Prof. Dr.Prof. Dr.GeraldGeraldGitschGitsch
Universitäts-FrauenklinikFreiburg
Cervixdysplasien (CIN)
Inzidenz und Pathogenese: CIN und CervixCaCervixcarcinome entwickeln sich immer über Vorstadien (CIN*), die durch Infektion der Transformationszone mit high-risk HPV entstehen
Deutschland USA• CIN I ca. 400 000/Jahr 1 250 000/Jahr• CIN III ca. 100 000/Jahr 300 000/Jahr• CervixCa 6500/Jahr 13 000/Jahr
• Infektion der Portio mit high-risk-HPV (Typ 16, 18, 31, 33, 45, 51, 52, 56) ist notwendige, aber nicht hinreichende Bedingung für die Entstehung eines CervixCa
• HPV 16 verursacht 50%, HPV 18 20% der CervixCa• Kofaktoren: Genetik, Immundefizit, Rauchen, Genitalinfektionen
* CIN steht für: Cervicale Intraepitheliale Neoplasie
Zervixkarzinom in DeutschlandEtwa 1% aller Frauen betroffen
01.0002.0003.0004.0005.0006.0007.0008.0009.000
10.000
1980
1982
1984
1986
1988
1990
1992
1994
1996
1998
2000
2002
Jahr
Fälle
pro
Jah
r
Neuerkrankungen Sterbefälle
Quelle: RKI 2006 (Neuerkrankungen), Statistisches Bundesamt 2006 (Sterbefälle)
Seit Einführung der jährlichen Vorsorge Rückgang der Inzidenz um 70%
Zervixkarzinom: Altersspezifische Inzidenz und Mortalität in Deutschland (2002)
0,2 1,3 3,
4
13,4
27,0
27,2 28,5
32,9
17,0
13,1 16
,0 19,1
19,8
20,3
25,4
0,0
0,4 1,0
5,3 6,3
6,2
5,7 7,2 9,
4 9,8 13
,4 17,1
3,6
0,0 2,
10
10
20
30
400
- 14
15 -
19
20 -
24
25 -
29
30 -
34
35 -
39
40 -
44
45 -
49
50 -
54
55 -
59
60 -
64
65 -
69
70 -
74
75 -
79
80 -
84
85 +
Altersgruppe
Fälle
je 1
00.0
00 F
raue
n
Inzidenz Zervixkarzinom Mortalität Zervixkarzinom
Statistisches Bundesamt 2004
Familie der Papovaviridae, phylogenetisch stark konserviert Bis zu 200 unterschiedliche Genotypen, keine Hülle (daher umweltresistent) Kreisförmiges doppelsträngiges DNA-Genom (7.000–8.000 Basenpaare) Kapsid aus 72 pentavalenten Kapsomeren (L1 = 95% des Viruspartikels)
Humane Papillomviren (HPV)ubiquitär, sehr umweltresistent, extreme Wirtszellspezifität
Syrjänen and Syrjänen. Papillomvirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; 2000. p.11–46.
Humane PapillomvirenHäufigste sexuell übertragene Infektion
Impfstoff Kein ImpfstoffHautNiedriges Risiko 1, 2 Fußsohlenwarzen, gewöhnliche WarzenHohes Risiko 8 Epidermodysplasia verruciformisGenitalbereichlow risk Typ 6 und 11 42, 43, 44, 55+ Condylomata acuminata HPV verursachen (Feigwarzen)
>90%2 der Buschke-Loewenstein TumorGenitalwarzen Larynxpapillomatose
high risk Typ 16 und 18 31, 33, 45 Dysplasien an Zervix (CIN), Vulva (VIN),HPV >70%3 aller 26, 35, 39, 51, 55 Vagina (VAIN), Anus (AIN) und Penis
Zervixkarzinome 52, 56, 58, 59, 66, 68 Karzinome der Zervix, Vulva etc.
1. Wieland et al. Papillomviruses in human pathology: Epidemiology, pathogenesis and oncogenic role. In: Gross, Barasso Eds. Human Papillomvirus infection: A clinical atlas. Ullstein-Mosby; 1997. p.1–18. 2. Von Krogh. Eur J Dermatol. 2001; 11:598–603. 3. Munoz et al. N Engl J Med. 2003;348:518–527.
