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Klinik für Neurologie
Altersstruktur der Weltbevölkerung
1997 oben 2025 untenAnteil der über 65 jährigen
Zunahme von Alterserkrankungen um 400 %
Klinik für Neurologie
Demenz nach DSM-IV
Gedächtnis
Aphasie
Apraxie
Agnosie
Exekutive
Soziale Kompetenz
obligat obligat>1 Bereich
Dauer: > 6 Monate
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Klinik für Neurologie
Verlauf der ADLs
Klinik für Neurologie
Neurokognitive Retrogenesis
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Zeit
Kog
nitiv
er S
tatu
s
Alzheimer DemenzVaskuläre DemenzLewy-Körperchen Demenz
Klinik für Neurologie
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Alois Alzheimer beschreibt 1907 histopathologisch die Eigenschaften der Alzheimer-Erkrankung
Klinik für Neurologie
Mit Carmin gefärbte Plaques in der Hirnrinde (Redlich, 1898)
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Mit Carmin gefärbte Plaques in der Hirnrinde –in stärkerer Vergrößerung (Redlich, 1898)
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Fibrillenbilder bei der Alzheimer-Erkrankung (Kraepelin, 1910)
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ß-Amyloidfragment: Aß1-42
Korrelat der sog.„Alzheimer-Plaque“
Struktur
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Tangles, Alzheimer Erkrankung
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phospho-TauNeurofibrilläre
Bündel
destabilisierter Mikrotubulus
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Alzheimer-Demenz: Pathophysiologie-Modell
Aggregation
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BalanceExzitotoxizität / Neuroprotektion
GlutamatCalciumAPPInterleukin IL1ß...
FGFNGFInterleukin IL6Calbindin...
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Mutationen von APPBisher ca. > 10 Mutationen bekannt
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Struktur von Presenilin-1Bisher ca. 50 Mutationen bekannt
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Klinik für Neurologie
Rolle von Apo-E
• Menschen mit dem -4 Allel haben eine höhere Chance, an Alzheimer zu erkranken.
• Sie erkranken auch früher.
• USA: kommerzielle Bestimmung von Apo-E Allelen aus dem Nasensekret.
• Wird in Deutschland nicht empfohlen.
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Jaworski et al, 2010
Pathophysiologie: Maus-Modelle
Amyloidplaque
Neurofibrilläre Bündel
phospho-Tau
Zellnekrosen
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Demenzdiagnostik:
Anamneseklinische Untersuchungneuropsychologische Testungelektrophysiologische Untersuchungbildgebende Verfahren (MRT, PET, SPECT)Labordiagnostik:
Blut-SerumLiquor cerebrospinalisUrinHaare
Klinik für Neurologie
Demenzdiagnostik:
Anamneseklinische Untersuchungneuropsychologische Testungelektrophysiologische Untersuchungbildgebende Verfahren (MRT, PET, SPECT)Labordiagnostik:
Blut-SerumLiquor cerebrospinalisUrinHaare
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Klinik für Neurologie
Demenzdiagnostik:
Anamneseklinische Untersuchungneuropsychologische Testungelektrophysiologische Untersuchungbildgebende Verfahren (MRT, PET, SPECT)Labordiagnostik:
Blut-SerumLiquor cerebrospinalisUrinHaare
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S3 Leitlinien Demenz
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CERAD NP TestbatterieHund, Katze, Maus…
Königin, Hütte, Stange…
MMST
Barth et al. (2005)
Pantoffel, Königin, Fünf…
Seife, Suppe, Soße… 1 5 82 9 6 1
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Ehrensperger et al. (2010)
Sensitivität 93,2 % Spezifität 90,4 %
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9 5 74 3 5
1 3 4 85 8 6 4
Walking and Talking: Dual Task
+
Della Sala et al. 2004 u. 2010
Klinik für Neurologie
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Alzheimer, Kernspintomographie, Atrophie, 73 Jahre alte Frau
Alzheimer, Kernspintomographie, Atrophie, 73 Jahre alte Frau
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Alzheimer, Kernspintomographie, Atrophie, 73 Jahre alte Frau
Alzheimer, Kernspintomographie, Atrophie, 73 Jahre alte Frau
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AlzheimerAlzheimer, SPECT, kortikale Stoffwechselreduktion, 73 Jahre alte Frau
AlzheimerAlzheimer, SPECT und Kernspintomographie überlagert, kortikale Stoffwechselreduktion, 73 Jahre alte Frau
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Klinik für Neurologie
Huppertz et al. (in progress)
Klinik für Neurologie
Huppertz et al. (in progress)
