Infektionen mit Herpesviren
Pietro Vernazza, Infektiologie, St. Gallen
27. August 2003
Archetypen
Horst Haitzinger: Archetypen
Herpesviren gut adaptiert
• Virus muss möglichst gut überleben• Kein Interesse, Wirt zu schaden• Aus viralem Interesse gilt somit:
–milde Klinik (Primoinfektion)–Latenz (Strategie zur Persistenz)
Herpesviren - Taxonomie
• HHV-1: Herpes simplex virus type 1 (HSV-1)• HHV-2: Herpes simplex virus type 2 (HSV-2)• HHV-3: Varicella-zoster virus (VZV)• HHV-4: Epstein-Barr virus (EBV)• HHV-5: Human cytomegalovirus (HCMV)• HHV-6: Human herpes simplex virus type 6 (HSV-6)• HHV-7: Human herpes simplex virus type 7 (HSV-7)• HHV-8: Kaposi’s sarcoma herpesvirus (KSHV)
HHV-1: Herpes simplex virus type 1 (HSV-1)HHV-2: Herpes simplex virus type 2 (HSV-2)HHV-3: Varicella-zoster virus (VZV)
Klinik der HerpesinfekteA
nzah
l
o Breites Spektrumo Immunsystem
GenetikAlterZelluläre I‘schwäche
Therapie-Indikation
Asymptomatisch Symptomatisch
Herpes: „Stabil / Labil“
Lipidhülle
DNA
Latente Infektion
• Alle Herpesviren etablieren Latenz• Primoinfektion vs. Rezidiv
– Klinik– Infektiosität– Therapieziel– Ansprechen auf Therapie
Prävalenz von Herpes
HSV-1 60 – 80 %HSV-2 10 – 30 %HZV > 95%CMV >70 - 90 %EBV 80 – 90 %
Alter und HerpesübertragungA
nzah
l
Schmierinfekte Sexualkontakte
Kleinkind Adoleszenz Erwachsene
H. genitalis: Sex.Übertragung
Fleming DT, et al. N Engl J Med. 1997;337:1105-1111.
0
10
20
30
Sero
präv
alen
zH
SV-2
(%)
1 2-4
Zahl der Sexualpartner*
21
10
5-9 10-49
2631
4650
40
≥50
HSV Prävalenz und Alter
0
20
40
60
80
100
25-34 35-44 45-54 55-64 65-74Altersgruppen
% P
räva
lenzHSV-1
FrauenHSV-1MännerHSV-2FrauenHSV-2Männer
0.154
0.978
0.006
0.0370.845
0.426 0.042
0.249
HSV Prävalenz und Schulbildung
0
20
40
60
80
100
9 J. Schule 9-11 Jahre > 11 Jahre UniversitätAusbidlung:
% P
räva
lenz
HSV-1Frauen
HSV-1Männer
HSV-2Frauen
HSV-2Männer
0.014 0.974
0.3560.076
0.431
0.007
HSV-1 Prävalenz und HSV-2 Risiko
Beobachtungsperiode (Monate) Beobachtungsperiode (Monate)
Ant
eil o
hne
H. g
enita
lis
0 2010 30
85
90
95
100
PlaceboImpfung
PlaceboImpfung
0 2010 30
85
90
95
100
HSV-1 posHSV-1 neg
Herpes Virostatika
Spezifität
ACV
Valaciclovir
Famciclovir
PCV
Herpes Virostatika
Aciclovir
NH
NH2
CH2CH2
CH2HO
O
ON
N
N
Penciclovir
NH
NH2
CH2
CH2
CH2
2HO CH
OH
O
N
N
N
CH
Valaciclovir
NH2
CH(CH3)2CH2OCH2CH2OC
HN
O
N
H
C
H2N O
N
N
NH
NH2
CH2
CH2
CH2
CH3C
CH3C-O-CH2
O
N
N
N
C
O
OH
Famciclovir
Intrazelluläre HWZIntrazelluläre Halbwertzeit von Aciclovir und Penciclovir
in HSV-2-infizierten MRC-5 Zellen
0.1
Zeit (Stunden)
100
10
1
0 4 86 12
Trip
hosp
hat-K
onze
(pm
ol/M
illio
n Ze
llen)
ACV-TPIC t½ = 1 h
ntra
tion
10,000
1000
PCV-TPIC t½ = 20 h
0 12
Vere Hodge RA. Antiviral Chem Chemother. 1993;4:67-84.