70 - 80% aller Frauen (und Männer) infizieren mit genitalen HPV
– Jährliche Neuinfektionsrate bei jungen Frauen*: HPV 6/11, HPV 16/18 jeweils 4%
– Lebenszeitrisiko für Genitalwarzen (HPV 6/11) 10%
– Lebenszeitrisiko für Larynxpapillome (HPV 6/11) 0,02%
– Lebenszeitrisiko für CIN 3, d.h. schwere Dysplasie (HPV 16/18) 4%
– Lebenszeitrisiko für Zervixkarzinom (HPV 16/18) 1%
Über 90% aller HPV-Infektionen werden innerhalb von einigen Jahren vom Immunsystem eliminiert.
* Neuinfektionsrate bei über 30-jährigen geringer, aber auch bei 50-jährigen noch über 1%
Prävalenz und Übertragung von genitalen HPVKondome bieten keinen sicheren Schutz
Condylome bei Männern: nicht nur am PenisschaftKondome senken HPV-Infektionen nur um 50% (Winer et al., 2006)
Ausgedehnte GenitalwarzenEin Problem für Patientin und Therapeuten
17jährige Virgo 21jährige
Von der high-risk HPV-Infektion der Cervix......zum Cervixcarcinom
Innerhalb eines Jahres 10 und mehr JahreBis zu 5 Jahre
Initial-Infektionmit HPV
PersistierendeInfektion
CIN 1LSIL
CIN 2/3HSIL
Cervix-carcinom
Aus Syrjänen and Syrjänen, In: Papillomvirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; 2000.p. 143-165CIN = cervical intraepithelial neoplasia; HPV = humanes Papillomvirus; HSIL = high grade squamous intraepithelial neoplasia; LSIL = low-grade squamous intraepithelial neoplasia. 1. Clifford et al. Int Papillomvirus Conference 2004. 2. Ferlay et al. Globocan 2002 (EU + Norway, Switzerland + Iceland).
33.386 Fälle14.638 tödlich
(Europa 2002)²~20% enthaltenonkogene HPV-
Typen1
Ausheilen der HPV-Infektion
90%
Über 10 high-risk HPV können den Gebärmutterhals infizieren,aber fast nur HPV 16 und HPV 18 gelingt es zu bleiben!
1. Castle; JNCI; 2005. Vinokurova et al., in press
HPV 16
HPV 18
Viele high-riskHPV infizieren ...
... aber nur wenige Typen persistieren
Pap IVa mit Mosaik und Punktierung40j I/0, 12+7 SSW
Dysplasien (CIN) entstehen an der Transformationszone
Pap IVaCIN II-III von Transformationszone nach innen wachsend
Früherkennung des Cervixcarcinoms
Einzige Tumorentität des Menschen mit effektivemFrüherkennungsprogramm:
● CxCa-Entwicklung über Vorstufen (CIN)● späte Symptomatik des CxCa
Zwei einander ergänzende Methoden:
● Zytologie● Kolposkopie mit KB zur Histologiegewinnung
Teilnahmerate an CervixCa-Vorsorge in Deutschland
59,0
%
64,6
%
61,7
%
58,5
%
55,7
%
54,3
%
52,3
%
48,8
%
45,6
%
40,2
%
29,6
%
20,2
%
8,6
%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
20 -
24
25 -
29
30 -
34
35 -
39
40 -
44
45 -
49
50 -
54
55 -
59
60 -
64
65 -
69
70 -
74
75 -
79
80 +
Altersgruppe
Teiln
ahm
erat
e in
%
Quelle: Altenhofen 2005
Korrekter zytologischer Abstrich
● Gewinnung von ekto- und endozervikalen Zellen
● Sofortige Fixierung mit 96%igem Äthyl- oder Isopropylalkohol
● Klinische Angaben: Alter, LP, Z.n. Bestrahlg etc.