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Klinik für Neurologie
Verlauf eines Patienten mit Primär-Progressiver Aphasie über ein Jahr
Huppertz et al. (in progress)
Klinik für Neurologie
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Tau
Control AD0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
CS
F c
on
cen
trat
ion
(p
g/m
l)
ß-Amyloid1-42
Control AD0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
CS
F c
on
cen
trat
ion
(p
g/m
l)
Destruktionsmarker im Liquor
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hTau vs. Abeta[1-42]
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
0 200 400 600 800 1000 1200 1400
h T a u [ p g / m l ]
i st der
hTAU Wer t über der
Detektions-gr enze
von 1200 pg/ ml
könnte Cr euzf eld-Jakob
Er kr ankung
in Betr acht gezogen wer den
(Otto, 1997; Kapaki , 2001)
Bereich physiologischer Werte
Bereich typischer AD Werte,für zusätzliche Spezif ität siehe ATI / P-tau - Diagramm
P-tau vs. ATI
0
0.5
1
1.5
2
2.5
0 20 40 60 80 100 120 140
P - t a u [ p g / m l ]
CB
A
Befundung von Messwerten: Beispiel Alzheimer-Demenz
Tau (pg/ml)
ATI= Aß(1-42)/Tau-Index
Aß1
-42
(pg/
ml)
phospho-Tau (pg/ml)
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Klinik für Neurologie
Klinik für Neurologie
normal
max.
VE
RS
CH
LE
CH
TE
RU
NG
ZEIT
Verhalten
Motorfunktionelle UnabhängigkeitKognition
Stimmung
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Heimunter-bringung
3 Jahre
Tod
Unbehandelter Verlauf des M. Alzheimer
Gedächtnis-symptome
3 Jahre
Früh-diagnose
3- 6 Jahre
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THEODOR MEYNERT(1833-1898)
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Hippokampus
frontal
Neokortex
Amygdala
Nucleus basalis Meynert
Acetylcholinprojektionsbahnen
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ACETYLCHOLIN
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Glukose
ACETYLCHOLINPRODUKTION
CAT
Cholin
ACh
ACh
CAT=Cholinacetyltransferase
ACETYLCHOLINREZEPTOREN
präsynaptischer M2 Rezeptor
M1 RezeptorM2 MX
N
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Donepezil –selektiver, reversibler Inhibitor der Cholinesterase
AChE BuChE
Donepezil
Donepezil –selektiver, reversibler Inhibitor der Cholinesterase
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Donepezil
• Handelsname Aricept
• Einführung 1996 (Firmen Esai, Pfizer)
• Höhere Affinität zur ACHE
• Verhältnis ACHE:BCHE = 1252:1
• Wahrscheinlich verantwortlich für die niedrige Inzidenz cholinerger NW
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Donepezil
• Vorteil – einmalige Gabe pro Tag
• Dosis 5-10 mg zur Nacht
• Bei abruptem Absetzen sind Agitation und Verwirrtheit beschrieben
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Donepezil
UAW Abruchrate
Arizept 10mg 78-86 % 9-18 %
Arizept 5 mg 67-79 % 4-9 %
Placebo 65-76 % 1-10 %
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Donepezil – unerwünschte Wirkungen
Übelkeit
Diarrhoe
Erbrechen
Gewichtsabnahme
Schwindel
Verwirrtheit
Schlaflosigkeit
Müdigkeit
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Galantamin – selektiver, reversibler Inhibitor der Cholinesterase– außerdem Modulation nikotinergen Rezeptors
Rivastigmin – selektiver, pseudoirreversibler Inhibitor der Cholinesterase
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Beste Patienten
Behandlung mit AChE-Hemmern
Frühdiagnose
Behandlung mit AChE-Hemmern
Frühdiagnose
Typische Patienten
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Behandlung mit AChE-Hemmern
Frühdiagnose
Palliative Antwort
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Glutamaterge Neurotransmission bei Alzheimer
• Glutamat 70 % der exzitatorischen Synapsen
• 2 Rezeptorklassen– Metabotrop (über G-Proteine)
– Ionenkanäle• AMPA, Kainat = Natriumkanäle
• NMDA = Kalzium (+Natrium) Kanal
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Struktur von Memantin
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Memantin
• Selektiver NMDA Antagonist
• Zeigt in verschiedenen Modellen mit glutamaterger Überstimulation eine neuroprotektive Wirkung
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Memantin blockiert die Synapsentransmission nicht (im Gegensatz zu dem hochaffinen Antagonisten MK-801
Neuro-protektion
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Klinik für Neurologie
Klinik für Neurologie
Kortikale Pathologie des Morbus Pick mit zahlreichen argyrophilen (silberliebenden!) PICK Körperchen, die meist rund oder oval, manchmal „flammenförmig“ sind.
