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30 TH. WAGNER-JAUREGG und L. ZIRNGIBL Bd. 668

haltene Temperatur gebrdcht worden war. Die Reaktionslosung erreichte nach Einfullen die Reaktionstemperatur innerhalb von 5 - 10 Minuten. Zur Konzentrationsbestimmung wurden in definierten Zeitabstanden Proben entnommen und auf Raumtemperatur abge- schreckt. Die Konzentration an VB wurde spektralphotometrisch bestimmt (ZEIss-Spektral- photometer PMQ 11). Wegen langsamer Zersetzung von VB wurden die Messungen nicht Ian- ger als 180 Min. verfolgt.

Aus den bei drei verschiedenen Temperaturen erhaltenen MeBwerten lieBen sich folgende Geschwindigkeitskonstanten k ermitteln :

Hieraus errechnen sich fur die Aktivierungsenergie und den A-Faktor: Temperatur k [Sek.-11

______ 140" 6.19 10-5 EA = 27 & 3 kcal 150" 12.40.10-5 A = lOlOSek.-l 160" 2.69.10-4

ATHYLENIMIN-CARBANILIDE-(2) UND DAMIT ISOMERE PYRAZOLIDONE-(3) ')

von THEODOR WAGNER-JAUREGG und LUDWIG ZIRNGIBL

Prof. Dr. Hans Brockmann zum 60. Geburtstag gewidmet

Aus der Forschungsabteilung der Siegfried AG, Zofingen/Schweiz Eingegangen am 2. Mai 1963

Bei der Umsetzung von N-Alkyl-substituierten Athylenimin-carbonsaure-(2)- methylestern (Tab. 2) mit substituierten Anilinen in Gegenwart von Natriuni- amid erhalt man in einigen Fallen auBer den erwarteten Aniliden damit isomere l-Alkyl-2-aryl-pyrazolidone-(3) (Tab. 4). Diese entstehen gleichzeitig mit den Aniliden und nicht durch deren sekundare Umlagerung. - Die strukturellen Verhaltnisse bei der Anlagerung von HCI an Athylenimin-carbanilide-(2) werden untersucht und Angaben uber die antiphlogistischen Eigenschaften (Tab. 1)

einiger der dargestellten Substanzen gemacht.

Basisch substituierte Anilide (I) wurden zur Entwicklung neuer Lokalanasthetika in den vergangenen 10 Jahren intensiv bearbeitet 2). Einige Vertreter dieser Verbin-

1) TH. WAGNER-JAUREGG und L. ZIRNGIBL, Dtsch. Bundes-Pat.-Anmeldung der Siegfried AG, Zofingen/Schweiz v. 5 . 9. 1962.

2 ) H. GRASSHOF, in E. JUCKER, Fortschritte der Arrneimittelforschung, Bd. 4, S. 355, Birk- hauser-Verlag, Base1 1962; J. BUCHI, in H. KILIAN, Lokalunusthesie und Lokalunusrherika, Thieme-Verlag, Stuttgart 1959, S. 69.

1963 &hylenimin-~arbanilide-(2) und isomere Pyrazolidone 31

dungsklasse sollen auch antiphlogistische Wirkung zeigen3). Im Rahmen einer pharmakologischen Untersuchung synthetisierten wir in Fortfuhrung friiherer Ar- beitens Athylenimin-~arbonsaure-(2)-amide (A), die cyclischen Analogen der Alkyl- aminoacylaniline I (n = 1).

R"-C\H~C H- c 0-m P

K"-CH-( CH,),-CO-NH I

HN R' I R A I

/ R"- CH-CH2

I 1 R"-C&CH-C02CH3 + Me-NH a- R'-N, ,c=o N

I R' I1

X

X

Wegen der Saureempfindlichkeit des Athylenimin-Rings benutzten wir als Her- stellungsmethode die Bomoux-Reaktion von Estern mit Metall-aminatens). Fur die Darstellung der ~thylenirnin-~arbonsaure-(2)-methylester (11; Tab. 2, S. 42) aus ent- sprechenden 2.3-Dibrom-carbonsaureestern, primarem Amin und 2 Aquivalenten Triathylamin erwies sich die Umsetzung in absol. Athanol bei Raumtemperatur meist als geeigneter als im gleichen Losungsmittel bei 85'6) oder in siedendem Benz0l~~3~). Nach den IR-Spektren (doppelte Carbonylbande) handelt es sich bei den Estern I1 zumeist um Gemische von cis-trans-Isomeren.

BILDUNG VON ANILIDEN (A) UND PYRAZOLIDONEN (P) Nachdem Vorversuche zur Darstellung der Amide (Tab. 3, S. 45) und Anilide mit

Lithiumphenyl und Methylmagnesiumjodid in Ather nur mal3ige Ausbeuten ergeben

3 4 Patente der Farbwerke Hoechst AG: G. EHRHART und H. OTT, D.A.S. 1088974 v. 4. 8.1956 [C. 1962, 7987/88]; G. EHRHART und H. OTT, Engl. Pat. 859385 v. 6.8. 1957 [C. A. 55, 14 380 (1961)l; G. EHRHART und H. OTT, Schweiz. Pat. 358790 v. 1.8. 1957 [C. 1962,174991. - 3b) G. EHRHART und H. OTT, Dtsch. Bundes-Pat. 963776 v. 5. 3.1955 [C. 1958, 31111; E. LINDNER, G. EHRHART und H. OTT, Dtsch. Bundes-Pat. 1021 860 v. 21. 12. 1955 [C. 1959, 82521, sowie Schweiz. Pat. 342945 v. 2. 3. 1956 [C. 1961, 140251; I. HENNIG, Schweiz. Pat. 346869 v. 15. 12. 1956 [C. 1962, 174991; I. HENNIG und H. OTT, Schweiz. Pat. 355138 v. 26. 1 . 1957 [C. 1962, 174991. - 3 4 L. CROSCIA, A. LAVIZZA und G. BRANCACCIO, Farrnaco [Pavia], Ediz. sci. 17, 1 1 (1962).

4 4 M. A. STOLBERG, J. J. O'NEILL und TH. WAGNER-JAUREGG, J. Arner. chem. SOC. 75, 5045 (1953). - 4b) R. v. CAPELLER, R. GRIOT, M. HARING und TH. WAGNER-JAUREGG, Helv. chim. Acta 40, 1652 (1957). - 4c) TH. WAGNER-JAUREGG, Angew. Chem. 72, 493 (1960); Helv. chim. Acta 44, 1237 (1961).

5 ) Leitzitate: A. P. DE JONGE, B. VAN DER VEN und W. DEN HERTOG, Recueil Trav. chirn. Pays-Bas 75, 5 (1956); F. MOLLER, in HOUBEN-WEYL-MULLER, Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl., Bd. 11/2, S. 22, Thieme-Verlag, Stuttgart 1958.

6 ) V. K. ANTONOV und A. Y. BERLIN [J. allg. Chern.] 30,151 (1960) [C. A. 54,22552 (1960)l.


hatten, erwiesen sich Natriumamid oder Natriumhydrid in Tetrahydrofuran als geeignete Kondensations- bzw. Losungsmittel. uberraschenderweise waren die Umsetzungs- produkte mit Anilinen haufig Gemische aus den erwarteten Aniliden (A) und den damit isomeren Pyrazolidonen (P). In manchen Fallen entstand ausschlieljlich das Pyrazoli- don. Durch Chromatographie und Kristallisation wurden die Gemische, meist recht verlustreich, in die Einzelbestandteile (Tab. 4, S. 46) getrennt.

Die Isorneren A und P unterscheiden sich zunachst dadurch, dalj erstere unter &hung des khylenirnin-Rings 2 Moll. einer einbasischen Saure, letztere nur 1 Mol. anlagern (vgl. S. 37), abgesehen von der Saure-Addition zusatzlicher im Molekiil vorhandener basischer Gruppen (Salze vgl. Tab. 5, S. 49). Dieses Verhalten spricht fur die angenommenen Strukturen A und P. Ferner zeigen die Anilide im IR-Spektrum (Abb. 1 und 2) erwartungsgemalj die NH-Bande bei 3330-3320, die Amid-I-Bande bei 1700 - 1645, die Phenyl-Bande bei 1600- 1575 und die - wahrscheinlich infolge Verschmelzung mit der Phenyl-C=C-Bande - meist stark verbreiterte Amid-11-Bande bei 1540- 1500 cm-1. Bei den Pyrazolidonen (Abb. 1 und 2) fehlt die NH-Bande; die Amid-I-Bandeliegt bei 1710-1695, die Phenyl-Bande bei 1590-1615 unddie schlanke C=C-Bande bei 1515-1480 cm-1 (vgl. die Strichspektren in Abb. 2). Bei den struktu- re11 verwandten 1 .ZDiphenyl- und 1 -Phenyl-2.4-dialkyl-pyrazolidonen-(3) 7) liegen diese Banden ebenfalls bei 1700- 1690, bei 1600 und bei 1490 cm-1. Die Konstitutions- zuordnung des Isomerenpaares der Abb. 1 ist in guter Ubereinstimmung mit den Kernresonanzspektren *).