● Bei Atrophie: Lokale Estriolbehandlung(Aufhellung) zur Verbesserung der Abstrichqualität (Estriol 0,5g lokal für einige Wochen)
Besteck zur
ektozervikalen
und
endozervikalen
ZytologieentnahmeSpatel ektozervikal
Bürste endozervikal
Instrumentarium für die zytologische Materialentnahme für die Dünnschichtzytologie
ZytobesenTöpfchen mit Medium
für Aufbereitung
Dünnschichtzytologie unter kolposkopischer Sicht 21j, Pap IVa bei Vorsorgeuntersuchung
Dünnschichtzytologie unter kolposkopischer Sicht 21j, Pap IVa bei Vorsorgeuntersuchung
Ektozervikale konventionelle Zytologie 21j, Pap IVa bei Vorsorgeuntersuchung
Holzspatel verursacht häufiger Blutungen als Zytobesen
Ausstrich auf dem ObjektträgerDanach SOFORT in 96%igem Alkohol fixieren!
Endozervikaler Abstrich mit Zytobürste21j, Pap IVa bei Vorsorgeuntersuchung
Keine Drehung der Bürste, um Blutung zu vermeiden!
Abrollen auf dem ObjektträgerDanach SOFORT in 96%igem Alkohol fixieren!
Kolposkopie, mehrmaliges Betupfen mit Essig 21j, Pap IVa bei Vorsorgeuntersuchung
Erst nach 1-2 Minuten treten Mosaik und Punktierung hervor!
MosaikPunktierung
Kolposkopie: nach Essig Betupfen mit Jod 21j, Pap IVa bei Vorsorgeuntersuchung
Plattenepithel ist jodpositiv, dysplastisches und Zylinderepithel jodnegativ!
Endozervikaler Rand der Dysplasie
Zervixspreizer
Knipsbiopsie (KB) an der auffälligsten Stelle 21j, Pap IVa bei Vorsorgeuntersuchung
KB-Entnahme ist vor jeder Therapie zur histologischen Sicherung vorzunehmen!
Endozervikaler Rand der Dysplasie
HistologieCIN II-III normal
Frau Dr. Orlowska, Pathologie, Freiburg
HistologieCIN III mit Pseudoinvasion
Frau Dr. Orlowska,
Pathologie, Freiburg
Basalmembranmit Pseudoinvasion
Münchner Nomenklatur
A: Qualität des Abstriches1. ausreichend2. bedingt ausreichend3. nicht ausreichend
Ursachen für unzureichend Qualität des Abstrichs:- zu wenig Zellmaterial- unzureichende Fixierung- schwere degenerative
Zellveränderungen- starke Entzündung- stark blutiger Abstrich- starke Zellüberlagerungen- keine endozervikalen Zellen
B: Proliferationsgradnach Schmitt
C: Mikroorganismen:- Döderleinflora mit oder
ohne Zytolyse- bakterielle Mischflora- Kokken/Gardnerella- Pilze- Trichomonaden- sonstige
Münchner Nomenklatur
D: Klassifikation zytologischer Befunde
GruppePap I
Pap II, w/k
Begriffsdefinition
Normales Zellbild
Deutlich entzündlich, stärker degenerativ, metaplastisch, Zeichen viraler Infektion ohne Kernveränderungen
Empfehlung: zytologischeKontrolle je nach Befund,ggf. Entzündungsbehandlung
Münchner Nomenklatur
D: Klassifikation zytologischer Befunde
Gruppe
Pap III D
Pap IV a
BegriffsdefinitionV.a. Dysplasie leichten bis mäßigen
Grades (CIN I-II), HPV extra erwähnen
Empfehlung: Kontrolle in 3 Monaten
Schwere Dysplasie oder CIS (CIN III)(HPV extra erwähnen)
Empfehlung: histologische Klärung
Münchner NomenklaturD: Klassifikation zytologischer Befunde
Gruppe
Pap IV b
Pap V
Begriffsdefinition
Schwere Dysplasie oder CIS,
invasives Ca nicht auszuschließenEmpfehlung: histologische Klärung
Maligner Tumor– Plattenepithel-Ca– Adeno-Ca– sonstige Malignome
Münchner Nomenklatur
D: Klassifikation zytologischer Befunde
Gruppe
Pap III
Begriffsdefinition
Unklarer Befund:Schwere entzündliche, degenerative oder
iatrogene Zellveränderungen (z.B. Bestrahlung)
Auffällige Zellen eines Drüsenepithels
Empfehlung: kurzfristige Kontrolle oder histologische Klärung
