid � stark alkylierend

- Leukosen, Hodgkin und Non-Hodgkin-Lymphome, Plasmozytom,

Bronchial- und Ovarial-karzinome

- Nebenwirkung: Urotoxizität durch abgespaltenes Acrolein (kann

durch Natrium-2-mercaptoethansulfonat komplexiert und im

Urin ausgeschieden werden)

Zytostatika und Immunsuppressiva

Topoisomerasen-Hemmer:Hemmung der Topoisomerase I und/oder II Enzyme verhindert die vorübergehende Unterbrechung der DNA-Stränge �

Verunmöglicht die Dekondensierung und somit die Replikationder DNA.

• Topoisomerase I Hemmer:Topotecan, Irinotecan(� Camptothecin Derivate)

• Topoisomerase II Hemmer:Etoposid, Teniposid

Zytostatika und Immunsuppressiva

Hormonantagonisten:Hemmung des hormonabhängigen Wachstums – Störung der Signaltransduktion von Zelloberfläche (Hormonrezeptor) zum Zellkern und somit Hemmung der Gentranskription

• Tamoxifen ���� Estrogenrezeptor-Antagonist; bindet direkt an den Estrogenrezeptor und hemmt die Expression Estrogen-regulierter Gene (Wachstumsfaktoren, Angiogenese); kann Apoptose induzieren. Resistenz, wenn keine Estrogenrezeptorenexprimiert sind. Wachstumsförderung möglich, wenn Rezeptor mutiert ist. (Weitere Estrogenrez.-Antagonisten: Toremifen, Fulvestrant)

• Aromatasehemmer � Blockieren Estrogensynthese (Letrozol, Aminogluthimid, Anastrozol, Exemestan)

• Glucocorticoide � Antiproliferative, Pro-ApoptotischeWirkung, Hemmung der Estrogenbildung durch ACTH-sekretions-hemmung

Zytostatika und Immunsuppressiva

Mitosehemmer:Hemmung der Chromosomenseparation und der Zellteilung

• Aufbau des Spindelapparates (Vinca-Alkaloide und Derivate)

• Abbau des Spindelapparates (Taxane)

Zytostatika und Immunsuppressiva

Vinca-Alkaloide:Vinblastin, Vincristin(Derivate: Vindesin, Vinoreblin)

Catharanthus roseus

• Bindung an β-tubulin Untereinheit; Verhindert Microtubuli-polymerisierung

• Vinblastin: Nur leicht toxisch � Lymphogranulomatose(Morbus Hodgkin), Karposi Sarkom

• Vincristin: Stark toxisch � akute lymphatische Leukämien, Lymphome, Brustkrebs, ZNS-tumore; Neurotoxische Wirkungdurch starke Affinität zu axonalen Microtubuli

Zytostatika und Immunsuppressiva

Taxane:

Männliche Blüte Weibliche BlüteSamen und

Samenmatel (Arillus)

Taxus baccata (Eibengewächse – Taxaceae)

• Extrakt aus 50-100 g Eibennadeln ist für den Menschen tödlich

• Therapeutisch genutzte Wirkstoffe: Paclitaxel (=Taxol), Docataxel

• Beschleunigen die Mikrotubuliaggregation durch Bindung an die β-tubulin Untereinheit; verhindern aber die Desaggregation des Spindelapparats � Blockieren Zellzyklus in der G2/M-phase

Zytostatika und Immunsuppressiva

Zytostatische Antibiotika:

• Actinomycin D (Dactinomysin) - Bindet an DNA � Blockiert die RNA-synthese- Nicht ZNS-gängig (Blut-Hirn-Schranke)

• Anthracycline (isoliert aus Streptomyces-Arten: Doxorubicin, Epirubicin, Daunorubicin, Idarubicin,)

- DNA-interkalation- Hemmung von DNA- und RNA-synthese- Hemmung der Topoisomerase II � DNA-Strangbrüche- Bildung von freien Radikalen � DNA-, RNA- und Protein-modifikationen

• Mitoxantron, Amsacrin, Bleomycin- DNA-interkalation � Strangbrüche, Vernetzungen, DNA/RNA-systhesehemmung

• Mitomycin C (Streptomyces caespitosus)- DNA-alkylierung, Bildung freier Radikale

