Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Klinische Pharmakokinetik
11.0
9.2
019
A. Gansewig (Stationsapothekerin ABS- Team UKSH, Campus Lübeck)
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Klinische Pharmakokinetik
= Wirkung des Organismus auf Arzneimittel
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Klinische Pharmakokinetik
• Kurze Einführung der Grundlagen
• Praxisrelevante pharmakokinetische
Aspekte der Antibiotikatherapie
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Klinische Pharmakokinetik - Das LADME-Modell
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Klinische Pharmakokinetik - Das LADME-Modell
Kinetische Phase Kinetischer Parameter
Liberation
BIOVERFÜGBARKEIT
Absorption
Distribution VERTEILUNGSVOLUMEN
Metabolismus
CLEARANCE
Excretion
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Klinische Pharmakokinetik - Das LADME-Modell
(e)
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Klinische Pharmakokinetik – Das LADME-Modell
https://arsbrevis.de/LZWiki/Ausarbeitungen/M18_Prolog_Epilog/VL_Prolog_2_AzBvIdBPuV.html
• AUC= Ausmaß der verfügbaren Arzneistoffmenge Ausmaß für
Resorption
• Cmax = Ausmaß und Geschwindigkeit der Resorption
• Tmax= Geschwindigkeit der Resorption
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Klinische Pharmakokinetik - Bioverfügbarkeit
Frey OR und Röhr AC – Apotheke des Klinikums Heidenheim 2016
Bioverfügbarkeit=
Geschwindigkeit und Ausmaß mit der ein Arzneistoff resorbiert wird und am
Wirkort bzw. in den systemischen Kreislauf gelangt.
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Klinische Pharmakokinetik - Bioverfügbarkeit
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
i.v.: Dosis: 3-4x 1500mg
Indikation: Atemwege, HNO, Urogenital, septische Infektionen,
Knochen und Weichteilinfektionen
oral: Dosis: 2-3x 250 - 500mg
Indikation: Atemwege, HNO, Urogenital
Klinische Pharmakokinetik - Bioverfügbarkeit
Bioverfügbarkeit Cefuroxim i.v. VS oral:
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Klinische Pharmakokinetik - Bioverfügbarkeit
Bioverfügbarkeit Cefuroxim i.v. VS oral
Warlich et al. Bioverfügbarkeit, Dosierung und klinische Wirkung oraler Antibiotika; 2018
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Antibiotikum Tagesdosis Orale
Bioverfügbarkeit
Anteil vom i.v.-Serumspiegel
bei oraler Gabe
COTRIMOXAZOL (SMX 800mg+TMP160mg) 2x 960mg i.v. ca. 100% ca.100%
DOXYCYCLIN 1x 100-200mg i.v. 95% 95%
CLINDAMYCIN 3x 600mg i.v.
3x 600mg oral
90% 90%
METRONIDAZOL 2x 500 i.v.
2x 500mg oral
ca.100% ca. 100%
RIFAMPICIN 2x 300(450)mg i.v.
2x 300(450)mg oral
95% 68% 95%
LINEZOLID 2x 600 mg i.v.
2x 600mg oral
ca. 100% ca.100%
MOXIFLOXACIN 1x 400mg i.v.
1x 400mg oral
90% 90%
LEVOFLOXACIN 2x 500mg i.v.
2x 500mg oral
ca.100% ca. 100%
CIPROFLOXACIN 2x 400mg i.v.
2x 500mg oral
70% 90%
Klinische Pharmakokinetik - Bioverfügbarkeit
Gut zu oralisierende Antibiotika:
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Antibiotikum Tagesdosis Orale
Bioverfügbarkeit
Anteil vom i.v. - Serumspiegel
bei oraler Gabe
FLUCLOXACILLIN 4-6x 2g i.v.
3x 1g oral
50-70% ca. 20-25%
AMPICILLIN/SULBACTAM
SULTAMICILLIN
3x 3g i.v.
2x 750mg
80% 12%
CEFUROXIM
CEFUROXIM-axetil
3-4x 1,5g i.v.
2x 500mg oral
37%
(bis zu 52% bei
gleichzeitiger
Nahrungsaufnahme)
ca.10%
Klinische Pharmakokinetik - Bioverfügbarkeit
Nicht zu oralisierende Antibiotika:
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Therapeutischer Nutzen schlechter Bioverfügbarkeit:
• Vancomycin oral CDT
• Fosfomycin 3g oral HWI
Klinische Pharmakokinetik - Bioverfügbarkeit
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Key Points - Wann ist eine Oralisierung sinnvoll?