4 O o O 3 6 M ) 3 ~ 2 8 ~ 2 4 o o 2 ~ 1800 1600 14oo 1200 loo0 800 6SOcm-1

Abbildung 1 . IR-Spektren des isomeren-Paares Anilid (Zi-335)/Pyrazolidon (25-435)

*) Fur deren Aufnahme und Diskussion danken wir Herrn Dr. A. MELERA von der Varian

7) B.J.R. NICOLAUS, L. MARIANI und E. TESTA, Helv. chim. Acta 44, 2059 (1961). AG, Zurich.

1963 &hyleNmin-~arbaniilide-(2) und isomere Pyrazolidone 33

3 4 5 6 lu 3 4 5 6 7Y

133 2500 2000 1667 1422cm-' 133 2500 2000 1667 14: cm

Abbildung 2. Strichspektren einiger Anilide und Pyrazolidone

Synthese authentischer Pyrazolidone-(3)

Als weitere Stiitze der von uns angenommenen Pyrazolidon-Struktur fiir die mit den Aniliden isomeren Substanzen fiihrten wir, in Anlehnung an bekannte Dar- stellungsweisen 8.9), die folgende Synthese durch:

CH3-CH=CH-C02H + H2N-HN

LiAlHI

c1

CH3J 0- 0 c1 I V

Die IR-Spektren des Pyrazolidons IV und des N-Butyl-Homologen (Zi-254; Tab. 4, S. 46) sind so ahnlich (Abb. 2), daD auch Zi-254 als Pyrazolidon anzusehen ist.

Erfolgte die Methylierung von 111 nicht bei 70, sondern bei 120", so bildeten sich infolge Ringspaltung 7V.N-Dimethyl-p-chlor-phenylhydrazin (Sdp.13 1 15") und einige Nebenprodukte.

8 ) G. BASEL und F. KAUFLER, Dtsch. Reichs-Pat. 451 732 v. 14. 9. 1926, Alexander Wacker

9) L. KNORR und P. DUDEN, Ber. dtsch. chem. Ges. 25, 759 (1892). Ges. [Friedl. 15, 1472 (1928)l.

Liebigs Ann. Chem. Bd. 668 3


Mit n-Butylbromid reagierte 111 bei 70" nicht, bei 100 oder 150" zu undefinierten Produkten, die auch chromatographisch nicht gereinigt werden konnten. Setzte man 111 rnit n-Butyljodid um, so erfolgte bereits bei 70' Ringeffnung unter Hydrierung; in Gegenwart von Triathylamin trat selbst bei 150" keine Reaktion ein. Auch andere Butylierungsmethoden versagten.

Wurde I-n-Butyl-2-[p-chlor-phenyl]-hydrazin rnit Crotonsaure kondensiert, so erhielt man ein 01 der erwarteten Elementarzusammensetzung, dessen IR-Spektrum aber stark von dem der kristallisierten Substanz Zi-254 abwich. VermutIich lag ein rnit Zi-254 isomeres Crotonyl- hydrazid vor, das aber weder rnit SnC14 in siedendem Benzol cyclisiert werden konnte, noch rnit Natriumhydrid bei 250" definierte Umsetzungsprodukte lieferte.

Die klassische Pyrazolidon-Synthese 8.9) ist in ihrer Anwendungsmoglichkei t be- schrankt durch die Unbestandigkeit mancher Phenylhydrazine, z. B. des p-Dimethyl- amino-phenylhydrazins 10). Zur Darstellung vom 1 -[p-Dimethylamino-phenyll-pyrazolidon-(5) Zi-435 (Tab. 4, S. 46) und von ahnlichen Substanzen ist wahrscheinlich die in vorliegender Arbeit mitgeteilte Methode, die von N-substit. Athylenimin-carbonsaure-(2)-estern ausgeht, der einzig gangbare Weg.

Beim Versuch einer Benzylierung von 111 rnit Benzoesauremethylester und LiAlH4 nach W R I G H T ~ ~ ) fand, ebenso wie bei bloBer Behandlung von III mitLiAIH4, statt der erwarteten Substitution eine Reduktion, gefolgt von Wasserabspaltung, statt, die in 38-proz. Ausbeute zum 2-[pp-Chlor-phenyl]-5-methyl-pyrazolin-(3) (V) fiihrte.

Ahnliche Reaktionen, bei denen eine in unmittelbarer Nachbarschaft zum Phenyl stehende Carbonylgruppe zunachst reduziert wird, worauf HzO-Abspaltung erfolgt, sind beschrieben 12).

Zur Darstellung von Pyrazolinen-(3) gab es bis jetzt nur eine allgemein anwendbare Methode 13)

aus Ketonen, Formaldehyd und Hydrazinen. Als charakteristisch fur diese Verbindungsklasse wird die Schwingung bei 1580 cm-1 angesehenls). Das IR-Spektrum von V enthalt drei mittel- starke Banden bei 1600, 1535 und 1500 cm-1.

Reaktionsmechanismus und Substituenten-Einfliisse

Bei der Umsetzung von l-n-Butyl-3-methyl-athylenimin-carbonsaure-(2)-methylester mit p-Dimethylamino-anilin und Natriumamid in Tetrahydrofuran wurde fest- gestellt (vgl. Tab. 4, S . 46), daD das Anilid (Zi-335) vorwiegend bei Raumtemperatur, sein isomeres Pyrazolidon (Zi-435) eher bei Siedehitze gebildet wird. Aus dem gleichen Ester entstand mit p-Chlor-anilin und Natriumamid, auch beim Kochen, in nur zwei von zehn Versuchen das Pyrazolidon (Zi-254), sonst aber das p-Chlor-anilid (Zi-15 1). Dieses veranlaBte uns zunachst, eine Umlagerung anzunehmen. Das p-Chlor-anilid Zi-15 1 lierj sich aber weder rnit 1 Aquiv. p-Chlor-anilin, Natriummethylat, Imidazol, Pyridin, Triathylamin, 2- bzw. 3-Hydroxy-pyridin oder Tetraathylammoniumbromid in Tetrahydrofuran, noch mit 0.1 Aquiv. Perchlorsaure (in Tetrahydrofuran oder 10) R. STOLL~ und K. T. GUNZERT, J. prakt. Chem. [2] 139, 141 (1934). 11) W. B. WRIGHT JR., J. org. Chemistry 27, 1042 (1962). 12) V. M. MICOVIC und M. L. MIHAILOVIC. Serbian Acad. Sci., Monograph, Bd. 237, Sect. nat.

13) R. L. HINMAN, R. D. ELLEFSON und R. D. CAMPBELL, J. Amer. chem. SOC. 82,3988 (1960). sci. math. Nr. 9, S. 20, Belgrad 1955.

1963 khylenimin-carbanilide-(2) und isomere Pyrazolidone 35

Chloroform) oder Natriumjodid (in Aceton) zum Pyrazolidon umlagern. Einige dieser Reagentien waren fur die Umlagerung von 1 -Acyl-athyleniminen zu Oxazolinen-(2) herangezogen worden14). Man mu0 also annehmen, daI3 die Pyrazolidone nicht Umlagerungsprodukte der

Anilide sind, sondern beide Verbindungen aus einem Primaraddukt gleichzeitig entstehen. Hierfiir sind folgende Beobachtungen von Bedeutung : Setzte man der Losung des Natrium-p-chlor-anilids Pyridin oder Triathylamin bereits vor dem Athylenimin- carbonsaure-(2)-methylester zu, so wurde die Ausbeute an Anilid etwas herabgesetzt, bei Verwendung von Natriumathylat aber vollig unterdriickt, ohne daI3 Pyrazolidon entstanden ware. Dies weist darauf hin, daI3 die Urnwandlung des Primciradduktes (VI) in das Anilid eine Gleichgewichtsreaktion ist :

R‘ ‘-C\HTCH-C, O0 N OCH3

I R‘ I1

0

N m - c ~ H 4 - R R”-C\H--,CH-C:

I R’ A (Anilid)

,ON” Rf‘-C\H--,CH-C?OCH3 r NH-CsH4-R

R

VI (P r imaradduk t )

Aus den Beispielen (Tab. 4, S. 46) ist ersichtlich, daI3 die Art des gebildeten Re- aktionsproduktes (Anilid oder Pyrazolidon) auI3er von der Temperatur vom Charakter der Substituenten der Reaktionspartner abhangt : Benzyl und dessenpara-substitutions- produkte ( R am Athylenimin-Stickstoff) sowie die p-Dimethylamino-Gruppe (R am Anilid-Teil) begiinstigen die Pyrazolidon-Bildung, wahrend sie durch R = C1 abge- schwacht wird. Die Deutung dieses Befundes erblicken wir in einer Verminderung der Elektronendichte am khylenimin-Stickstoff und einer Erhohung am Anilin-Stickstoff.