Herpes Labialis
Klinik des Herpes simplex
Reaktivierung• Herpes labialis• Keratitis• Herpes-Panaritium
Primärinfektion• Gingivostomatitis• Konjunktivitis• Keratitis• Herpes-Panaritium
Klinik Herpes simplex
Stadien des Exanthems
Frühstadium mit Rötung/Schwellung
Dünnwandige, flüssigkeitsgefüllte Bläschen und Pusteln
Frühe Rückbildungsphase der Bläschen, Erosionen oder Ulzerationen
Stadien des Exanthems 2
Krustenbildung
Verschorfung
Verheilte Haut
Herpes Labialis (Rezidiv)
Fieberbläschen sind häufig
• “Fieberbläschen”: 1 von 5 Personen
• ~3 Mio Episoden pro Jahr
• Primärinfektion meist Kinder < 4 J. –Oft asymptomatisch
• Rezidive in 20%-40% der Infizierten–Ca. 1% schwerwiegend
Therapie Fieberblase
• Banale Läsion• häufig• Kosmetisch störend• Behandlungsindikation ?
H. labialis: Therapie
• Systemische Therapie zu teuer• Möglichkeit bei schweren Verläufen• Topische Therapie sinnvoll• Frühintervention ?
Herpes labialis:Behandlung mit Famciclovir
• UV-induzierte Läsion 48 h später:
• Famciclovir 500 mg 3x/d, 5 Tg vs. PCB
–Verkürzung der Heilungszeit um 33%
–Reduktion der totalen Läsionsfläche (55 mm2 vs 139 mm2, p=.009)
• Preis: CHF 225.- (2 gr Creme: 17.55)
Spruance SL, et al. J Infect Dis. 1999;179:303-310.
Famciclovir bei H. labialis
Spruance et al, JID 1999; 179:303
Herpes genitalis
H. genitalis & Immundefekt
125mg bid: Behebung des Brennens
FCV 2x125 mg vs. PCBFCV
0
20
40
60
1 Tag(24 h)
2 Tage(48 h)
Patie
nten
mit
beho
bene
m
Bre
nnen
(%)
100
Placebo80
p = 0.001
3 Tage(72 h)
4 Tage(96 h)
5 Tage(120 h)
Zeit
Sacks SL, et al. JAMA. 1996;276:44-49.
Behebung der Schmerzen
FCV 2x125 mg vs. PCB
FCV 125 mg 2x/d
20
40
60
80
100
1 Tag(24 h)
0
Patie
nten
mit
beho
bene
n Sc
hmer
zen
(%)
Placebop = 0.006
2 Tage(48 h)
3 Tage(72 h)
4 Tage(96 h)
5 Tage(120 h)
Zeit
Sacks SL, et al. JAMA. 1996;276:44-49.
Beendigung Virusfreisetzung
FCV 2x125 mg vs. PCB
0
20
40
60
80
100
1 Tag(24 h)
Patie
nten
mit
Bee
ndig
ung
der
Viru
sfre
iset
zung
(%)
FCV
Placebo
P<.001
2 Tage(48 h)
3 Tage(72 h)
4 Tage(96 h)
5 Tage(120 h)
Zeit
Sacks SL, et al. JAMA. 1996;276:44-49.
Kürzere Therapiedauer ?
Valacyclovir 500mg bid
Therapiebeginn innert 24h !
Leone P, CID, 2002;34:958-62
H. genitalis: Virusfreisetzung
• Höhere Raten bei– Personen mit häufigen Krankheitsepisoden– Im ersten Jahr nach Erstinfektion
• Die Zeitdauer ist bei primären Episoden länger als bei Rezidiven – Primäre Episode: 12 Tage– Rezidiv: 2-3 Tage
• Effekt der Therapie ?