Zytostatika und Immunsuppressiva

Tumorspezifische Antikörper:

• Rituximab und Ibritumomab (Maus anti-CD20 Antikörper)- Bindet an CD20-Oberflächenantigen das auf Tumorzellen sehr stark exprimiert ist- CD20 ist aber auch auf normalen B-Zellen vorhanden � B-Zell Depletion

• Alemtuzumab (Humanisierter Maus anti-CD52 Antikörper)- CD52 ist auf Lymphozyten exprimiert � Opsonisierung, Zelllyse- Behandlung von chronischer lymphatischer Leukämie

• Trastuzumab (Humanisierter Maus anti-Her2/neu Antikörper)- Wachstumsfaktorrezeptor Heregulin 2 (Her2/neu)- Stark exprimiert auf Mammakarzinomzellen

Zytostatika und Immunsuppressiva

Zytokine:

•Roferon A® � Interferon alpha 2a (IFNα-2a)- Anti-proliferative Wirkung auf Tumorzellen- Aktivierung von NK-Zellen- Anwendung bei gewissen Non-Hodgkin-Lymphomen(Haarzellleukämie), gewissen T Zell-Lymphonen und KarposiSarkom

•Roferon A wird hauptsächlich zur Therapie chronischer Hepatitis B und C Infektionen verwendet

• Pegylierung (Konjugation mit Polyethylenglykol) maskiert IFN, schützt vor Proteasen und Antikörpers und steigert somit die Halbwärtszeit � Peginterferon-α®, PEG-Intron®

Zytostatika und Immunsuppressiva

Tumorresistenz:

•Dosierung suboptimal oder ungeignetes Applikationsschema(Halbwärtszeit/Toxizität /Nebenwirkungen)

•Pharmakokinetische Resistenz- Zytostatika erreichen Tumor nicht- Ungenügende Drchblutung solider Tumoren

•Bildung inaktivierender Antikörper (z.B.gegen Asparaginase)

•Spezifische zelluläre Resistenzmechanismen der Tumorzellen:- Hemmung der Aufnahme (Folattransporter)- Rücktransport aus der Zelle- Verstärkte Inaktivierung (Aldehyddehydrogenase bei Cyclophosphamid)- Verminderte Aktivierung (Mercaptopurin)- Gesteigerte DNA-Reparatur Mechanismen (Alkylantien)- Gesteigerte Expression antiapoptotischer Proteine- Überexpression des zu inaktivierenden Zielproteins- Neue Wege der Signaltransduktion oder Biosynthese

Zytostatika und Immunsuppressiva

•Die meisten Zytostatika blockieren das Zellwachstum allerZellen

•Grösster Effekt bei sich schnell teilenden Zellen (Tumorzellen, Hematopoietische Stammzellen, Darmepthelialzellen)

•Zytostatika wirken blockierend auf die DNA-Replikation, Gen-expression, Zellteilung oder aktivierend auf Tumor-spezifischeImmunzellen.

•Generelle Nebenwirkungen: Leuko- und Thromopenien, Anämien, Immunsuppression, Mukosaschäden, Erbrechen, Diarrhö, Haarausfall

•Toxizität dosisabhängig und teilweise erheblich � Schwere derTumorerkrankung entscheidet darüber, welche Stärke(=Zerstörungspotential) das Zytostatikum haben sollte und welche Nebenwirkungen man bereit ist in Kauf zu nehmen.

Zytostatika und Immunsuppressiva

Autoimmunerkrankungen Transplantationen

Zytostatika und Immunsuppressiva

Ziel der Behandlung mit immunsuppressiven Medikamenten:

•Unterdrückung von Immunreaktionen

• Autoimmunerkrankungen (Multiple Sclerose (MS), RheumatoideArthritis (RA), Typ 1 Diabetes (T1D), Myasthenia Gravis, Morbus Bechterew, Graves Disease, Autoimmune Tyroiditis, Autoimmune Hepatitis, Lupus erythematodes)

• Transplantationen

•Chronische Entzündungen (Glomerulonephritis, Sklerodermie, chonische Darmentzündungen/Colitis)