ONa h‘B IS@ - R“-C&CH-C-OCH, VII Primar-

addukt VI I yS@ SONH-C&-R ( p ) R‘

14) Y . IWAKURA und A. NABEYA, Bull. Tokyo Inst. Techno]. 42, 69 (1961); J. org. Chemistry 25, 1118 (1960); H. W. HEINE, Angew. Chem. 74, 772 (1962).

3.


Dadurch kann sich ein Quadrupol (VII) als Zwischenstadium ausbilden, der sich unter Ladungsausgleich zum Fiinfring (VIIa) zu isomerisieren vermag und bei nach- folgender Abspaltung von Natriummethylat in das Pyrazolidon iibergeht.

Als weitere Regel hinsichtlich der Substituenten am Athylenimin-Stickstoff ergibt sich: Fur R‘ = Methyl, Athyl oder Ally1 uberwiegt die Anilid-Bildung; ist R = n- Butyl, n-Hexyl, Cyclohexyl oder 3-Dimethylamino-propyl, so entsteht, unter sonst gleichen Reaktionsbedingungen, bevorzugt das Pyrazolidon-Isomere.

Ordnet man die zu den erwahnten Substituenten gehorenden primaren Amine, von denen die pK,- Werte bekannt sindls), nach abnehmender Basizitat, so sieht man, daI3 mit abnehmendem pK, die Neigung zur Pyrazolidon-Bildung zunimmt ; eine Aus- nahme bildet das schwach basische Allylamin, das ein Anilid-bildender Substituent ist.

khylamin 10.75 4-Methoxy-benzylamin 9.51 Methylamin 10.64 Allylamin 9.49 Cyclohexylamin 10.64 Benzylamin 9.34 n-Butylamin 10.61

Es sind demnach auner induktiven offenbar noch andere, z. B. sterische, Faktoren fur den Reaktionsverlauf von Bedeutung. Bei R’ = Benzyl konnten ferner zwischen den beiden aromatischen Ringen innermolekulare Anziehungskrafte wirksam sein, welche die Verkniip- fung der Stickstoffatome unter Fiinfring-Bildung durch Annaherung erleichtern.

Auch die Natur des Substituenten R” wirkt sich auf den Reaktionsverlauf aus. 1st R ’ = H, so wird hauptsachlich Anilid gebildet, ist es CH3 oder C3H7, so entsteht, unter sonst gleichen Bedingungen, bevorzugt Pyrazolidon. Demnach wirkt sich der +I-Effekt der Alkylgruppen des P-standigen C-Atoms mehr auf den Athylenimin- Stickstoff als auf das a-C-Atom aus und begiinstigt so die Bildung des Quadrupols VII.

Wenn VII ein Ubergangszustand auf dem Weg zum Pyrazolidon ist, dann sollten Losungs- mittel mit hoherer Dielektrizitatskonstante die Pyrazolidon-Bildung, solche mit niederer Di- elektrizitatskonstante die Anilid-Bildung begunstigen. Erste Versuche scheinen diese Annahme zu bestatigen : Setzte man l-Benzyl-3-methyl-athylenimin-carbonsaur~(2)-methy~ester mit p- Dimethylamino-anilin und Natriumamid nicht in Tetrahydrofuran, sondern in Benzol bei Raumtemperatur um, so betrug der Anteil des Pyrazolidons im Isomerengemisch nicht mehr ca. 95 %, sondern nur noch ca. 60 %.

ANLAGERUNG VON WASSER UND VON HC1 AN b;THYLENIMIN-CARBANILIDE-(2)

Versuche zur Anlagerung von HCl (UberschuB in Ather, AcetonlAther oder Was- ser)4=,16) und von Wasser (pH 6 oder Gegenwart von Perchlorsaure)17,18) an ver-

15) H. K. HALL JR., J. Amer. chem. SOC. 79, 5441 (1957); N. A. LANGE, Lange’s Handbook of

16) N. H. CROMWELL, G. V. HUDSON, R. A. WANKEL und P. J. VANDERHORST, J. Amer. chem.

17) K.-D. GUNDERMANN, G. HOLTMANN, H.-J. ROSE und H. SCHULZE, Chem. Ber. 93, 1632

18) M. PROSTENIK, N. P. SALZMAN und H. E. CARTER, J. Amer. chem. SOC. 77, 1856 (1955).

Chemistry, 7. Aufl., Handbook Publ., Sandusky, Ohio 1949.

SOC. 75, 5384 (1953), und friihere Arbeiten.

(1 960).

1963 b;thyleNmin-~arbanilide-(2) und isomere Pyrazolidone 37

schieden substituierte ffthylenimine [R' = H, C6H5- CH2, cyclo-CgH11; R" = H, CH3, Aryl; R = CO- Aryl, CN, C02H, COz- CH(CH3)d lassen erkennen, daIj die Anlagerung der negativen Gruppe (Y) in atherischer oder waRriger Losung vonviegend in P-Stellung zur CO- bzw. CN-Gruppe erfolgt. Lediglich bei Anlagerung der ber. Menge HC1 in Acetonlkher erfolgt die Addition in a-Stellung [Beispiells) : cis- und truns-N-Benzyl-3-aryl-athylenimin-carbanilid-(2)].

i!

i i I 1 Y HN-R' K'-NH Y bzw. OH

R l l - C H - ~ H - R ~ l ~ HCI bzw. 1WJ) R"-CH-CH-R~I' + R ~ ~ - c H - & - R ~ ~ ~ y = c 1 \ /

N-R'

In Hinblick hierauf war bei der Reaktion von 1 -n-Butyl-3-methyl-athylenimin- carbonsaure-(2)-p-chlor-anilid (VIII) mit ather. HC1 die Addition des Chlor-Atoms vorwiegend in p-Stellung zu erwarten. Diese Annahme envies sich als richtig, wie das nachstehende Reaktionsschema zeigt :

CH3-C\H-/CH-CO-R * CH3-CH-CH-CO-R I 1

OH HN-CIHg XI N-C4Hg VIII

I

CH3-C\H-/CH-CO-R * CH3-CH-CH-CO-R I 1

OH HN-CIHg XI N-C4Hg VIII

I I HCl / i the r

1) NH3/CHCII

5 8 % i)) Zn,AcOH CHS-CHz-CH-CO-R I

HN-CIH~ X

Aus dem HC1-Additionsprodukt IX des Anilids VIII wurde das Chlor-Atom reduk- tiv mit Zink/Essigsaure eliminiert. Das entstandene a-Butylamino-buttersaure-p-chlor- anilid (X; Hydrochlorid Zi-559: Schmp. 169 - 173") war mit aus a-Brom-buttersaurebromid uber a-Brom-buttersaure-p-chlor-anilid (84 % d. Th.) synthetisiertem authent. Anilid (97 % d. Th. ; Hydrochlorid Zi-660 : Schmp. 176.5 - 180") auf Grund des Misch- Schmelzpunktes der Hydrochloride als identisch anzusehen. Eine Schmelzpunkts- depression vonca. 25" zeigten indessen die Hydrochloride des a-Butylamino-buttersaure- anilids (Zi-660) und des aus Acetessigsaure-anilid nach einem Patent3a) hergestellten P-Butylamino-buttersaure-anilids (Schmp. 193 - 195') *). - In geringerem AusmaB findet bei der Addition von HCl an das Anilid VIII auch Anlagerung des Chlors in a-Stellung statt (IXa). Denn die Mutterlauge des Hydrochlorids IX ergab nach reduk- tiver Eliminierung des Chlor-Atoms mit Zn/Essigsaure ein Praparat, in dessen IR- Spektrum die Banden des P-Butylamino-buttersaure-p-chlor-anilids erkenntlich waren.

