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Ähnlich, aber nicht identisch –Anforderungen an Biosimilars

Dr. Frank Mathias, Vorsitzender VFA Bio

Pressekonferenz27. Oktober 2006

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Sind wir identisch – oder nur ähnlich?

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Biotechnologisch hergestellte Moleküle sind einzigartig und sehr komplex

ASS

MG 180 DaltonInterferon Beta

Molekulargewicht 19.000 Dalton

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Primäre Struktur: Amino Acid Sequence

Sekundäre Struktur: Interaktion der Aminosäuren

Tertiäre Struktur: Hydrophobe und hydrophile Interaktionen, Disulfid-Brücken und Posttranslationale Modifikationen

Quartäre Struktur:Interaktionen mit anderen Proteinen

Dies ist auch im Aufbau reflektiert

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Chemische Arzneimittel vs. biotechnologisch hergestellte Arzneimittel

Chemische ArzneimittelBiotechnologisch

hergestellte Arzneimittel

Eigenschaften • Einfache, klar definierte Struktur• Leicht zu charakterisieren

• Hochkomplexe Proteine• Heterogene Struktur, analytisch schwer

zu charakterisieren• Mischungen verwandter Moleküle

• Niedriges Molekulargewicht(z.B. Imatinib mit 590 Da)

• Sehr hohes Molekulargewicht (z.B. Rituximab mit 145.000 Da)

• Üblicherweise oral angewendet • Üblicherweise als Injektion verabreicht

Herstellungs-prozeß

• Durch chemische Synthese hergestellt

• Aus lebenden Zellen hergestellt- Einzigartige Zelllinien von

Bakterien und Säugetieren- Rekombinante Proteine

• Relativ stabil • Variabel, umgebungsempfindlich

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Ein biotechnologisches Produkt ist einzigartig durch die verwendete Zelllinie

Jeder Hersteller muss seine eigene, einzigartige Zelllinie finden

Eine eigene Zelllinie herzustellen ist sehr kompliziert

Mögliche Zelllinien werden hinsichtlich Wachstum, Anfälligkeit, Produktivität, genetischer Stabilität oder Reinheit der Proteine untersucht, verglichen und ausgewählt

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Gereinigtes Endprodukt

Reinigung durch Chromatographie

Bindungs- und Elutionsbedingungen

Methode, Reagenzien, Referenzstandards

Charakterisierung und Stabilität

Exakte Arbeitsbedingungen

Filtration und Zentrifugieren

Zelllinie, Wachstums-medium, Bioreaktor Bedingungen

Zellproduktion in Bioreaktoren

Zelllinie, Wachstums-medium, Methode zur Zellvermehrung

Zellwachstum

ProduktspezifischProduktionsschrittZeitspanne

10 -15 Tage

3 -14 Tage

3 - 5 Tage

2 - 4 Wochen

1 - 2 Tage

Jeder Produktionsschritt beinhaltet für das Produkt sehr spezifische Faktoren

Der Herstellungsprozeß ist das Produkt

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Beispiel: verschiedene EPO α können deutlich voneinander abweichen

Quelle: Schellekens H, EJHP, 3/2004, Scientific Section, pp 43-47.

Aufgrund der Komplexität des Moleküls und der Herstellung könnenBiosimilars niemals identisch mit dem Originalpräparat sein

Western Blot Analyse verschiedener Epo α Moleküle (Kontrolle: Eprex = E)

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Herstellungsprozess und Patientensicherheit

Änderungen des Herstellungsprozesses können gravierende Auswirkungen

auf die Sicherheit und/oder Qualität und Wirksamkeit des biotechnologisch hergestellten

Arzneimittels haben.

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Herstellungsprozess und Patientensicherheit: Beispiele

Ablehnungsgründe waren u. a.:

• Unzureichende Stabilität des Wirkstoffes und Fertigarzneimittels

• Unzureichende Valdierung der Analysemethoden zur Bestimmung der Immunantwort

Das folgende Beispiel ist trotz langjähriger Erfahrungen des Originalherstellers mit seinem Biotech-Produkt und trotz großer Sorgfalt bei der Einführung von Änderungen passiert

Erythropoetin Interferon

Gleichzeitige Änderung von Formulierung und

Primärpackmittel

Das folgende Beispiel betrifft das negative Votum der europäischen Zulassungsagentur EMEA zu einem Antrag für ein Interferon-Biosimilar

Vermehrt Fälle einer besonders schweren Form der Anämie,

die u.a. durch Antikörper gegen Erythropoetin ausgelöst werden

kann (pure red cell aplasia/PRCA)

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Sicherheit und Wirksamkeit: Das Dogma für Generika gilt daher nicht für Biosimilars

Bio-verfügbarkeit

Sicherheit

WirksamkeitGenerika

Bio-verfügbarkeit

Sicherheit

WirksamkeitBiosimilars ??

?

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Europäische Regelungen für Biosimilars

Im Rahmen der Revision der EG-Arzneimittelgesetzgebung wurde 2004 u.a. eine Rechtsgrundlage für similar biological medicinal products (biosimilars) geschaffen.

2005/2006 hat das wissenschaftliche Gremium der europäischen Zulassungsagentur EMEA, der CHMP, eine Reihe allgemeiner (für Qualität, Wirksamkeit, Unbedenklichkeit) und spezifischer Leitlinien (z. B. für rekombinantes Humaninsulin) beschlossen.

Dieses Regelwerk berücksichtigt in angemessener Weise die Besonderheiten bei Biosimilars. Bis Juni 2006 sind zwei Biosimilars (beides Somatropin-Präparate) zugelassen worden.

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Forderungen von VFA Bio zu BiosimilarsVFA Bio akzeptiert den Wettbewerb auch durch Biosimilars. Im Interesse der Patientensicherheit sind aber neben adäquaten Zulassungsstandards, wie sie in der EU vorliegen, auch erforderlich:

• Beobachtungsstudien nach der Zulassung von Biosimilars, um die Immunogenität und seltene Nebenwirkungen zu ermitteln

• Ein Wechsel von Original zu Biosimilars sollte nur mit ausdrücklicher ärztlicher Zustimmung möglich sein (keine automatische Substitution in der Apotheke)

• Biosimilars sollten eine eigene Wirkstoffbezeichnung (INN) aufweisen. Bei Parallelentwicklungen von Biotech-Präparaten durch Originalhersteller gilt das ebenso.

Dies dient der Patientensicherheit durch Nachvollziehbarkeit, welches Präparat der Patient tatsächlich erhalten hat.


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