Hemmung proliferierender Zellen des Immunsystems

Blut-

Gefäss

Langerhans’sche

Insel

APC

APC

CD4

CD4

CD4

CD8

CD8

ββββ

ββββββββ

Aktivierung(TNFαααα))))

Zerstörung(Perforin

IFNγγγγ))))

CD4

CD4

CD4

CD4

CD8CD8

CD8

Proliferation

(IL-2))))

CD8CD8

CD8CD8

CD4

CD8

Transmigration(Adhesionsmoleküle,

Integrine)

Präsentation

(CD3, CD28))))

DC

Lokale (chronische)

Entzündung (z.B. Virus)

CD4

CD8

Zellmigration(Chemokine)

Zytostatika und Immunsuppressiva

• Glucocorticoide � DNA-Transkriptionsmodulatoren

• NSAIDs (Non-steroidal anti-inflammatory drugs) �

Hemmer der Cyclooxigenasen

• Zytostatika � Wachstumshemmer

• Goldverbindungen � Hemmung von Phagozyten

• Cyclosporin, Sirolimus, Tacrolimus, Everolimus �

Hemmung der IL-2-synthese / -freisetzung oder der IL-2-signaltransduktion

• Spezifische Antikörper und ‚Biologicals‘- Antagonisten: Blockieren von Entzündungs-faktoren oder deren zellulären Rezeptoren

- Agonisten: Exprimierung von supprimierendenFaktoren; Induzierung von regulatorischen Zellen

- Gezielte Depletion von autoaggressiven Zellen GezielteHemmung

Nebenwirkungen

Effektivität

Zytostatika und Immunsuppressiva

Glucocorticoide:

• Prednison, Prednisolon, Dexamethason, Cortison

• Binden an intrazellulären Glucocorticoid-Rezeptor � Translokationin Zellkern � Binden des Komplexes an den Transkriptionsfaktor NF-κB � Hemmen der Transkription der NF-κB regulierten Gene

• Zielproteine: Pro-inflammatorische Entzündungsfaktoren (IL-1, IL-2, IL-2R, IL-6, TNFα, COX-2, iNOS, ICAM-1, u.v.a.)

• Unspezifische Immunsuppression – Indikationen: Chronische/akute Entzündungen, Allergie, Nierenerkrankungen, gastrointestinaleErkrankungen, Lebererkrankungen, maligne Tumoren, ZNS-Erkrankungen, Transplantationen

• Nebenwirkungen: Erheblich von allem bei Langzeittherapien; latente T1D, Unverteilung des Fettgewebes, Wasserretension, Reaktivierung latenter Infekte, Muskel-, Haut- und Fettgewebe-atrophien; Wachstumshemmung, verzögerte Wundheilung, Osteoporose, ZNS-Störungen, erhöhter intraokularer Druck

Glucocorticoide:

• Prednison, Prednisolon, Dexamethason, Cortison

• Binden an intrazellulären Glucocorticoid-Rezeptor � Translokationin Zellkern � Binden des Komplexes an den Transkriptionsfaktor NF-κB � Hemmen der Transkription der NF-κB regulierten Gene

• Zielproteine: Pro-inflammatorische Entzündungsfaktoren (IL-1, IL-2, IL-2R, IL-6, TNFα, COX-2, iNOS, ICAM-1, u.v.a.)

• Unspezifische Immunsuppression – Indikationen: Chronische/akute Entzündungen, Allergie, Nierenerkrankungen, gastrointestinaleErkrankungen, Lebererkrankungen, maligne Tumoren, ZNS-Erkrankungen, Transplantationen

Zytostatika und Immunsuppressiva

NSAIDs (Non-steroidal anti-inflammatory drugs):

• Binden reversibel oder irreversibel and die Cyclooxigenasen COX-1 und/oder COX-2; Hemmen Prostaglandin und Thromboxan synthese

• Klassisch: Acetylsalicylsäure (Aspirin®), Diclofenac (Voltaren®), Indometacin, Ibuprofen

• Weiterentwicklung: Celecoxib (Celebrex®), Etoricoxib, Parecoxib, Rofecoxib (Vioxx®)

• Indikationen: In erster Linie als antipyretisches Analgetikum (fliebersenkendes Schmerzmittel); ‚Coxibe‘ (COX-2-spezifisch) als Antiphlogistikum (Entzündungshemmer) bei chronischer, rheumatischer Entzündung