Das Wasseranlagerungsprodukt von VIII formulieren wir in Analogie zu der aus N-Benzyl-3-methyl-athylenimin-carbonsaure-(2)-isopropyl~ter mit Wasser erhaltenen Verbindung 18) als a-Butylamino-P-hydroxy-buttersaure-p-chlor-anilid (XI). *) Wir verdanken dieses Vergleichspraparat Herrn Dr. A. DEMOLIS; Lit.3a): Schmp. 206".


Aus a-Brom-buttersaurebromid bereiteten wir auch das a-Brom-buttersaure-p-dimethylamino-anilid (Schmp. 147.5'; 78.5 % d. Th.) und daraus das a-Buty1amino-buttersaure-p- dimethylamino-anilid (Zi-679; 81 % d. Th., Schmp. 99.0-99.5").

Von den Amiden (Tab. 3, S. 45) bzw. Anilidenl) wurde je eines mit LiAIH4 zum ent- sprechenden l-n-Butyl-3-methyl-2-(N-substit.)aminomethyl-athylenimin (XII) reduziert.

CH,-C\H-,CH-CH*-NH-R XIIa: R = C6H4-Br(p) (Zi-419)

b : R = n-C4Hg (Zi-269) N

n-C4Hg I

PHARMAKOLOGISCHE PRUFUNG Es wurde vor allem die antiphlogistische Wirkung am Kaolin- und &osil-Pfoten-

odem mit der fruher 19) angegebenen Versuchstechnik ermittelt. In Tabelle 1 werden die wichtigsten Resultate der von Herrn Dr. U. JAHN durchgefiihrten Versuche ange- geben.

Tabelle 1. Vergleich der antiphlogistischen Aktivitat von N-substit. 3-Methyl-athylenimin- carbonsaure-(2)-p-dimethylamino-aniliden (A) und einem Pyrazolidon-(3) (P) mit

Phenylbutazon Substanzen in verd. Salzsaure peroral an Ratten verabreicht;

Test: a = Arosil-adem, b = Kaolin-Odem.

A: R = n-CdH9 A: R = C2Hj P: R = C H Z - C ~ H ~ Phenyl- Einheit (23-335) (Zi-603) (Zi-562) butazon

a b a b a b a b

IDSO*) (mg/kg) 550 -500 350 400 600 350 35-50 220 DL50 (mg/kg) 1800 1300 1600 780 DL50/IDjo **) -3 3.3 3.5 3.3 2.7 4.6 16 4.0

*) Dosis fur 50-proz. Hemmung. **) Wirkungsindex.

Die ebenfdls beachtliche antiphlogistische Wirkung der in p-Stellung chlorierten Anilide und Pyrazolidone war im Tierversuch von Cyanose begleitet und wurde des- halb nicht weiter verfolgt.

Wurden unsere Substanzen in Form der Hydrochloride (vgl. Tab. 5 , S. 49) verabreicht, so war ihre Wirkung meist wesentlich geringer.

Fur fleiRige Mithilfe bei den Versuchen danken wir Herrn CH. STAMMBACH. Bei der Dar- stellung der Literaturpraparate half Herr E. WULLSCHLEGER.

19) TH. WAGNER-JAUREGG, U. JAHN und 0. BUCH, Arzneimittel-Forsch. 12, 1160 (1962); TH. WAGNER-JAUREGG und U. JAHN, Helv. physiol. pharmacol. Acta 21, 65 (1963).

1963 ~thylenimin-carbanilide-(2) und isomere Pyrazolidone 39

BESCHREIBUNG D E R V E R S U C H E

Schmelz- und Siedepunkte sind unkorrigiert. - Die Elementaranalysen haben Herr P. BLASER und Frl. S. AESCHLIMANN, Analytische Abteilung der Siegfried AG, Zofingen, ausgefiihrt. - Die IR-Spektren wurden mit dem PERKIN-ELMER Infracord 137 aufgenommen.

Ausgangsmaterialien

4-Amino-I-methyl-piperidin. - Zur Suspension von 49 g (1.3 Mol) LiAIH4 in 2 1 Tetrahydro- furan gab man wlhrend 20 Min. 66.2 g (526 mMol) I-Methyl-piperidon-(4)-oxim20a) und kochte noch 10 Stdn. unter Riihren und RiickfluR. Nach dem Erkalten zersetzte man unter Eiskiihlungzob), saugte ab und wusch den Niederschlag mehrmals mit Tetrahydrofuran. Das Filtrat wurde eingedampft, der Ruckstand in 1.5 I Ather aufgenommen, mit KOH getrocknet, filtriert und destilliert: 31.6 g(52.6%) farblose Fliissigkeitvom Sdp.722 160- 165", n',O = 1.4666.

C ~ H ~ ~ N Z (114.2) Ber. C 63.10 H 12.36 Gef. C 62.93 H 12.36

I-[p-Nitro-phenyll-4-methyl-piperazin. - Eine Mischung von 200 g (2 Mol) I-Methyl- piperazin (iiber KOH getrocknet und dest.), 158 g (1 Mol) p-Nitro-chlorbenzol und 250 ccm absol. Xthanol wurde 34 Stdn. unter RiickfluR gekocht. Nach dem Abkiihlen saugte man ab und kristallisierte aus khan01 um: 115.6 g (52%) vom Schmp. 103.5-104.5".

CllH15N302 (221.3) Ber. C 59.71 H 6.83 N 19.00 Gef. C 60.03 H 6.57 N 19.28

I-[p-Amino-phenylJ-4-methyI-piperazin. - Eine Mischung von 110.7 g (0.5 Mol) I-[p-Nitro- phenyl]-4-methyl-piperazin, 1 1 1 g Zinn-Granulat und 600 ccm konz. Salzsaure wurde auf dem Dampfbad bis zur fast vijlligen Losung erhitzt. Nach dem Filtrieren wurde stark alkalisch gemacht, ausgelthert, der Extrakt getrocknet und destilliert: 67.6 g zlhes 81 vom Sdp.o.005 110- 137", das dann kristallisierte. Nach dreimaligem Umlosen aus Cyclohexan betrug die Ausbeute 50.9 g (53.2%); Schmp. 90.5-91.9'.

CllH17N3 (191.3) Ber. C 69.07 H 8.96 Gef. C 69.39 H 8.99

I-[p-Amino-phenyll-pyrrolidin. - Es wurde aus p-Nitro-phenyl-pyrrolidon-hydrochloridzl) durch Reduktion mit ZinnlSalzsaure wie voranstehend bereitet: Ausbeute 85.1 % d. Th.; Sdp.o.001 86.5-89.5", Schmp. 35.5-37.5". Die Substanz atzt die Haut.

a-Brom-buttersaure-[p-chlor-anilid]. - Es wurde entsprechend Chloracetyl-p-isopropoxy- anilinzz) aus a-Brom-buttersaurebromid23) und p-Chlor-anilin bereitet ; Reinausbeute 54.6 % d. Th. farblose, gefiederte Nadeln vom Schmp. 122.5- 124.0' (aus Cyclohexan).

CloHllBrClNO (276.6) Ber. C 43.43 H 4.01 Xquiv. Halogen 2.00 Gef. 44.01 4.10 2.06

20a) S. C. DICKERMAN und H. G. LINDWALL, J. org. Chemistry 14, 530 (1949). - mb) V. M.

21) W. REPPE und Mitarbeiter, Liebigs Ann. Chem. 596, 1 (1955), und zwar S. 60. 22) G. TSATSAS und GUIOCA-DEDOPOULOU, Bull. SOC. chim. France 1961, 298. 23) P. ZUTAVERN und W. MOTHES, Dtsch. Bundes-Pat. 831 239 v. 19. 11. 1950, Knoll AG

MICOVIE und M. L. MIHAILOVI~, ebenda 18, 1190 (1953).

[C. 1952 11, 59761.


a-Brom-buttersaure-[p-dimethylamino-anilid]. - Darstellung analog voranstehender Vor- schrift; Ausbeute 78.5% d. Th. feines Pulver vom Schmp. 147.6-147.7'.

C12Hl~N20 (285.2) Ber. C 50.45 H 6.01 Br 28.02 Gef. C 49.94 H 6.10 Br 28.45

p-Dimethylamino-formanilid. - 12.88 g (94.5 mMol) p-Dimethylamino-anilin wurden nach bekannter Methode24) formyliert und gaben 11.08 g gelbe Substanz vom Sdp.o.005 140- 173". Nach viermaligem Umlosen aus Toluol betrugen die Reinausbeute ,40.2 % d. Th. und der Schmp. 104.5- 105.5".