• Indikationsabhängig möglich z.B. bei CAP, Pyleonephritis. Haut und
Weichteilinfektionen, febriler Neutropenie
• Orale Bioverfügbarkeit miteinbeziehen
• Patientenparameter (Schluckbeschwerden, Compliance usw.)
Klinische Pharmakokinetik - Bioverfügbarkeit
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Klinische Pharmakokinetik - Verteilungsvolumen
Das Verteilungsvolumen (Vd):
Virtuelle Größe
Scheinbares Volumen für extern zugeführte Substanzen
Antiinfektiva mit geringem Vd:
Aminoglykoside
Betalaktame
Fluconazol
Cmax: Dosis/Vd
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Klinische Pharmakokinetik - Verteilungsvolumen
Gewebegängigkeit ist abhängig von:
• Lipidlöslichkeit
• Ionisierungsgrad
• Molekülgröße
• Proteinbindung
• Kapillardurchgängigkeit und intrazelluläre Transportmechanismen
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Klinische Pharmakokinetik - Verteilungsvolumen
Hydrophile Antibiotika Lipophile Antibiotika
Betalaktame Fluorochinolone
Aminoglykoside Makrolide
Glykopetide Clindamycin
Linezolid Tigecyclin
Fosfomycin Rifampicin
Tetracycline
Cotrimoxazol
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Klinische Pharmakokinetik - Verteilungsvolumen
Antibiotika mit einem hohen Verteilungsvolumen:
• Levofloxacin 0,92 – 1,36 l/kg KG
• Ciprofloxacin 1,2 – 2,7 l/kg KG
• Moxifloxacin 2,45 – 5,55 l/kg KG
• Tigecyclin 7-9 l/kg KG
• Azithromycin 23 – 31,1 l/kg KG
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Klinische Pharmakokinetik - Verteilungsvolumen
Gewebegängigkeit von Antibiotika
Frey OR und Röhr AC – Apotheke des Klinikums Heidenheim 2016
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Plasmaproteinbindung [PPB]:
Daptomycin 90% proteingebunden, 10% pharmakologisch wirksam
Weitere Beispiele antiinfektiver Substanzen:
• Anidulafungin bis zu 99%
• Flucloxacillin 92-96%
• Sulfmethoxazol 40-50%
• Vancomycin 30-55%
Achtung bei Hyoalbuminämie; bei kritischen Stoffen freien Anteil bestimmen
lassen
Klinische Pharmakokinetik – Verteilungsvolumen
10%
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Halbwertszeit [t1/2]:
= Zeitspanne, in der die Konzentration des Antibiotikums auf die Hälfte des Ausgangswertes abfällt
• Maß für Eliminationsgeschwindigkeit bestimmt Dosierungsintervall
Klinische Pharmakokinetik - Verteilungsvolumen
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Beispiele für HWT von Antibiotika:
• Flucloxacillin 1h 6x 2g (schwere Infektionen)
• Ampicillin 1,3h 4x 3g (schwere Infektionen)
• Linezolid 6h 2-3x 600mg
• Daptomycin 8h 1x 6-10mg/kg KG
Klinische Pharmakokinetik - Verteilungsvolumen
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Klinische Pharmakokinetik - Clearance
Ausscheidung über:
Grobe Faustregel – liophile Arzneitstoffe Leber
hydrophile Arzneistoffe Niere
Leber Niere
Clindamycin Penicilline
Metronidazol Aminoglykoside
Rifampicin Carbapeneme
Tigecyclin Fluorchinolone
Linezolid Vancomycin
Trimethoprim
Cephalosporine
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Flucloxacillin:
• Übliche Dosierung: 4-6x 2g
• HWZ: 1h
• Aktiver Metabolit:: 5‘-Hydroxylmethyl-Flucloxacillin
wird in der Leber über das CYP3A4 gebildet
• Elimination renal und billär
• Ursache des Leberversagens genetisch und immunologisch bedingt
Andrews E, et al. A role for the pregnane X receptor in flucloxacillin-induced liver injury. Hepatology 2010;51: 1656 – 1664
Klinische Pharmakokinetik - Clearance
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Klinische Pharmakokinetik - Clearance
Frey OR und Röhr AC – Apotheke des Klinikums Heidenheim 2016
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Klinische Pharmakokinetik - Clearance
Caspofungin:
• Übliche Dosierung: LD: 70 mg ED: 50 mg ( > 80kg: 70mg)
• HWZ: 9-11h
• Elimination: Abbau hauptsächlich über die Leber
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Klinische Pharmakokinetik - Clearance
Caspofungin – Dosisreduktion Patienten mit Leberinsuffizienz?