Histologische Abklärung von zytologischunklaren Befunden (Pap III)
VaginalCa IaV.a. nekrotisch zerfallenes Ca.9CxCa Ia1Blut,Verklumpungsartefakte8
CxCadringender V.a. Carcinomrezidiv7CISPap III6
CIN IIIstarke Regression der Zellen5CIN IIIstarke Degeneration, abnormes Epithel4CIN IIIPap III3CIN IIIPap III2negativV.a. ulzeröse Läsion, abnormes Epithel1
HistologieZytologie Pap IIIPatientin
Kolposkopische Nomenklatur
Normale Befunde
originäres Plattenepithel (0)Ektopie (E)Umwandlungszone (U)Transformationszone (T)
Abnorme Befunde
Punktierung (P)Mosaik (M)atypische Gefäßeessigweißes EpithelLeukoplakie (L)
Differenzierung zwischen suspekten und unverdächtigen abnormen Kolposkopiebefunden
Ulcus - ExophytErosio
verbreitert, unregelmäßig
normalinterkapilläreDistanz
vorhandenkeineatypische Gefäße
Niveaudifferenz, Essig ++, vulnerabel
zart, im Niveau,Essig +
atypische U-Zone(essigweiß)
schollig, papillär, Niveaudifferenz
zart, leicht erhabenLeukoplakie
regulär, zart, im Niveau, Essig +
Punktierung
irregulär,Niveaudifferenz,Essig ++, vulnerabel
regulär,zart, im Niveau, Essig +
Mosaik
suspekt: Biopsieunverdächtigabnorme Befunde
Therapie der Dysplasien (CIN)
● Vor jeder Therapie Diagnosesicherung durch— Zytologie— Kolposkopie— Knipsbiopsieentnahme
● Laservaporisation— bei CIN I-II, besonders bei Frauen mit zukünftigem
Kinderwunsch
● Konisation (Hochfrequenzschlinge, Messer) — bei CIN III/CIS und bei endocervicalen Dysplasien
— histologische Bestätigung der Entfernung der CIN im Gesunden
Pap IVa mit Mosaik
Knips-biopsieEnt-nahmezur histo-logischenDiagnose vor Therapie
Pap IVa, V.a. Adenocarcinoma in situ33j, hohe Messerkonisation aufgrund des zytologischen Befundes empfohlenZytologisch alarmierend.....!
Thinprep: CIN II (CIN III?)PIZ 25008480
Thinprep: PlattenepithelialesRegeneratepithel (Nukleolen, Mitosen)
Pap IVa, V.a. Adenocarcinoma in situ33j, hohe Messerkonisation aufgrund des zytologischen Befundes empfohlen.....kolposkopisch beruhigend!
2cm große Ektopie, V.a. 2 kleine dysplastische Areale an der TFZ bei 11 und 1 Uhr PIZ 25008480
CIN II-III
Pap IVa, V.a. Adenocarcinoma in situ33j, hohe Messerkonisation aufgrund des zytologischen Befundes empfohlenKonventionelle Zytologie: Ektozervikal Pap IVa (V.a. CIN III), endozervikal Pap II
Konventionell: CIN III
PIZ 25008480
Konventionell: Regeneratepithel
Kontrolle 2 Jahre nach LaservaporisationZ.n. Pap IVa ("V.a. Adenocarcinoma in situ")
Kolposkopisch unauffällig, Pap II, HPV negPIZ 25008480
Vor Laser Endozervikale Zyto-kontrolle nach Laser
Laservaporisation bei CIN I-IIKeine Gewebsschäden wie bei Kryotherapie!
Das gesamte dysplastische Areal wird vaporisiert, nicht verbrannt!
23j, Pap IIID / CIN I-II vor Laservaporisation
23j, 3 Monate nach Laservaporisation Pap II
Schlingenkonisation bei CIN III (20mm Schlinge)
Befund vor und nach SchlingenkonisationCytologie Pap IIID, KB CIN III, Konus CxCa Ia1 (im Gesunden entfernt)
Merke: NW der Konisation wie Cervixstenose und -insuffizienz sind umso häufiger, je tiefer die Konisation durchgeführt wird!
HPV-Nachweis in der PraxisHohe Sensitivität, aber geringe Spezifität
● Primär-Screening— Derzeitiger HPV-Test (Hybrid-Capture II Test) nicht geeignet, denn
Ziel ist die Suche nach Dysplasien, nicht nach Infektionen. Dies gilt insbesondere für Frauen unter 30 Jahren.