C9H12N20 (164.2) Ber. C 65.83 H 7.37 N 17.06 Gef. C 66.22 H 7.24 N 16.13

N.N.N-Trimethyl-p-phenylendiamin. - 13.0 g (79.3 mMol) p-Dimethylamino-formanilid wurden in 500 ccm Tetrahydrofuran rnit 158.6 mMol LiAIH4 12 Stdn. unter RiickfluB gekocht. Die Aufarbeitung, wie beim 4-Amino-l-methyl-piperidin (S. 39) beschrieben, gab 10 g (84%) i)l vom Sdp.o.02 75-80', n'," = 1.5866.

Butyraldehyd-[p-chlor-phenylhydrazonl. - Zur Lijsung von 14.26 g (100 mMol) p-Chlor phenylhydrazin in 90 ccm absol. k h a n o l fugte man die aquimol. Menge dest. Butyraldehyd und kochte 2 Stdn. unter RuckfluB. Es wurde eingedampft, mit Ather aufgenommen, der Extrakt mit Wasser gewaschen, mit Na2S04 getrocknet und destilliert: 16.71 g (85 %) 0 1 vom Sdp.o.005 101-102", n'," = 1.5848.

C~oH13ClN2 (196.7) Ber. C 61.06 H 6.66 C1 18.03 Gef. C 61.22 H 6.72 C1 17.99

I-n-Butyl-2-[p-chlor-phenyll-hydrazin. - Eine Lijsung von 33.38 g (169.5 mMol) voran- stehendes Hydrazon in 100 ccm absol. Tetrahydrofuran lie13 man in der Kalte zur aquimol. Menge LiAlH4-Pulver, in 11 5 ccm absol. Tetrahydrofuran suspendiert, flieI3en. Nach 10stdg. Kochen unter RuckfluB, Zersetzung und Aufarbeitungzob), erhielt man 27.77 g (82 %) 0 1 vom Sdp.o.001 101 -107", nio = 1.5488.

CloH15ClN2 (198.7) Ber. C 60.44 H 7.61 Gef. C 60.69 H 7.79

2.3-Dibrom-capronsauremethylester. - Zu 78.50 g (612 mMol) Hexen-(2)-carbonsiiure-(l)- methylester25) lie13 man innerhalb 125 Min. bei 5 - 10" (Innentemperatur) die aquimol. Menge Brom flieRen und riihrte noch 1 Stde. bei Raumtemperatur. Sorgfaltige Destillation ergab 72.8 g gelbliches i)lvomSdp.lz 117.5-118.5", n'," = 1.4994-1.4998, sowie 19.9 g gelbliches 01 vom Sdp.1~-15 116.5-121", n',O = 1.4982-1.4987, zusammen 52.5% d. Th.

Derivate der khyIenirnin-~arbons~?ure-(2) (Ester: Tab. 2, S. 42; Amide: Tab. 3, S. 45; Anilide und Pyrazolidone: Tab. 4, S. 46)

k'thylenimin-carbonsaure-(2)-methylester (Tab. 2) : Zur Mischung von 0.5 Mo12.3-Dibrom- carbonsauremethylester26), 0.5 g Cu-Pulver, 0.5 g Kupfer (I)-bromid und 0.2 g Phenyl-8- naphthylamin in 200 ccm absol. Athano1 laI3t man innerhalb 3 Stdn. bei 5 - 10" (Innentempera- tur) unter Schutz vor Feuchtigkeit und COz eine Mischung von 0.5 Mot primdrem Amin (R' - NH2) und 1 Mol Triuthylamin fliel3en. Nach ca. 10Tagen bei Raumtemperatur im

24) C. W. HUFFMAN, J. org. Chemistry 23, 727 (1958). 25) B. R. BAKER, M. V. QUERRY, S. R. SAFIR und S. BERNSTEIN, J. org. Chemistry 12, 138

26) 0. BRUNNER, Mh. Chem. 85, 918 (1954) [C. A. 49, 12311 (1955)l. (1 947).

1963 Athylenimin-carbanilide-(2) und isomere Pyrazolidone 41

Dunkeln wird i. Vak. bei 50" eingedampft, der Riickstand mit 200 ccm Wasser aufgenommen und 5mal rnit je 100ccm Ather extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 5mal mit je 20 ccm Wasser gewaschen, so daB sie nur noch schwach basisch sind, mit Na2S04 getrocknet und destilliert. Die Bromid-Bestimmung in der waBrigen Phase ergibt 95-100% d. Th. abgespaltenes Brom.

Setzt man ein Amin mit kleinen Alkylgruppen (Cl -C3) oder hydrophilen Substituenten [z. B. R' = CH~-CH~-CHZ-"(CH~)~] ein, so erfolgt die Aufarbeitung zweckmaBig durch kontinuierliche Atherextraktion, und der Extrakt wird vor der Destillation sorgfaltig getrocknet.

4-~a.~-Butylimino-butyraminol-2.3-dimethyl-l-phenyl-pyra~olidon (Tab. 3, Zi-552). - 2.0 g (10 mMol) 4-Amino-antipyrin werden rnit 10 mMol Natriumamid (unter Toluol pulverisiert) in 50 ccm absol. Tetrahydrofuran 30 Min. unter Stickstoff und RiickfluB geriihrt. Nach dem Abkiihlen fiigt man eine Lijsung von 1 Aquiv. I-n-Butyl-3-methyl-athylenimin-carbonsaure- (2)-methylester in 5 ccm absol. Tetrahydrofuran wahrend 40 Min. hinzu, kocht weitere 19 Stdn., kiihlt ab, verriihrt mit 2 ccm Methanol und dampft i. Vak. ein. Der Riickstand wird in 45 ccm Wasser + 100 ccm Ather aufgenommen und die waBrige Phase 2mal rnit je 50 ccm bither nachextrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit wenig Wasser neutral gewaschen, rnit Na2S04 getrocknet, eingedampft und destilliert : 0.78 g (22.8 %) dunkelgelbes, zahes 6 1 vom Sdp.o.ml 190-200".

I-n-Butyl-3-methyl-athylenimin-carbonsaure- (2)-[p-chlor-anilidJ (VIII; Tab. 4, Zi-15 1). - Eine Mischung von 6.37 g (650 mMol) p-Chlor-anilin, 1.95 g (50 mMol) Natriumamid (unter Toluol gepulvert) und 250 ccm absol. Tetrahydrofuran wurde 30 Min. unter Stickstoff, Riihren und RiickfluB gekocht. Nach dem Erkalten tropfte man innerhalb 30 Min. 1 Aquiv. I-n-Butyl-3-methyl-athylenimin-carbonsaure- (2)-methylester hinzu und riihrte noch 80 Min. bei RiickfluD. Man lien 13 Stdn. bei Raumtemperatur stehen, versetzte dann mit 5 ccm Methanol und engte i. Vak. bei 50' (Bad) ein, bis kein Losungsmittel mehr iiberging. Der Riickstand wurde in 150 ccm Ather aufgenommen, mit 5 ccm 2n NaOH geschiittelt und 7mal rnit je 10 ccm Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen (NazS04) wurde destilliert. Bei 101 -135"/10 Tom gingen 1.4 g p-Chlor-anilin iiber und, nach einer geringfiigigen Zwi- schenfraktion, 69.4% d. Th. VIII vom Sdp.o.01 133-134.5", n',O = 1.5443.

I-&hyE3-methyl-athylenimin-carbonsaure- (2) -[p-dimethylamino-anilid] (Tab. 4, Zi-603). - Wie voranstehend beschrieben, setzte man 36.7 g (269 mMol) p-Dimethylamino-aniIin (frisch i. Hochvak. dest.) rnit 1 Aquiv. Natriumamid in 1250 ccm absol. Tetrahydrofuran um, gab 1 Aquiv. I-~thyl-3-methyl-athylenimin-carbonsaure- (2)-methylester hinzu und riihrte 158 Stdn. bei Raumtemperatur. Die Aufarbeitung lieferte nach Eindampfen des atherischen Extraktes 57.0 g 61, von dem 5.7 g Vorlauf (Sdp.o.01 79-1 19", n"," = 1.5898) abdestilliert wurden. Der Destillationsriickstand wurde auf eine Saule von 550 g Aluminiumoxid (WOELM, neutral) aufgetragen und wie folgt eluiert: 5 I Cyclohexan in drei Fraktionen lieferten insgesamt 12.9 g Kristallisat; die Hauptmenge war das Anilid (Zi-603) vom Schmp. 99.8-101.1" (nach zweimaligem Umlosen aus Benzin). 7mal2 I Trichlorathylen eluierten insgesamt 24.0 g 61. Dessen Destillation ergab 14.8 g Hauptfraktion (Sdp.o.005 156-158', n'," = 1.5751) und daraus nach zweimaligem Umlosen 9.5 g gelbe Kristalle des rohen Anilids (Schmp. 90-93.5", Mischprobe mit der reinen Substanz).