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Klinische Pharmakokinetik – Clearance Caspofungin – Dosisreduktion Patienten mit Leberinsuffizienz?
• Reduktion von Caspofungin führt zu nicht ausreichenden Plasmaspiegeln von Caspofungin; ggf. sogar höhere Erhaltungsdosis (70 mg) erwägen
Martial LC, Brüggemann RJM, Schouten JA, et al. Dose Reduction of Caspofungin in Intensive Care Unit Patients with Child Pugh B Will Result in Suboptimal Exposure. Clinical Pharmacokinetics. 2016;55:723-733. doi:10.1007/s40262-015-0347-2.
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Klinische Pharmakokinetik
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Dosisindividualisierung und
therapeutisches Drug Monitoring (TDM)
11.0
9.2
019
A. Gansewig (Stationsapothekerin ABS- Team UKSH, Campus Lübeck)
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
One size fits all ???
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
• Resistenzentwicklung
• Toxizität und Sicherheit
• Effektivität
• Finanzielle Ressourcen
Dosisindividualisierung und TDM
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Adäquate Antibiotikatherapie:
S3-Leitlinie ,,Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotika-Anwendung
im Krankenhaus‘‘
• Prolongierte Infusionen von Betalaktamen sind vor allem bei kritisch kranken
Patienten empfohlen
• TDM kann Unter-/Überdosierung vermeiden und Toxizitäten mindern
Dosisindividualisierung und TDM
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Adäquate Antibiotikatherapie:
Dosierungsindividualisierung und TDM
• Multiprofessionelle Visiten (Mikrobiologe, klinischer Pharmazeut,
Infektiologe usw.)
• ABS
• TDM
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Dosisindividualisierung und TDM
A.Brinkmann
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
PK/PD Modell
Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik:
Wirkung Konzentration
im Plasma
Konzentration
am Wirkort Dosis
Link
Pharmakokinetik Pharmakodynamik
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
PK/PD Modell PK/PD Indizes
Wirkung Zeit-abhängig Konzentrations-
Abhängig
Konz/Zeit-
abhängig
PK/PD-
Index
T>MHK Cmax/MHK AUC0-24/MHK
Erklärung Optimaler Effekt Antibiotikakonz.
möglichst lange über der MHK
liegt.
Wirkung durch Dosis
nicht steigerbar.
Optimaler Effekt,
wenn ein möglichst
hoher Spitzenspiegel
erreicht wird.
Optimaler Effekt
wenn mgl. lange
hohe
Konzentrationen
erreicht werden.
Ziel ≥ 50% der Zeit > MHK
4-5 x MHK
min. 8-10 x MHK Chinolone > 125
Vancomycin > 400
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
PK/PD Modell
Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik:
Aminoglykoside, Chinolone, Daptomycin,
Colistin – Je höher die Konzentration desto besser!
Chinoline, Tigecyclin,
Vancomycin, Daptomycin
Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme,
Makrolide, Linezolid – Je länger, desto besser!