• Nebenwirkungen: vielfältig; Blutungen im Magen-Darmtrakt; Ulcusbildung (ASS); Rofecoxib � vom Markt genommen wegen erhöhter Herz-Kreislauferkrankungen; Generelle Immunsuppression �Gefahr opportunistischer Infektionen; Bildung von Proteinaddukten / Neoantigenen (Diclofenac)

Zytostatika und Immunsuppressiva

Zytostatika:

•Generelle, unspezifische Immunsuppression durch:- Cyclophosphamide (DNA-Vernetzter)- Methotrexat (Purinsynthesehemmer)- Azathioprin (Purinsynthesehemmer)- Mycophenolat-mofetil (Purinsynthesehemmer)

• Indikationen vor allem als genereller Wachstumshemmer

•Nebenwirkungen erheblich

GlucocorticoideZytostatika

Goldverbindungen:

• Altertum: Tuberkulose, Lepra, Syphilis

• Heute: ‚Organogoldverbindungen‘: Aurothiomalat (MW: 368), Auranofin (MW: 679) und Aurothioglukose (MW: 392) vor allem zur Therapie von rheumatoider Arthritis (DMARD: disease modifyingantirheumatic drug vgl. MTX, Azathioprine, Etanercept, Infliximab)

•Wirkmechanismen vielfältig: Hemmung der Phagozyten durch Anreicherung in Lysosomen, Hemmung der Chemotaxis von Granulozyten, Komplementhemmung, Anti-mitochondriale Wirkung � Apoptose

• Nebenwirkungen in 30% chronisch behandelter Patienten: Gold-ablagerungen in einer Vielzahl von Organen / Geweben; Stomatitis und Enterokolitis, Lebernekrosen, Proteinurie und Goldnephropathie, Lungenfibrose, Neuropathien (Gold-Enzephalopathie), Konjunktivitis(korneale Goldablagerungen), Granulozytopenie, allergische oder toxische Dermatitis (Pigmentatio aurosa)

Zytostatika und Immunsuppressiva

Antibiotika: Sirolimus (Rapamycin), Everolimus, Tacrolimus (FK506):

• Isoliert aus Streptomyces Bakterien (Pilzähnlich, Sporen und Hyphen-bildend)

• Streptomyces Bakterienstamm erstmals gefunden auf Rapa Nui(Osterinseln) � Rapamycin

Zytostatika und Immunsuppressiva

• Anwendung vor allen bei zur Verhinderung der Transplantsabstossung, Psoriasis, Neurodermitis

• Cyclosporin wird durch CYP3A4 metabolisiert � Inhibition des Abbaus durch andere CYP3A4 substrate:

- Verapamil (Calciumkanalblocker bei Angina pectoris, Bluthochdruck)- Erythromycin (Streptomyces Antibiotikum)- Sildenafil (Viagra)- Grapefruitsaft (Naringin, Bergamottin, Dihydoxybergamottin)

Zytostatika und Immunsuppressiva

Cyclosporin A

• Isoliert aus Schlauchpilzen Tolypocladuminflatum und Cylindrocarpon lucidum

• Zyklisches nicht-ribosomales Peptid (11 Aminosäuren) hergestellt durch die Cyclosporin-Synthetase

Zytostatika und Immunsuppressiva

Cyclosporin, Tacrolimus (FK506), Sirolimus (Rapamycin), Everolimus:

• Interferieren mit der Synthese des T Zell-Wachstumsfaktors IL-2 oder der intrazellulären IL-2-Signal-transduktion

Tacrolimus

Cyclosporin

Calcineurin

Sirolimus (Rapamycin)Everolimus

TOR (targets ofrapamycin)

Hemmung derZellproliferation

Hemmung derIL-2 Sythese

Zytostatika und Immunsuppressiva

Cyclosporin, Tacrolimus (FK506), Sirolimus (Rapamycin), Everolimus

• Milde Immunsuppressiva- Hemmen gezielt IL-2-vermittelte Immunreaktionen- Lymphopenie- Keine generelle Immunsuppression- Nicht myelotoxisch � Knochenmarkstransplantationen- Dosisabhängige Nierenschädigung, Störung der Leberfunktion

