März 2005: GMP-Konformität ausländischer Hersteller
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GMP-Konformität ausländischer
Wirkstoffhersteller
Michel Keller, Swissmedic
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Überblick
• Gesetzliche Anforderungen in der CH• Infos zum GMP-Status ausländischer
Hersteller • Situation im Ausland• Beispiele aus dem Ausland• Zwischenhändler
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Gesetzliche Anforderungen (1)
• Heilmittelgesetz HMG Art. 4Arzneimittel AM = verwendungsfertige AM + nicht verwendungsfertige AM, u.a. Wirkstoffe
• Heilmittelgesetz HMG Art. 7AM müssen nach den anerkannten Regeln der GMP hergestellt werden
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Gesetzliche Anforderungen (2)
• Arzneimittel-Bewilligungsverordnung AMBV Art.7 Abs. 1 Bst i und Anhang 1 Einfuhr, Grosshandel von verwendungsfertigen AM
Herstellung nach den international anerkannten GMP-Regeln: PIC/S; EU
• Arzneimittel-Zulassungsverordnung AMZV Art. 2
Vollständige Dokumentation, die dem aktuellen Stand von Wissenschaft und Technik entspricht
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Verantwortung der FVP
• Gemäss Art.10, Abs.3, Bst.b der AMBV „trägt die fachtechnisch verantwortliche Person (FVP ~ QP der EU) die Verantwortung dafür, dass die für den Markt freigegebenen AM ... nach den GMP Regeln hergestellt werden“.
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Fazit
• Daraus leitet sich ab, dass– alle in der CH eingesetzte Wirkstoffe GMP-
konform hergestellt werden müssenund
– die FVP dafür zu sorgen hat, dass alle Wirkstoffe in den von ihr freigegebenen verwendungsfertigen AM, GMP-konform hergestellt wurden.
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Import von Wirkstoffen (WS)
• Als nicht verwendungsfertiges Arzneimittel (AM)
Grosshandel
• Als Bestandteil eines verwendungsfertigen Arzneimittels (AM)
Einfuhr
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Merkblätter
„Anforderungen betreffend die Einfuhr verwendungsfertiger AM“
„GMP-Konformität ausländischer Hersteller“
Merkblätter wurden hauptsächlich im Hinblick auf Hersteller von verwendungsfertigen AM erarbeitet.www.swissmedic.chMarkzutritt/ Bewilligungen/ Inspektionen/ Themenspezifischer Merkblätter
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„Anforderungen betreffend die Einfuhr verwendungsfertiger AM“
• Hersteller aus Ländern deren GMP-Kontrollsystem durch die Schweiz anerkannt istoder, Hersteller gewährleistet, dass AM nach den in der Schweiz geltenden GMP hergestellt wird
Art.7 Abs.1 Bst.i AMBV
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Anerkanntes GMP-Kontrollsystem (1)
• Beleg der „GMP-Konformität ausländischer Hersteller „– GMP-Zertifikat (Original oder beglaubigte
Kopie) – Herstellungsbewilligung (Original oder
beglaubigte Kopie mit Bestätigung zur Gültigkeit)
– WHO Produktzertifikat (CPP)
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Anerkanntes GMP-Kontrollsystem (2)
– Inhalt des Dokumentes (Zertifikat/ Herstellungsbewilligung):- Betriebsstandort (Name, Adresse)- GMP Standards - Bewilligungsumfang
– Dokument darf nicht älter als 2 bis max. 3 Jahre sein (Datum des Dokumentes bzw. der Inspektion oder der Bestätigung zur Gültigkeit)
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Infos / Belege zum GMP-Status von WS
• Wenn kein behördliches GMP-Zertifikat– Dokumente – Datenbanken von/ für Behörden
• Keine Bestätigung der GMP-Konformität
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Wenn kein GMP-Zertifikat (1)
• Inspektionsbericht einer ausländischen Gesundheitsbehörde