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
PK/PD Modell – Zielwerte
T > MHK:
Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme, Makrolide
< 40-50% des Dosierintervalls, besser 100%
4-5fach > MHK = optimale Wirkung
Linezolid
40-80% des Dosierintervalls ( 2x 600mg tgl., MHK 2-4 mg/l)
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
PK/PD Modell – Zielwerte
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Prolongierte Gabe von Betalaktam - Antibiotika
Septic shock, survival
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Prolongierte Gabe von Betalaktam-Antibiotika
Prolongierte vs. Bolusgabe; Outcome (APACHE II)
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
PK/PD bei kritisch Kranken
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Prolongierte Gabe von Betalaktam-Antibiotika
Intensivpatienten:
• Variabilität der substanzspezifischen Pharmakokinetik – vor allem bei Betalaktamantibiotika
große extrazelluläre Verteilungsräume
erhöhte/erniedrigte Clearance-Rate
Capillary Leak
Organfunktionsstörungen
Organersatzverfahren
• Bakterien haben häufiger hohe MHKs und sind resistenter
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Prolongierte Gabe von Betalaktam-Antibiotika
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Prolongierte Gabe von Betalaktam-Antibiotika
Standard Prolongierte Gabe: Piperacillin/Tazobactam 4,5g
Quellen: Stabilis.org; A.D. Stumpf, O.R. Frey und A. Köberer ,, Stabilität und Kompatibilität von Merop enem und Vancomycin in Perfusor®Spritzen“; David N., Ed. Gilbert ,, Sanford Guide to Antimicrobial Therapy ’’ (2016)
NICHT Y - Stück kompatibel :
Aciclovir
Caspofungin
Ciprofloxacin
Ganciclovir
Gentamicin
Metronidazol
Pantoprazol
Vancomycin
Loading Dose erfolgt: Pipe racillin/Tazobactam : 1x 4,5g Kurzinfusion
Ja
Nach 4 h : Piperacillin/Tazobactam 4,5g in 50ml NaCl lösen Perfusor: Laufrate: 12,5ml/h ; Laufzeit 4h; 3x tgl.
Nein
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Prolongierte Gabe von Betalaktam-Antibiotika
Initialdosis
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Prolongierte Gabe von Betalaktam-Antibiotika
Beumier M, Casu GS, Hites M, Wolff F, Cotton F, Vincent JL, et al.
Elevated β-lactam concentrations associated with neurological deterioration in ICU septic patients. Minerva Anestesiol 2015 May;81(5):497-506
199 Patienten mit schwerer Sepsis
Neurologische Verschlechterung nSOFA
Neurologische Verschlechterung mit Steigerung der Talspiegel
• Meropenem, p = 0,01
• Piperacillin/Tazobactam , p = 0,05
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
PK/PD Modell – Zielwerte
Key Points für die Praxis:
• Verwendung eher geringe Einzeldosen bei kurzen Dosierintervallen
• Bevorzugung langer Infusionszeiten der Einzeldosen
• Dosisanpassung an Organfunktionen
• Bei Dosisreduktion Beibehaltung des Dosisintervalls und Reduktion der
Einzeldosis
• Initialdosis bei prolongierten Infusionsdauern um unmittelbar wirksame
Serumspiegel zu sichern
• Monitoring der Nierenfunktion und bei Bedarf/Möglichkeit TDM
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
PK/PD Modell – Zielwerte
AUC0-24 / MHK:
Aminoglykoside, Chinolone, Daptomycin, Colistin
Aminoglykoside:
Cmax 10-12 mal > MHK
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Klinische Pharmakokinetik - Verteilungsvolumen
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Key Points für die Praxis:
• Möglichst hohe Einzeldosen (z.B.: Gentamicin mind. 3-4 mg/kg,
Ciprofloxacin mind. 5 mg/kg i.v.)
• Kurze Infusionszeiten der Einzeldosen
• Dosisanpassung an Organfunktionen
• Bei Dosisreduktion Beibehaltung der Einzeldosis bei Verlängerung des
Dosierungsintervalls
• Monitoring der Nierenfunktion und bei Bedarf/Möglichkeit TDM
• Berücksichtigung von Bioverfügbarkeit und Resorptionszeit
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Dosisanpassung bei Adipositas
• 67% aller Männer übergewichtig
• 53 % aller Frauen
• Ein Viertel aller Erwachsenen
ist stark übergewichtig
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Dosisanpassung bei Adipositas
Al-Dorzi H. et al. Co-infectiousdiseases 2014 27(2): 165-173
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Herausforderungen:
• Leitlinien und Fachinformation: Dosen beziehen sich auf
durchschnittliches Körpergewicht von 70kg
• Mangel an validen Studien
• „One size fits all“ nicht mehr praktikabel gewichtsadaptierte
Dosierung gewünscht
• Jedoch keine starre Anwendung des Gesamtkörpergewichtes, da
Überdosierung möglich
Dosisanpassung bei Adipositas
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Dosisanpassung bei Adipositas
Formel nach Cockcroft und Gault
Idealgewicht (IKG) einsetzen
Untergewicht: aktuelles Gewicht einsetzen
Bodybuilder: aktuelles Gewicht einsetzen
Ödeme/Aszites Idealgewicht
Adipositas: Idealgewicht (??)