Genital Herpes – A Clinician’s Guide to Diagnosis and Treatment. American Medical Association. 2001:1-20. Whitley RJ, et al. Clin Infect Dis. 1998;26:541-555.
Therapie des H. Genitalis
• Medikamentöse Therapie früh–Raschere Heilung ?–Verkürzung der Virusausscheidung–Kein Einfluss auf Rezidiv
• Safer-Sex Beratung• HIV-Test
Prävention des H. Simplex
• Möglich für H. labialis und genitalis• Meist nur bei H. genitalis erwünscht• Kosten immens• Transmissionsrate signif. reduziert
Herpes genitalis:CDC-Therapieempfehlung
FCV 250 2x/d 125 2x/d (5 d) 250 bidbis 1 Jahr lang
ACV 400 3x/d 400 3x/d (5 d) 400 2x/d 200 5x/d 800 2x/d (5 d)
200 5x/d (5 d)
VCV 1000 2x/d 500 2x/d (5 d) 500 1x/d(<9/J)
1000 1x/d(>9/J)
1. klinische Rezidivierender HGHG Episode Episodisch Suppressiv (mg für 7-10) (mg × Tage) (mg, tägl.)
61.-61.-
80.-
5280.-
2800.-5600.-
CDC. MMWR. 2002;51(RR-6):12-16.
Herpes Zoster Virus
Varizellen
• Akutes virales Krankheitsbild• Bekannt seit Altertum• Klinisch bis ins 19. Jahrhundert mit
Pocken verwechselt• 1875 Varizellen als Infektionskrankheit
erkannt
Varicella Pathogenese
• Übertragung respiratorisch• Vermehrung im Nasopharynx und
regionären LK• Repetitive virämie• Zahlreiche Gewebe infiziert während
virämie
Klinik
• Inkubationszeit 14-16 Tage (10-21)• Mildes prodromalstadium 1-2 tage• Exanthem am Kopf, dann v. a. Stamm• Krustenbildung über 2-4 Tage• Pruritus
VZV: Inzidenz und Altersverteilung
0
20
40
60
80
100
120
<1 1-4 5-9 10-14 15-19 20+
Altergruppen
Inzi
denz
/ 10
^5 E
inw
.
Varicella Komplikationen
• Bakterielle Superinfektion• ZNS Manifestationen• Pneumonia (praktisch nur Erw.)• Hospitalisation ~3 / 1000 Fälle• Letalität: ~ 1 per 60,000 Fälle• CAVE: ~ 1 / 4000 bei Erw.
Varizella: Mortalität bei Gesunden
0
5
10
15
20
25
30
<1 1-14 15-19 20-29 30+
Altersgruppe (Jahre)
Mor
talit
ät /
10^5
Herpes Zoster und Alter
≤14 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 ≥75
Inzi
denz
/100
’000
/Jah
r weiblichmännlich
500
400
300
200
100
0
Alter (Jahre)
International Herpes Management Forum. PPS Europe Ltd; 1993:4.
Famciclovir und PHN
Tyring et al, AnnIntMed 1995:123:89-96
H. zoster: Therapieindikation
• Immun-Gesunde: Je nach Risiko– Alter > 50– Neuralgie bei Präsentation– Ausgedehnte Läsion– Beginn vor 72 h
• Immun-Schwäche: – Früh beginnen
• Zoster Ophthalmicus
H. Zoster: Offene Fragen
• Wann ist Therapie zwingend ?• Antivirale Th auch nach 72 h ?• Kann PHN verhindert werden ?• Kann H. zoster verhindert werden ?
Zusammenfasssung
• H. labialis–Kosmetisch topische Tx
• H. genitalis–Übertragung Episode vs. Suppression
• H. zoster–PHN, Indikation bei mehreren RF
Abschluss Wetterbericht
Horst Haitzinger: Archetypen
„Weiterhin sonnig und trocken.
Sie hörten den Wetterbericht