• Hauptsächlich metabolisiert durch Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) �mögliche unerwünschte Interaktionen mit CYP3A4-Hemmern oder –Induktoren

IL-2-Hemmer

Zytostatika und Immunsuppressiva

Antikörper und ‚Biologicals‘ � Rekombinante Immunsuppressiva:

•Gezielte Hemmung von ‚pro-inflammatorischen‘ Faktoren

•Gezielte Inaktivierung von autoaggressiven Zellen

• Induzierte Apoptose von autoaggressiven Zellen

•Gezielte Aktivierung von ‚anti-inflammatorischen‘ Faktoren

•Gezielte Aktivierung von regulatorischen Zellen

•Hemmung der Zellmigration

•Hemmung von chronischer und/oder akuter Entzündung bei Autoimmunerkrankungen und Transplatationen

•Rekombinante Entzündungsfaktoren / Rezeptoren

•Multivalente Fusionsproteine mit höherer Avidität

•Orale / Nasale Toleranzinduzierung

Antikörper und ‚Biologicals‘ � Rekombinante Immunsuppressiva:

•Monoklonale Antikörper

Zytostatika und Immunsuppressiva

Zytostatika und Immunsuppressiva

Antikörper und ‚Biologicals‘ � Rekombinante Immunsuppressiva:

• Muromonab-CD3 (=Orthoclone® OKT3) (Maus anti-CD3 Ak) � Depletionvon CD3+ Zellen (T-Zellen) � Organtransplantationen

• Basiliximab (chimärer Maus-Mensch anti-CD25 Ak) � IL-2R (CD25) �Organtransplantationen

• Daclizumab (=Zenapax®) (humanisierter Maus anti-CD25 Ak) � IL-2R (CD25) � Organtransplantationen

• Efalizumab, Natalizumab (humanisierte Maus Ak) � Binden an Adhesionsproteine

• Omalizumab (humanisierter Maus anti-IgE Ak) � Asthma

• Infliximab (=Remicade®) (chimärer Maus-Mensch anti-TNFα Ak) � RA, Morbus Crohn

• Certolizumab (pegyliertes, humanisiertes Fab; anti-TNFα Ak) � RA

• Etanercept (=Enbrel®) (TNFR75-IgG1 Fusionsprotein) � RA, Morbus Bechterew

• (Lenercept (TNFR55-IgG1 Fusionsprotein) � RA, Sepsis)

• Anakinra (IL-1ra, IL-1 Rezeptorantagonist) � RA

Zytostatika und Immunsuppressiva

Anti-CD3 (�TcR)

Anti-IL-2R (CD25)

Anti-TNFα � RA

IFNs � MS

Anti-CD20 � Lymphoma

Zytostatika und Immunsuppressiva

Tacrolimus

Cyclosporin

Calcineurin

Sirolimus / Rapamycin(Everolimus)

TOR (targets ofrapamycin)

Hemmung derZellproliferation

Hemmung derIL-2 Sythese

TacrolimusTacrolimus

CyclosporinCyclosporin

CalcineurinCalcineurin

Sirolimus / Rapamycin(Everolimus)

Sirolimus / Rapamycin(Everolimus)

TOR (targets ofrapamycin)

TOR (targets ofrapamycin)

Hemmung derZellproliferationHemmung derZellproliferation

Hemmung derIL-2 SytheseHemmung derIL-2 Sythese

Muromonab-CD3Daclizumab

Basiliximab

Zytostatika und Immunsuppressiva

SpezifischeAntikörper

Antikörper und ‚Biologicals‘ � Rekombinante Immunsuppressiva:

• Wirkspektrum: Schlüsselstellen der Immunpathogenese (RA � TNFα)

• Wirksamkeit (ACR20/50/70): Placebo: ~20% ~5% ~1%Methotrexat (MTX): 17% 8% 2%Ethanercept: 71% 39% 15%Ethanercept + MTX: 59% 40% 15%Infliximab + MTX: 42% 21% 10%

• Allgemeine Nebenwirkungen: Moderate Immunsuppression

• Nachteile: Aufwendige Produktion und Qualitätskontrolle, Kosten (Infliximab: 20.940 Euro / 1. Jahr; Ethanercept: 27.917 Euro / 1.Jahr)