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Dosisanpassung bei Adipositas
Idealgewicht in kg (IBW, Ideal Body Weight, nach Devine):
Männer: IBW = 50 + 0,91 × (L - 152,4)
Frauen: IBW = 45,5 + 0,91 × (L - 152,4)
Adipositas:
Beispiel:
• Adjustiertes Körpergewicht (AIBW):
Ideales Körpergewicht + 0,4 x (Gewicht – IBW)
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Dosisanpassung bei Adipositas
Penicilline & bei schwer kranken Pat. Dosis am oberen Ende der max.Dosis;
Cephalosporine höherfrequente Dosis, Erhaltung nach Ausscheidungskapazität.
Beispiel :
Aminoglykoside Initial hohe Dosis berechnet nach AdjBW, dann Dosierung unter
Berücksichtigung der Nierenfunktion + Spiegelkontrolle.
Beispiel :
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Dosisanpassung bei Adipositas
Chinolone Ciprofloxacin Dosierungen von 600-800 mg erwägen.
Erhaltungsdosis nach Ausscheidungskapazität.
Beispiel :
Clindamycin
Beispiel :
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Dosisanpassung bei Adipositas
Anne M. Masich, Mojdeh S. Heavner, Jeffrey P. Gonzales and Kimberly C. Claeys,
Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Considerations of Beta-Lactam Antibiotics in Adult Critically Ill Patients
Current Infectious Disease Reports, 20, 5, (2018).
• Dosierung, PK und mögliche Dosierungsstrategien
• Dosierungsempfehlungen für 23 Antibiotika
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Niereninsuffizienz – Epidemiologie
http://www.gbe-bund.de/oowa921-install/servlet/oowa/aw92/dboowasys921.xwdevkit/xwd_init?gbe.isgbetol/xs_start_neu/&p_aid=3&p_aid=8407227&nummer=594&p_sprache=D&p_indsp=50541&p_aid=95831705
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Epidemiologie der Niereninsuffizienz
• Anteil der niereninsuffizienten Frühgeborenen 100%
• Prävalenz Niereninsuffizienz mit 40-49 Jahren 4%
• Prävalenz Niereninsuffizienz mit > 80 Jahren 70%
• Niereninsuffiziente Patienten im Krankenhaus 14%
• Niereninsuffiziente Pateinten auf Intensivstation 50%
• Verkürzung der Hospitalisation bei angepasster Dosierung 5%
Anteil der nicht an die Nierenfunktion angepasste AM
Internistische Normalstation 67%
Intensivstation 48%
• AM als Ursache von akutem Nierenversagen 35%
infolge davon: chronische Dialyse 21%
Tod 18%
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz
Akutsituation?
Welches Dialyseverfahren mit welchen Flussraten?
Rest-Nierenfunktion?
Pharmakokinetik des Arzneistoffes?
Toxizität?
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Niereninsuffizienz – Welche Folgen kann das haben?
Juni 2018
• Notwendigkeit einer Dosisanpassung von Cefepim bei Patienten mit einer GFR ≤ 50ml/min.
• Schwerwiegende neurologische Nebenwirkungen, insbesondere das Risiko einer Enzephalophatie.
• Betroffen waren insbesondere ältere Patienten.
• Im Allgemeinen sind neurotoxische Symptome nach Absetzen oder HD reversibel, jedoch auch
einige Fälle mit tödlichem Ausgang.
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Das Qo-Konzept:
=trifft eine Aussage darüber, ob ein Arzneistoff unverändert renal oder
metabolisiert ausgeschieden wird.
TOTALE CLEARANCE = RENALE + HEPATISCHE CLEARANCE
• 1-Qo= Fraktion eines Arzneistoffs der unverändert renal ausgeschieden
wird.
• Qo= Fraktion eines Arzneistoffs der unmetabolisiert nicht renal (biliär) oder
metabolisiert ausgeschieden wird.
Klinische Pharmakokinetik - Clearance
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
A.Brinkmann
• Bei einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min steigt die Arzneimittelmenge
im Körper für Arzneimittel mit niedrigem Qo stark an.
• Ab einem Q0-Wert < 0,5 wird eine Dosisanpassung empfohlen.
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz
www.dosing-de
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz
www.dosing-de
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz
www.dosing-de
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz
Frey OR und Röhr AC – Dosierung bei kontinuierlicher Nierenersatztherapie. Pharm Ztg. 158(41): 24-26 (2013)
Einflussfaktoren der Elimination
• Nicht renale Clearance
• Restnierenfunktion
• Dosis
• Proteinbindung
• Verteilungsvolumen
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Welche Empfehlungen gibt es zur Dosisanpassung?