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Frontale Atrophie beim M. Pick im pathologischen Präparat
Kortikale Atrophie beim Morbus Pick, Kernspintomographie, T2-gewichtet
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Kortikale Atrophie beim Morbus Pick, Kernspintomographie, T1-gewichtet
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Lund-Manchester-Kriterien für frontotemporale Demenz
• Kernsymptome– Schleichender Beginn und langsame Progredienz
• Veränderungen von Persönlichkeit und Verhalten– Früher Verlust der Krankheitseinsicht und Selbstkontrolle– Früher Verlust der Urteilsfähigkeit– Frühe Zeichen der Enthemmung (Aggressivität, Rastlosigkeit,
unangemessene Witzeleien, ungebremste Sexualität)– Ablenkbarkeit und Impulsivität– Psychische Rigidität– Stereotypes, perseverierendes Verhalten– Hyperoralität (verändertes Essverhalten, Bulimie, exzessives
Rauchen, Alkoholismus)– Utilisationsverhalten (ungebremste, automatische Benutzung aller
erreichbaren Gegenstände)
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Lund-Manchester-Kriterien für frontotemporale Demenz
• Affektive Symptomatik– Emotionale Stumpfheit und Desinteresse,Verlust der Empathie– Angst, Depression– Emotionale Labilität, exzessive Sentimentalität– Bizarre Hypochondrie, überwertige Ideen– Amimie, Aspontaneität
• Störungen der Sprache– Zunehmende Sprachverarmung– Stereotype Phrasen, Palilalie, Echolalie, später Mutismus– Vergleichsweise gut erhaltene räumliche Orientierung und
praktische Fähigkeiten
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Lund-Manchester-Kriterien für frontotemporale Demenz
• Körperlich-neurologische Symptome– Bereits im Frühstadium Primitivreflexe– Frühe Inkontinenz– Erst spät Akinese, Rigidität, Tremor– Niedriger bzw. labiler Blutdruck
• Untersuchungsbefunde– Normales EEG trotz manifester Demenz– In der zerebralen Bildgebung (funktionell und/ oder strukturell)
überwiegend frontale und/oder anterior temporale Veränderungen– Auffällige Neuropsychologie (schwere Defizite bei
“Frontallappentests” bei fehlender Amnesie oder Aphasie)
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Topographische Verteilung der Atrophien bei verschiedenen Formen des Pick-Komplexes
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Klinik für Neurologie
Laboruntersuchungen: sekundäre vs. primäre Demenzformen
metabolisch:hepatisch (Transaminasen, Ammoniak, Bilirubin)renal (Kreatinin, Elektrolyte)BZ, HbA1c, Vit. B1, B12, Folat, Kupfer, Coeruloplasmin
endokrin:TSH, TPO, TRAK; ACTH, CortisolPTH, Calcium, Phosphat
toxisch:Blei, Wismut, Quecksilber, „Drogen“
entzündlich-immunologisch:Blutbild, CRP, Elektrophorese, Auto-AK, paraneopl. AK, Lues/Borrelien/HIV-AKLiquordiagnostik
degenerativ:Liquor (z.B. Tau, Phospho-Tau, Amyloidfragmente, Protein 14-3-3, …)