Zytostatika und Immunsuppressiva

Beispiel Rheumatoide Arthritis:

Pharmazie in unserer Zeit 2005; Vol34(4), 304-312

Zytostatika und Immunsuppressiva

Beispiel Rheumatoide Arthritis:

Zytostatika und Immunsuppressiva

Beispiel Rheumatoide Arthritis:

• Basistherapie: Unspezifische Immunsuppression mit Methotrexat

• Schlüsselmolekül: TNFα � Anti-TNFα Therapie: Infliximab (anti-TNFα Antikörper), Ethanercept (TNFR75-IgG1 Fusionsprotein)

Destruktion:PannusbildungKorpelabbauKnochenabbau

Perpetuation:EntzündungAutoaggressivität

Zytostatika und Immunsuppressiva

Beispiel Rheumatoide Arthritis:

Etanercept (=Enbrel(R)) TNFR75-IgG1 Fusionprotein

• Rekombinant hergestellt (CHO-Zellen)

• Fusion von TNFR75 (Mensch) und IgG1-Fc (Mensch) � Aminosäuren-sequenz zu 100% Mensch

• Rekombinant hergestellt (CHO-Zellen)

• Fusion von TNFR75 (Mensch) und IgG1-Fc (Mensch) � Aminosäuren-sequenz zu 100% Mensch

• Trotzdem werden anti-TNFR75-IgG1 Antikörper gebildet

• Schnellere Elimination � HöhereDosierung nötig um denselben Effektzu erreichen

Zytostatika und Immunsuppressiva

Beispiel Rheumatoide Arthritis:

Vergleich: Ethanercept (TNFR75-IgG1) vs. Lenercept (TNFR55-IgG1)

Indikation:RA

Septischer SchockMorbus Bechterew

RASeptischer SchockMultiple Sclerosis

Bindungs-konstante(Affinität):

Kd=0.10 nM Kd=0.12 nM

Auswirkungen:Klinische StudienSeptischer Schock

~1/3 höhereSterblichkeitsrate

~1/3 tiefereSterblichkeitrate

T1/2 Komplex(TNFα-TNFR-IgG1):

7 min 8 Std

EliminationVerteilung

Zytostatika und Immunsuppressiva

Beispiel TGN1412 – Anti-CD28 Antikörper:

Klinische Studie (Phase I) mit einem superagonistischen Anti-CD28 Antikörper an gesunden Probanden (TeGenero Immunotherapeutics 2006)

• Preklinische Studien: TGN1412 stimuliert CD28 und aktiviert regulatorische T Zellen � Immunsuppression

• Unerwartete Ergebnisse der Phase I Studie: Systemic inflammatoryresponse syndrome (SIRS) / ‚Zytokin-Sturm‘

• 90 min nach TGN1412-Gabe (iv) hatten alle 6 Probanden eine systemische Entzündung, massive Expression von Zytokinen (starke Kopf-und Muskelschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit/Erbrechen, Erythema, Vasodilatation, Hypotonie, Tachycardia) � ‚Zytokin-Sturm‘

• 12-15 Std: Zelluläre Infiltration der Lunge (Lungenschädigung und Atemnot), Nierenversagen, Leberschädigung, intravaskuläre Koagulation, Lymphopenie, Monozytopenie � Multiorganversagen, Kreislaufkollaps, Koma

• Behandlung mit Immunsuppressiva: Prednisolon, Daclizumab (Anti-IL-2 Antikörper), Ranitidin (Antihistaminikum) � Probanden überleben; teilweise schweren Folgeschäden (Finger/ Zehenamputationen)

Zytostatika und Immunsuppressiva

Beispiel TGN1412 – Anti-CD28 Antikörper / Zytokin-Sturm:(N Engl J Med (2006) 355:1018)

Zytostatika und Immunsuppressiva

Beispiel TGN1412 – Anti-CD28 Antikörper / Zytokin-Sturm

Mögliche Gründe für den Fehlschlag:

• Labortiere (Mäuse, Makaken) werden in keimfreier Umgebung gehalten � wenig ‚Memory T Zellen‘ welche durch den CD28 Superagonistenaktiviert werden können