• Inspektionsbericht einer internationalen Organisation wie z.B. EDQM, WHO
• Site Master File (SMF)• Auditbericht des (eines)
pharmazeutischen Herstellers
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Wenn kein GMP-Zertifikat (2)
• Darf nicht älter als 2 Jahre sein (Dokument bzw. Inspektion/ Audit)
• Betroffene WS-(Typen)/ Tätigkeiten abgedeckt
• Betriebsstandort klar identifiziert• GMP-Standards angegeben und akzeptabel• Positive und nachvollziehbare Beurteilung
des GMP-Status
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Keine Bestätigung zur GMP-Konformität
• Certificate of Suitability (CoS) des EDQM (European Directorate for Quality of Medicines)
• ISO-Zertifizierung• Selbst-Deklaration• Auditbericht einer Beratungsfirma
(nicht immer brauchbar)
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Datenbanken
• COMSTAT der FDA– Im Betrieb
• International Medicinal InspectorateDatabase (IMI Database) der PIC/S– In Vorbereitung
• Datenbank der EU/EMEA über Arzneimittel (FP und WS)-Hersteller– In Vorbereitung (Community database)
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Situation im Ausland (1)
• GMP-Leitfäden für Wirkstoffe– ICH Q7A =
PIC/S PE-007 = EU-GMP Annex 18offiziell anerkannt in:EU, PIC/S und JP, USASterile Wirkstoffe:Anhang 1 PIC/S PE-001 = Anhang 1 EU-GMP, cGMP
– WHO Guideline WHO Technical Report 836
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Situation im Ausland (2)
ABER:• Gesetzliche Anforderungen für WS-
Hersteller nur in wenigen Ländern bzw. für wenige WS, d.h.– keine regelmässige GMP-Inspektionen
und/oder– keine Herstellungsbewilligung bzw. GMP-
Zertifikat
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Beispiele aus dem Ausland (1)
• USA – Pre- bzw. post approval inspections (PAI)
• Canada- Anpassung des Gesetzes an ICH Q7a: im Gang- Foreign sites have to demonstrate GMP
compliance- Inspection reports from FDA and from authorities
member of PIC/S - If no such report available, Health Canada could
inspect
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Beispiele aus dem Ausland (2)
• Australien – TGA inspiziert selbstoder– Anerkennt gewisse GMP-Zertifikate (u.a. diejenige
von Swissmedic)
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Beispiele aus dem Ausland (3)
• EU Directive 2001/83/EC geändert durch 2004/27EC– In Kraft ab Oktober 2005– Art. 46, f ... „to use as starting materials only active
substances, which have been manufactured in accordance with the detailed guidelines on GMP for starting materials“
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Beispiele aus dem Ausland (4)
• Deutschland– GMP-Inspektionen von Herstellern von:
• WS menschlichen Ursprungs (z.B. Blutprodukte, Urokinase)
• WS tierischen Ursprungs (z. B. Heparin)• Gentechnologisch hergestellte WS• Mikrobiologisch hergestellte WS
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Zwischenhändler (1)
• Vertreter, Makler, Händler, Grosshändler, Umverpacker, Umetikettierer (Q7A, Chap. 17)
• Problematik der Rückverfolgbarkeit/ Ursprung des Wirkstoffes (wer ist der Original-hersteller?) bedingt durch die Neutralisierung der CoA und/oder der Gebinde(Umetikettierung) (Q7A: 17.2, 17.6)
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Zwischenhändler (2)
• WHO Technical Report Series, No. 917, 2003 (Good trade and distribution practices for pharmaceutical starting materials)Präzisierung von Anforderungen, z.B. Etikett des Originalherstellers muss immer gut lesbar bleiben (7.10)
• Problematik des Stabilitätsnachweis nach Umverpackung (Q7A: 17.5)
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IBF/D
IchBin
Fertig
Danke