Tab

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2. Athylenirnin-~arbonsaure-(2)-methylester (11)

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(1.4421)

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(1.45 16)

119- 121'11

1 (1.4532)

115 - 121"/0.03

(1.4640)

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(1.4387)

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(1.4418)

Ber

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Gef

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Gef

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Ber. 58.72

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Gef

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-

Gef

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9.85 -

Ber. 61.91

8.44 9.03

Gef

. 61.68 8.56 8.98

Ber. 59.96 10.06 13.99

Gef

. 59.94 10.24 14.11

Ber. 55.47

8.73 8.09

Gef

. 55.51

8.80 7.04

Ber. 63.10 9.95 -

Gef

. 63.10 9.90 -

Ber. 66.31 10.62 7.03

Gef

. 66.55 10.85

7.22

Tab

elle

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63.


I-Benzyl-2-[p-dimethylamino-phe1iyl]-5-methyl-pyrazolidon- ( 3 ) (Tab. 4, Zi-562). - Wie voranstehend wurden 36.7 g (269 mMol) p-Dimethylamino-anilin rnit Natriumamid umgesetzt und dann mit I-Benzyl-3-methyl-athylenimin-carbonsaure-(2)-methylester 5 Stdn. unter Ruhren und RuckfluB gekocht. Die Aufarbeitung (nach 12 Stdn.) lieferte 11 g Rohprodukt und daraus nach zweimaliger Umkristallisation aus Benzin 7 g Reinprodukt vom Schmp. 113 - 11 5". Nach Chromatographie der Mutterlauge an Aluminiumoxid (WOELM, neutral) und Elution mit Trichlorathylen, Benzol und Methylenchlorid weitere 2 g, durch Umkristalli- sation reines Pyrazolidon.

Authentische Anilide und Pyrazolidone, Anlagerungsreaktionen (Sake: Tab. 5, S . 49) und Reduktionsprodukte

a-n-Butylamino-buttersaure-(p-chlor-anilid] (X). - Eine Mischung von 3.2 g (1 1.6 mMol) a-Brom-buttersuure-[p-chlor-anilid] wurde in 40 ccm Methanol mit 11.5 ccm (1 16 mMol) n-Butylamin 7 Stdn. unter RiickfluB sowie Schutz vor Feuchtigkeit und C02 gekocht. Man dampfte i. Vak. ein, nahm den Ruckstand in Benzol auf, schuttelte den Extrakt rnit verd. Natronlauge aus und wusch rnit Wasser. Nach dem Trocknen erhielt man 3.0 g (97 %) dickes gelbes 01 vom Sdp.o.025 140--145", n'," = 1.5360.

C14H21ClN20 (268.8) Ber. C 62.56 H 7.86 C1 13.19 N 10.42 Gef. 62.97 7.92 13.42 10.50

Hydrochlorid (Zi-660): Aus X mit ather. HCl; Ausbeute 91 % d. Th.; farblose Nadeln vom Schmp. 176.5- 180" (aus Aceton).

C14H21CIN20.HCl (305.3) Ber. C 55.09 H 7.27 C123.23 Cle 11.60 Gef. 55.12 7.25 23.29 11.78

a-n-Butylamino-buttersaure-[p-dimethylamino-anilid] (Zi-679). - Analog X, aber durch IOstdg. Kochen unter RuckfluB hergestellt. Ausbeute 81.3 % d. Th.; Schmp. 99.0-99.5" (aus Cyclohexan).

C16H27N30 (277.4) Ber. C 69.27 H 9.81 N 15.15 Gef. C 69.51 H 10.09 N 15.38

2-[p-Chlor-phenylJ-5-methyl-pyrarolidon- (3) (111; Zi-321). - In Anlehnung an die Dar- stellungsmethode fur das Chlor-freie Analoges) kochte man eine Mischung von 125 mMol p-Chlor-phenylhydrazin27) und 125 mMol Crotonsaure in 75 ccm Wasser 30 Stdn. unter Ruck- fluB. Das ausgeschiedene Produkt wurde aus vie1 Wasser umkristallisiert. Ausbeute75 % d. Th. ; Schmp. 99.5- looo.

C I O H ~ ~ C I N ~ O (210.7) Ber. C 57.01 H 5.26 C1 16.83 N 13.30 Gef. 56.91 5.23 16.98 13.42

2-[p-Chlor-phenyl]-I.5-dimethyl-pyrazolidon- (3) (IV). - Eine Mischung von 10.53 g (50mMol) III erhitzte man mit 1 xquiv. Methyljodid (frisch dest.) in 50ccm Methanol 14 Stdn. in der Ampulle auf 70". Die Mischung wurde in 1 I Ather + 100 ccm Wasser aufgenommen, die organische Phase mit verd. Natronlauge und rnit Wasser gewaschen und vom Lirsungsmittel befreit. Die Destillation lieferte 8.35 g 01 vom Sdp.o.05 128--131", aus dem sich

27) M. W. BULLOCK und J. J. HAND, J. Amer. chem. SOC. 78, 5854 (1956).

1963 Athylenimin-~arbanilide-(2) und isomere Pyrazolidone 45

beim Digerieren rnit Petrolather 1.89 g Ausgangsmaterial ausschieden. Das Filtrat wurde eingedampft und der Riickstand mehrmals aus Benzin umkristallisiert: 52.5 % d. Th. IV vom Schmp. 47.5-49".


Ringspaltung: Erfolgte die Umsetzung von ZZZ rnit Methyljodid 14 Stdn. bei 115-120", so wurde der Pyrazolidon-Ring gespalten. Es konnten 61 % d. Th. eines N.N-Dimethyl-[p-chlor- phenyll-hydrazins isoliert werden: Sdp.13 115", n'," = 1.5555.

CgHllClN2 (170.6) Ber. C 56.30 H 6.49 C120.78 Gef. C 56.90 H 6.89 C120.60

Kondensation von I-n-ButyI-2-[p-chlor-phenyIJ-hydrazin mit Crotonsaure: Das Hydrazin (10.87 g, 54.8 mMol) wurde nach der fur 111 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man erhielt 9.80 g (67%) gelbes 01 vom Sdp. 0.0005 131", nga = 1.5490. Es handelt sich wahrscheinlich urn das entsprechende Hydrazid der Crotonsiiure; IR-Banden bei 3330 (schwach) und 890 cm-1 (mittel), abweichend von dem isomeren Pyrazolidon (Zi-254, Tab. 5).


2-[pp-ChIor-phenylJ-5-methyl-pyrazolin- ( 3 ) 0. - Zur Losung von 2.10 g (10 mMol) I l l in 50 ccm absol. Tetrahydrofuran gab man unter Riihren portionsweise 0.19 g LiAIH4-Pulver. Die griinliche Suspension wurde noch 15 Min. geriihrt, dann rnit 4.50 g (30 mMol) Athyl- benzoat versetzt und 18 Stdn. unter RiickfluR gekocht. Es wurde wie iiblich20b) zersetzt und abgesaugt. Das Filtrat wurde eingedampft, in Ather aufgenommen, der Extrakt rnit verd. Natronlauge und Wasser gewaschen, iiber Nag404 getrocknet und vom Ather befreit. Die

Tabelle 3. ~thylenimin-~arbonsaure-(2)-amide CH3- CH- CH-CO-NH-R

N - n-C4H9 \ /

-

R Ausbeute Sdp./Torr Bruttoformel Oben Ber'9 darunter Gef. Kenn-Nr. (%d.Th.)*) (n6Op) (Mo1.-Gew.)

n-C4H9 Zi-217 55.6 91 -92.5"/0.01 C12H24N20 67.87 11.39 13.20 (1.4598) (212.3) 67.71 11.64 13.49

Zi-553 76.6a) 126-127"/0.005 C13H19N30 66.91 8.21 18.02 Ck (1.5253) (233.3) 67.12 8.43 18.42 c6H5- CH2 Zi-608 45.7b) 146-149"/0.01 C15H22N20 73.13 9.00 11.37

(1.51 88) (246.4) 73.13 8.85 11.22

(1.5 138) (260.4) 73.59 9.19 10.50

Zi-552 22.8 190-200"/0.001 C19H26N402 66.63 7.65 16.36 ATo (342.4) 66.31 7.44 16.19

CsH5-CH2-CH2 Zi-609 37.3 b, 147- 149°/0.001 C16H24N20 73.79 9.29 10.76

H3C\

H 3 d k I

C6H5 *) Zur Dantellung wurde 5 Stdn., bei Zi-552 jedoch 19 Stdn. in Tetrahydrofuran unter RkkfluD gekocht. Auf-

arbeitung: a) Durch kontinuierliche Extraktion rnit Ather. - b) Durch Extraktion mit Trichlorathylen.