● HPV-Test kann eingesetzt werden:— bei unklaren zytologischen Befunden (Pap II w, Pap II k, Pap III). Bei
positivem high-risk HPV Nachweis Kolposkopie durchführen!
— zur Entscheidung über weiteres Abwarten oder Therapie bei Pap III D
— bei Kontrolle nach Therapie von CIN II und CIN III zum sicheren Ausschluß eines Rezidivs.
HPV-Standard. Medical Affairs HPV und
Kinderimpfstoffe_2010
Wirksamkeit des tetravalenten Impfstoffs bei Frauen im Alter Wirksamkeit des tetravalenten Impfstoffs bei Frauen im Alter von 16von 16––26 Jahren 26 Jahren 1)1)
Ohne akute oder ohne Hinweise auf überwundene Infektion mit Impfstoff-HPV-Typen
100%[82,6;100]23 0VIN 2/3 oder VaIN 2/3 1)
99% [96;100]
1932Genitalwarzen 2)
100%[30,9;100]7 0 AIS 1)
110
Placebo(N=9075)Endpunkt HPV 6,11,16,18 induziert
TetravalenterImpfstoff(N=9075)
Wirksamkeit[KI:95%]
CIN 2+ 1) 2* 98,2%[93,3;99,8]
CIN: Zervikale Intraepitheliale Neoplasie AIS: Adenocarcinoma in situVaIN: Vaginale Intraepitheliale Neoplasie VIN: Vulväre Intraepitheliale Neoplasie
* ein Fall zu Beginn der Impfung HPV 51 positiv, einmalig (Monat 49) HPV 16 positivein Fall zu Beginn der Impfung HPV 52 positiv, einmalig (Monat 32,5) HPV 16 positiv
9-15 Jahre 16–26 Jahre
AI AI 5252
HPVHPV--008: Efficacy Against Individual 008: Efficacy Against Individual NonNon--Vaccine Oncogenic TypesVaccine Oncogenic Types
CIN2+CIN2+
Values with LLCI > 0 in yellowValues with LLCI > 0 in yellow
* In subjects HPV DNA negative at baseline* In subjects HPV DNA negative at baseline
1000/21000/6TVC*1000/11000/5TVC Naive1000/11000/4ATP
45
3816/265017/34TVC*675/15725/18TVC Naive4312/215212/25ATP
33
5411/246811/35TVC*1000/131000/20TVC Naive892/19 922/25ATP
31
Efficacy (%)Cervarix/ControlEfficacy (%) Cervarix/
Control
Excludes 16/18 Co-infectionsIncludes 16/18 Co-infectionsCohortType
Die von GSK behauptete größere
Kreuzprotektion aufgrund des
„besseren“ Adjuvanzist in der neuesten Packungsbeilage
zurecht nicht mehr zu finden! Nur gegen HPV 31 besteht eine
signifikante Kreuzprotektion!
54Hillemanns P et al. Potenzielle epidemiologische und ökonomische Auswirkungen einer HPV (6, 11, 16 & 18)-Impfung in Deutschland: Ergebnisse einer Markov- Modellierung. 15. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie e.V. (DGPI), Basel, 10.–12. Mai, 2007 (Poster).
Modellierung der Effekte der Gardasil-ImpfungAnnahme: Impfung 12jähriger Mädchen; lebenslanger Schutz; 100% Wirksamkeit; 100% Durchimpfung
Optimale Effekte einer HPV (6, 11, 16, 18) - Impfung in Deutschland
Zervixkarzinom Zervikale Läsionen Genitalwarzen
0-10-20
-30-40-50-60-70-80-90
-100
-56 %-70 %
Reduzierung der Fallzahlen in %
-89 %
%
Bild: A.Clad, FreiburgBild: A.Clad, Freiburg Bild: A.Clad, Freiburg
HPV-Standard. Medical Affairs HPV und
Kinderimpfstoffe_2010
N: Gesamzahl der Frauen, die sich in der Klinik vorstelltenn: Anzahl der Frauen mit Diagnose Genitalwarzen
Der Nutzen der Impfung in der breiten Anwendung Der Nutzen der Impfung in der breiten Anwendung 1)1)