• Anti-humanCD28 Antikörper haben eine niedrigere Affinität zu Maus und MakakenCD28 � schwächere Stimulierung der T Zellen im Maus-und im Affenmodell

Zytostatika und Immunsuppressiva

Beispiel Typ 1 Diabetes:Anti-Inselzell Antikörper

PrediabetischePhase

Klinische T1D(Erhöhte BG)

Insulin

Langerhans’scheInsel

Infiltration autoaggressiver Zellen

β-Zellen Masse / Insulinproduktion

GenetischePrädisposition

Monate - JahreUmweltfaktoren

Zytostatika und Immunsuppressiva

Beispiel Typ 1 Diabetes:

Therapie mit Anti-CD3 Antikörper (humanisiert, nicht mitogen, Fc-mutiert); i.v. an 6 aufeinander folgenden Tagen (erste Dosis 24 mg, folgende 6 mg)

Zytostatika und Immunsuppressiva

Beispiel Typ 1 Diabetes:

T-Zell Depletion durch anti-CD3 Therapie öffnet Fenster für eine gezielte Induktion / Expansion von Antigen-spezifischen, regulatorischen T-Zellen (Tregs)

Typ1 Diabetes

β-Zell-Zerstörung

Zeit

KeineBehandlung

1 to 2 Jahre

Anti-CD3 alleineInselzell Antigene

Kombinationatherapie:Anti-CD3 + ‘nasale Antigene’

Zytostatika und Immunsuppressiva

Kombinationstherapie von Mäusen mit Anti-CD3-Ak + nasalem Inselzell-Antigen � Isolation von Tregs � Transfer von Tregs in T1D-Mäuse

50%Protection

16%Protection

Zytostatika und Immunsuppressiva

Spezifischeregulatorsiche

T-ZellenSpezifischeAntikörper

IL-2-HemmerGlucocorticoideZytostatika

ProliferierendeZellen

ImmunzellenGruppen vonImmunzellen

Antigen-spezifischeImmunzellen

Wachstumshemmung

Nebenwirkungen

Zytostatika und Immunsuppressiva

Autoimmunkrankheiten

Regulatorische Mechanismen

(Tregs, Zytokine) Destruktive Mechanismen(Aggressive T Zellen, Zytokine)

Tumorerkrankungen

Regulatorische Mechanismen(Tregs, Zytokine)

Destruktive Mechanismen

(Aggressive T Zellen, Zytokine)

Tumortherapie

Immunsuppression

Zytostatika und Immunsuppressiva

Ziele der Vorlesung:

• Was ist die Strategie in der Bekämpfung von Tumoren und Autoimmunerkrankungen?

• Welche Klassen von Zytostatika und Immunsuppressiva gibt es?

• Wie wirken Zytostatika und Immunsuppressiva?

• Welche Nebenwirkungen können entstehen durch die Wirkungsweise dieser Medikamente?

Ziele der Vorlesung:

• Was ist die Strategie in der Bekämpfung von Tumoren und Autoimmunerkrankungen?

� Unterscheidung zwischen Tumorzellen / autoaggressiven Zellen und‚normalen‘ Zellen; Versuch die Proliferation spezifisch zu hemmen und die Nebenwirkungen zu minimieren

• Welche Klassen von Zytostatika und Immunsuppressiva gibt es?

• Wie wirken Zytostatika und Immunsuppressiva?

• Welche Nebenwirkungen können entstehen durch die Wirkungsweise dieser Medikamente?

Ziele der Vorlesung:

• Was ist die Strategie in der Bekämpfung von Tumoren und Autoimmunerkrankungen?

� Unterscheidung zwischen Tumorzellen / autoaggressiven Zellen und‚normalen‘ Zellen; Versuch die Proliferation spezifisch zu hemmen und die Nebenwirkungen zu minimieren

• Welche Klassen von Zytostatika und Immunsuppressiva gibt es?

• Wie wirken Zytostatika und Immunsuppressiva?

• Welche Nebenwirkungen können entstehen durch die Wirkungsweise dieser Medikamente?

� Unspezifische ‚Breitband‘-Proliferationshemmer (z.B. Methotrexat, Cyclophosphamid) bis zu hochentwickelten, spezifischen Wirkstoffen (z.B. Biologicals, Treg-Induktoren)