Tabelle 4. Substit. d;thylenimin-carbonsaure-(2)-anilide (A)a) und isomere Pyrazolidone (P) aus substit. khylenimin-carbonsaureestern, NaNHz und substit. Anilinen

Substituenten Reakt.-Zeit (Stdn.)/ Reakt.-Temp. in THFb) -

R" R R

p-c1

3.5/65'e) 13/20"

1.3165'

1/65'

19/65"

20165"

6/65"

1/65"

19/65"

5/65"

13.8165'

5/65"

5/65'

5.6/65O

5.6165"

13/20"

13/20'

138/20"

159120"

8/20"

120/200

138120"

13/20'

158120"

A

Nr. (A bzw. P)c)

Zi-623 (A)

Zi-151 (A)

Zi-254 (P)

Zi-701 (A)

Zi-606 (A)

Zi-335 (A)

Zi-435 (P)

Zi-672 (A)

Zi-326 (A)

Zi-607 (A)

Zi-605 (A)

P O % A + (P?)l Zi-481 (A)

[go% A+(P)I Zi-483 (A) Zi-705

195 % A+ (P)l 25-603

[go % A+ (P ?)I [95 % A + (P)l

Zi-800 (A) [go % P+ ( 4 1

Zi-711(P) 160% P+(A)I

Zi-601 (P) Zi-604 (A)

Ci-521 [95 % A+(P)] (A) (PI

Zi-522 [80% P+(A)] Zi-561 (P)

1963 khylenimin-~arbanilide-(2) und isomere Pyrazolidone 47

R" R"-CH-CH-CO-NH-CsH4-R

\ / N I A

XAusbeuted) Sdp./Torr Bruttoformel oben Ber., darunter Gef. (Schmp.)') (nL0) (Mo1.-Gew.) C H N CI

42.6f)

69.4

44.5f) (66 - 67")

28.7 (53-54.5")

47.7h)

29.9f.h) (61.5 - 62")

20.1 f,h) (64-65')

15.3h)

68.5

(1 11 -1 13')

-

-

-

- 49.0 f-h)

(100-101") 35.2 f,h)

(1 13.5 - 115") 62.4 (90-95")

49.4f) (96.5-97.5") 20.0

8.8 fh) (100 - 102") 47.8 -

29.9h.m) (1 00 - 100.5°)

73.0 12.8 (100-101.5")

59.7 15,7f) (70.5-72")

73.0 27.8f) (72.5-73.5')

14.9fJ') (01) 69.8

9.0fJl) (1 11 - 112.5") 2.9f.h) (90-91')

- 133-134.5"/0.001

(1.5443) 132-144"/0.01~)

179- 183"/0.01 (1.5625)

156-162"/0.01 B) -

182 - 19l0/O.02d -

151 - 182"/0.015 9) -

145-146.5"/0.005 (1.5309)

-

168 - 174'/0.02 (1.58 84)

- 167 - 170"/0.04

(1.58 12)

(1.566)

(1.5492)

238-240"/0.04

182- 196"/0.005

168 - 171"/0.01 (1.5612)

- 65.5 192- 197"/0.001

23.9fN (92-94') (1.5760)

67.08 7.95 9.21 - 67.02 7.95 9.39 - 63.10 7.18 10.51 - 63.10 7.38 10.43 - 63.10 7.18 10.51 - 63.30 7.29 10.53 - 70.01 7.44 16.33 - 70.21 7.49 16.27 - 69.75 9.15 15.28 - 69.91 9.19 15.38 - 69.75 9.15 15.28 - 69.90 9.21 15.21 -

69.75 9.15 15.28 - 69.90 9.39 16.11 - 70.55 9.40 14.52 - 70.65 9.48 14.85 -

73.00 8.97 11.35 - 73.20 9.00 11.21 - 69.05 9.15 16.96 - 69.20 9.15 17.00 - 71.40 9.03 13.95 - 71.62 9.02 14.10 - 61.78 6.78 14.03 11.08 61.40 6.82 13.85 11.38 68.92 8.87 16.07 - 68.70 8.98 15.04 - 66.91 8.21 18.01 - 67.15 8.42 17.85 - 67.99 8.56 16.99 - 68.03 8.50 17.08 -

69.47 8.16 16.20 - 69.15 8.29 16.38 (P+A)*) 67.06 9.27 18.40 - 66.96 9.30 18.35 - 71.24 9.64 13.85 - 71.93 9.77 13.61 (P+A) 71.36 9.38 14.27 (P)**) 65.63 7.23 9.57 12.11 65.41 7.22 - (AfP) 66.10 7.48 9.43 (A)***) 71.40 9.03 13.94 - 71.20 9.22 13.92 (P+A)t)


Tabelle 4

Substituenten Reakt.-Zeit (Stdn.)/ Nr. R' R Reakt.-Temp. in THF b) (A bzw. P)c)

p-c1 56/65"

C ~ H S ' C H ~ P - N ( C H ~ ) ~ 5.6165" I95 % P+(A?)I Zi-562 (P)

p-CI'C6H4.CH2 p-N(CH3)z 5/65" 195% P+(A?)I

P - C H ~ O . C ~ H ~ . C H Z p-N(CH3)2 5/65" I95 % P+ (A?)] Zi-706 (P)

Zi-703 (P)

Zi-610 (A) Analysen: *I Zi-800 Gef. C69.31 H 8.35 N 16.49. - **) Zi-604 Gef. C71.83 H9.68. - ***I Fiir P Gef.

C 65.30 H 7.30 N 9.89 CI 12.35. - t) Fur Zi-561 (P) Gef. C 71.36 H 9.16 N 14.20. - tt) Ange- gebene Gef.-Werte fur A+P; fur Zi-700 (A) Gef. C 68.01 H 5.59. - ttt) Fur 21-562 (P) Gef. C 74.14 H 7.54 N 13.89.

a) Folgende Anilide (A) sind bereits beschriebenlj: R" = CH3, R' = n-C4H9; R = H, p-Br, 0-Cl, m-CI, p-CHaO,

b) THF = Tetrahydrofuran. c ) Die Prozent-Angaben (+ 5 %) geben den Gehalt an A bzw. P im dest. Isomerengemisch an; beurteilt nach IR-

Spektrum sowie dem Anteil an isoliertem Isomeren. d) Ausbeuten bez. auf dest. analysenreine Substanzen bzw. Isomerengemische (A +P); Ausbeuten fur (A) bzw.

(P) beziehen sich auf Substanzen, die nach Schmp. und IR-Spektren nur noch Spuren des anderen Isomeren entbalten.

e) NaH + p-Amino-benzoesaureathylester 5 Min. in siedendem THF, dam wahrend 3 Stdn. den Methylester geben und noch 0.5 Stdn. kochen.

f) % Ausbeute an analysenreiner Substanz vom angegebenen Schmelzpunkt. g) Sdp. des Rohprodukts vor der chromatographischen Reinigung. h) Nach Chromatographie an AlZO3 (WOELM, neutral). i) Statt NH.CsH4.R. k) Das IR-Spektruni von Zi-700 hatte, abweichend von den sonstigen Substanzen A, zwei CO-Banden gleicher

1) Die krist. Substanzen wurden aus Benzin oder Cyclohexan umkristallisiert, Zi-703 und Zi-706 aus khanol.

Destillation gab 3.75 g khylbenzoat (Sdp.11 92.5-97.5", nb = 1.5055) und 0.75 g (38%) farbloses V vom Sdp.o.ool92-I3Oo, das auf Ton abgepreBt und mehrfach aus Benzin umgelost wurde; Schmp. 8 1.8 - 82.7".

m-F$ (als reine Anilide), P-OC~HS. o.d-di-CH3 (Anilide + nicht isoliertes Pyrazolidon).

Intensitat bei 1760 und 1670 cm-1 (Eutektikum von cis- und trans-Isomerem?).

m) Verwendete man nur 0.5 Aquivv. des Methylesters, so wurde die Ausbeute verdoppelt.