• Fachinformation der Präparate
Hinweise bei eingeschränkter Nierenfunktion
intermittierende Dialyse
Daten teilweise veraltet
• Listen (z.B.: Ulmer Liste) und Literatur (z.B.: Sandfort, Renal Drug Handbook)
Dialysatfluss und Restnierenfunktion meist nicht miteinbezogen
Nicht alle Arzneistoffe aufgeführt
Daten teilweise veraltet
Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz
http://www.thecaddy.de/de/caddy/caddy/
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz
http://www.thecaddy.de/de/caddy/caddy/
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz
http://www.thecaddy.de/de/caddy/caddy/
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz
• Eingeschränkte Nierenfunktion?
• Anpassung nötig?
• Immer die volle Initialdosis verabreichen
• TDM wenn möglich
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Therapeutisches Drug Monitoring - TDM
Wann ist es sinnvoll?
• Klare Dosis-Wirkung und/oder Nebenwirkungsbeziehung
• Hohe pharmakokinetische Variabilität oder potentielle Interaktion besteht
• Organdysfunktion vorliegt
Aminoglykosiden (z.B. Gentamicin) und Glykopeptiden (z.B. Vancomycin)
sollten nicht ohne TDM verwendet werden.
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
TDM - Vancomycin
The ADMIN-ICU survey: a survey on antimicrobial dosing and monitoring in ICUs, Journal of Antimicrobial
Chemotherapy, Volume 70, Issue 9, 1 September 2015, Pages 2671–2677, https://doi.org/10.1093/jac/dkv165
• Internationale Befragung (328 ICUs) zum Thema TDM
• Nur 22% detailierte und schriftliche Dosisempfehlungen
• TDM für Vancomycin nur auf 74%
• Aminoglykoside 61%
Optimierungsbedarf
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
TDM - Vancomycin
Indikationen:
oral: pseudomembranöse Kolitis (CDT)
i.v.: schwere Infektionen (z.B. Endokarditis, Sepsis) mit
antibiotikaresistenten Erregern
Erregerspektrum und Wirkmechanismus
nur gram+-Erreger
Hemmung der Zellwandsynthese
Konz.-zeitabhängig, bakterizid
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
TDM - Vancomycin
Applikationshinweise:
Infusionen über 30-90min. (Je nach Konzentration - Cave nicht zu kurz –
Red-Man Syndrom)
Nebenwirkungen:
Geringe therapeutische Breite
-Nephro- und Ototoxizität
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
TDM - Vancomycin
Ravina Kullar, Susan L. Davis, Donald P. Levine, Michael J. Rybak;
Impact of Vancomycin Exposure on Outcomes in Patients With Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia:
Support for Consensus Guidelines Suggested Targets, Clinical Infectious Diseases, Volume 52, Issue 8, 15 April 2011, Pages 975–981
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
TDM - Vancomycin
Zielwerte:
• Talwerte allgemein: 10-15 mg/l
• Bei Pneumonie und schweren Infektionen: 15-20 mg/l
• Bei kontinuierlicher Gabe: 20-25 mg/l
• Niedrigere Talwerte bei MHK < 1mg/l und/oder Komedikation mit
nephrotoxischem Potential
• Spitzenspiegel > 40 mg/dl und Talwerte >20 mg/dl sollten wegen Toxizität
vermieden werden
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
TDM - Vancomycin
Vancomycin – individuell dosieren
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
TDM - Vancomycin
Kontinuierliche Infusion:
• Effektivität gleich aber weniger Nephrotoxizität
Maria Adriana Cataldo, Evelina Tacconelli, Elisabetta Grilli, Federico Pea, Nicola Petrosillo;
Continuous versus intermittent infusion of vancomycin for the treatment of Gram-positive infections: systematic review and meta-analysis,
Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Volume 67, Issue 1, 1 January 2012, Pages 17–24
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
TDM - Vancomycin
Dauerinfusion:
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Dosisindividualisierung – Take Home Message
• ,,Look at your Patient‘‘
• Hauseigene Leitfäden/Standards interdisziplinär erstellen
• Interdisziplinäre Visiten, Fallkonferenzen
• ABS Team
Antibiotic Stewardship / Dezernat Apotheke
Vielen Dank für die Aufmerksamkeit !