CloHllClN~ (194.7) Ber. C 61.69 H 5.70 CI 18.21 N 14.39 Gef. 62.21 5.04 18.68 14.61

a-n-Butylamino-~-hydroxy-bu~~ers~ure-[p-chlor-anilidl (XI). - Nach bekannter Methodele) erhitzte man 2.7 g VZZZ mit 2.9 ccm (29 rnMol) 60-proz. Perchlorsuure in 50 ccm Wasser 2 Stdn. auf 100' und bis zur volligen Auflosung noch 1 112 Stdn. unter Riickflu5. Es wurde heil3 filtriert, nach dern Erkalten mit Ather extrahiert, der Extrakt mit NazCOs-Losung und Wasser gewaschen, getrocknet und der k h e r vertrieben. Der Ruckstand (2.4 g, 57 %) kristallisierte; Schrnp. 75.0-77.4' (am Benzin oder Cyciohexan).

C14H21ClNz02 (284.8) Ber. C 59.04 H 7.43 CI 12.45 Gef. C 59.37 H 7.40 C1 12.59

1963 b;thylenimin-~arbanilide-(2) und isomere Pyrazolidone 49

(Fortsetzung)

XAusbeuted) (Schmp.) 1)

67.0 30.6 (54.5-56.5")

56.9f) (1 13 - 115") 72.0 (95-97')

33.0 23.9 (140-142")

77.5 50.4 (140-141")

64.2 12.8 (98-99.5') 16.9 (49-51")

Bruttoformel (MoLGew.)

18 1 - 1 84°/0.005

207 -21 8/0.005 (1.5938)

- 210-221"/0.01~)

192 - 193"/0.005 (1.5481)

oben Ber., darunter Gef. C H N C 1

67.88 5.69 9.32 11.79 67.78 5.85 9.11 12.09tt) 73.75 7.49 13.58 - 73.68 7.57 - (P+A?)ttt) 66.35 6.45 - 10.31 66.36 6.37 - 10.62(P) 70.76 7.42 12.38 - 70.69 7.48 12.40 (P)

71.56 9.70 13.64 (P) 71.35 9.65 13.78 (A)

71.24 9.64 13.85 -

Tabelle 5. Salze aus substit. ~thylenirnin-~arbonslure-(2)-aniliden (A) und Pyrazolidonen (P) (Ausgangsvcrbindungen in Tab. 4, S. 46)

Schmp. Bruttoformel oben Ber., darunter Gef. (umkrist. aus) (MoLGew.) C H N C1 Cle

4 2 m s Zi-15 1 Zi-263 173 - 174" C ~ ~ H ~ O C I ~ N ~ O . H C ~ 49.40 6.23 - 31.35 10.44

(A) (66.8 %) (Aceton/CH3OH) (339.7) 49.45 6.29 - 31.35 10.53 Zi-254 Zi-262 227-231.8' [Zers.] C14H19ClNzO.HCI 55.50 6.64 9.25 23.39 -

2i-326 Zi-563 163.4- 165.2" C15H23ClN20.HCI 56.42 7.57 8.78 22.21 11.14 (A) (63.9 %) (Aceton/CH30H) (319.3) 56.96 7.50 8.79 22.18 11.09

Zi-335 25-478 182.8-183.9" C16H26ClN30.HCl 49.94 7.33 - 27.64 - (A) (82.4 %) (Butanol/khcr) (384.8) 49.82 7.44 - 27.48 -

Zi-48 1 Zi-5 12 193 - 197" C ~ ~ H I ~ C ~ ~ N ~ O . H C ~ 47.94 5.88 - 32.66 10.88 (A) (42.1 %) ( ~ s o - C ~ H ~ O H ) (325.7) 47.48 5.64 - 32.62 10.36

Zi-481 - 201.5-202.0" C ~ ~ H I ~ C ~ N ~ O . H ~ S O ~ 44.50 5.46 - 10.11 s9.14 (A) (21.8%) (Dioxan) (350.8) 44.92 5.62 - 9.98 S9.12

(P) (87.2 %) (Aceton/CH30H) (303.2) 56.80 6.82 9.26 23.11 -

Zi-562 Zi-708 233.5-234.5' [Zers.] C19H24ClNjO. HCl - - 10.99 18.54 - (PI (89.1%) (CH30H) (382.3) - - 10.82 18.98 -

25-603 Zi-707 196-196.5" C14H23C12N3O.HCI 47.13 6.78 - 29.82 - (A) (96.7 %) ( ~ S O - C ~ H ~ O H ) (356.7) 47.35 6.84 - 29.72 -

a-n-ButyIamino-~-chlor-buttersaure-[p-chlor-aniIid]-hydrochlorid (IX; Tab. 5, Zi-263). - Eine Losung von 14.9 g (56 mMol) Anilid VIZI in 75 ccm k h a n o l + 40 ccm Wasser wurde mit 130 mMol 10-proz. waDriger Salzsuure 15 Min. unter RiickfluD gckocht. Man dampfte i. Vak. ein und erhielt 18.0 g hellbraunes Pulver, das aus Aceton/Methanol umkristallisiert wurde. Ausbeute 5.1 g Hydrochlorid vom Schmp. 172- 175"; durch Aufarbeitung der Mutter- laugen weitere 5.0 g von 2-3" tieferem Schmelzpunkt (zusammen 53 % d. Th.).

Liebigs Ann. Chem. Bd. 668 4


Reduktive Entfernung der Chlor-Atome aus ZX: Nach der Methode zur Darstellung von Aminosaureestern aus ihren Hydrochloriden29) schiittelte man 0.50 g (1.67 mMol) ZX rnit 25 ccm gesattigter NH3-Losung in Chloroform 30 Min. bei 0". Man saugte 75 mg (94.5%) Ammoniumchlorid ab und dampfte das Filtrat i. Vak. ein. Das farblose 01 (0.48 g) wurde in 7.5 ccm 80-proz. Essigsaure aufgenommen und nach bekannter Methodezs), jedoch ohne Natriumjodid, innerhalb 4 Stdn. rnit 2.25 g Zinkstaub portionsweise versetzt (Magnetruhrung). Man saugte ab, machte das Filtrat alkalisch, extrahierte kontinuierlich rnit Ather und trock- nete den Extrakt. Die Destillation gab 0.21 g (53.2 %) a-n-Butylamino-buttersaure-[p-chlor- anilid] (X) vom Sdp.o.02 120-130", ng0 = 1.5455, identisch mit der auf S. 44 beschriebenen Substanz.


Hydrochlorid (Zi-559): Aus der Base rnit ather. HCI. Ausbeute30.6% d. Th.; Schmp. 169 bis 173" (2mal aus Aceton). Mischprobe mit authent. Substanz (Zi-660) = 167-176.5", mit ~-n-Butylamino-buttersaure-[p-chlor-anilid]-hydrochlorid = 161 - 169" bzw. 140- 163'.

C~4H2~CIN20.HCl (305.3) Ber. C 55.09 H 7.27 Gef. C 55.22 H 7.43

I-n-Butyl-2-[ (p-brom-anilino)-methyl]-3-methyl-athylenimin (XI1 a; Zi-419). - Zu einer Losung von 1 .OO g (3.21 mMol) I-n-Butyl-3-methyl-athylenimin-carbonsaure- (2)-[p-brom- aniZidl1) in 10 ccm absol. Ather 1aBt man eine Losung von 152 mg (4 mMol) LiAIH4 in 5 ccm k h e r flienen und kocht 5 Stdn. unter RiickfluB. Nach Zersetzungzob) wird abgesaugt, mit Ather gewaschen, getrocknet und destilliert. Ausbeute 88 % d. Th.; Sdp.o.001 126- 133", n'," = 1.5580.

C14H21BrN2 (297.2) Ber. C 56.56 H 7.12 Br 26.88 N 9.42 Gef. 56.40 7.14 27.18 9.22

I -n-Butyl-2-[n-butylamino-methyl]-3-methyl-athylendiimin (XI1 b ; 25-269). - Entsprechend der voranstehenden Verbindung aus 1-n-Butyl-3-methyl-athylenimin-carbonsaure- (2/-[n-butyl- amid] rnit LiAIH4 bei IOstdg. Kochen in Dioxan. Ausbeute 45.6% d. Th.; Sdp.12 115 bis 118", n'," = 1.4461.

C12H26N2 (198.4) Ber. C72.65 H 13.21 N 14.12 Gef. C72.83 H 13.34 N 14.18

28) G. HILLMANN, Z. Naturforsch. 1, 682 (1946). 29) 0. SCHNIDER, J.-P. BOURQUIN und A. GRUSSNER, Helv. chim. Acta 28, 510 (1945).