Sepsis: Therapieleitlinien 2008
Thomas StaudingerUniversitätsklinik für Innere Medizin I
Intensivstation 13.i2Wien
Chest 1992 / Crit Care Med 31: 1250 (2001)
≥2 Symptome:
Temp >38°C / <36°C
HF >90bpm
AF >20bpm
WBC >12 G/L / <4 G/L
oder
>10% Stabkernige
SIRS Sepsis Schwere Sepsis
SIRSmit (nachgewiesener oder vermuteter) Infektion
Sepsis mit ≥1 Organdysfunktion
RenalRespiratorischHepatischHämatologischZNSMetabolische Azidoseohne erkennbare Ursache
28-Tage-Sterblichkeit: 10 % 20 % 40 % bis zu 80 %
Schock
Kardiovaskulär (refraktäre Hypotension)
Surviving Sepsis Campaign www.survivingsepsis.org
Richtlinien für das Management der SchwerenSepsis und des Septischen Schocks
Ziel:Reduktion der Mortalität der schweren Sepsis
Dellinger et al.: Crit Care Med 32: 858 (2004) Intensive Care Med 30: 536 (2004)
Surviving Sepsis Campaign 2008 www.survivingsepsis.org
Dellinger et al.: Crit Care Med 36: 296 (2008) Intensive Care Med 34: 17 (2008)
Therapieleitlinien der schweren Sepsis
• Management a) Initial Resuscitationb) Diagnosec) Antibiotische Therapied) Fokuskontrollee) Flüssigkeitstherapief) Vasopressoreng) Inotrope Therapieh) Steroidei) rha Protein Cj) Blutprodukte
• Supportive Therapiea) Beatmungb) Sedoanalgesie und Relaxierungc) Blutzuckereinstellungd) Nierenersatztherapiee) Bikarbonattherapief) Thromboseprophylaxeg) Stressulkusprophylaxeh) Selektive enterale
Dekontaminationi) Therapieabbruch
Herd-sanierung
AdäquateAnti-
Infektiva
kausalkausal
Organ-Unter-
stützung
supportivsupportiv
Early goal directed therapyEarly goal directed therapy
„Stress dose“ Hydrocortisone„Stress dose“ Hydrocortisone
Protektive BeatmungsstrategieProtektive Beatmungsstrategie
Intensive InsulintherapieIntensive Insulintherapie
Aktiviertes Protein CAktiviertes Protein C
+
Die fünf „Säulen“ der supportiven Sepsis-Therapie
Hospital mortality and infection related mortalityKumar, Crit Care Med 2006
Pro Stunde Verzögerung der antibiotischen Therapie steigt das MortalitMortalitäätsrisikotsrisiko um 7.6 %!
Herd-sanierung
AdäquateAnti-
Infektiva
kausalkausal
Organ-Unter-
stützung
supportivsupportiv
Early goal directed therapyEarly goal directed therapy
„Stress dose“ Hydrocortisone„Stress dose“ Hydrocortisone
Protektive BeatmungsstrategieProtektive Beatmungsstrategie
Intensive InsulintherapieIntensive Insulintherapie
Aktiviertes Protein CAktiviertes Protein C
+
Die fünf „Säulen“ der supportiven Sepsis-Therapie
Early Goal Directed TherapyRivers E, N Engl J Med 345: 1368 (2001)
Bis 2000 ml/h
Bis 1000 ml/h
Vasopressoren
EK (Hkt > 30)
Dobutamin 2.5 – 20 µg/kg/min
Early Goal Directed Therapy
In-hospital mortality
(all patients)
0
10
20
30
40
50
60 Standard therapyEGDT
28-day mortality
60-day mortality
Mor
talit
y (%
)
**
*
* p<0,05
Rivers E, N Engl J Med 345: 1368 (2001)
Rivers E, N Engl J Med 345: 1368 (2001)
Laktat-Clearance
• 111 Pat. mit Sepsis in der NFA• Laktat bei Aufnahme vs. 6 h
p = 0.007
Nguyen, Crit Care Med 2004
Vasopressoren
• Noradrenalin oder Dopamin über ZVK– Versagen der Flüssigkeitstherapie– Während der Flüssigkeitstherapie
• Noradrenalin– Effektiver bzgl. ABP– Weniger Tachykardien– Nephroprotektiv?
• Dopamin– Evtl. Vorteile bezgl. Splanchnikusdurchblutung
Vasopressin
• Kein Ersatz für Noradrenalin und Dopamin als First-line Vasopressor• Zusätzlich beim therapierefraktären Schock• Dosis: 0.01-0.04 U/min
• Dünser, Circulation 107: 2313 (2003): 48 Pat. im sept. Schock
– Gruppe 1: Noradrenalin + Vasopressin (4 U/h)Gruppe 2: Noradrenalin
– Gruppe 1: HR MAPCI LVSWI Noradrenalindosis
Vasopressoren: Vasopressin-VASST
28-d-Mortalität
35,439,3
05
1015202530354045
Vasopressin Noradrenalin
Proz
ent
Russell, SCCM Orlando 2007
779 Pat. mit sept. Schock, nach 6h Vasopressortherapie:Noradrenalin versus Noradrenalin + Vasopressin 0.03 U/min
28-d-Mortalität (NE < 15 mcg/min)
26,5
35,7
05
1015202530354045
Vasopressin NoradrenalinPr
ozen
t
p < 0.05
Inotrope Therapie
• Dobutamin bei niedrigem HZV trotzFlüssigkeitstherapie (2.5 – 20 µg/kg/min)
• Ziel: – MAP ≥ 65mmHg– ScVO2 > 70 %
• Alternative Substanzen?– Amrinon, Milrinon– Dopexamin– Levosimendan
Initial Resuscitation
Bei Sepsis-induzierter Hypoperfusion
Ziele in den ersten 6 h:
• ZVD: 8–12 mm Hg• MAP ≥ 65 mm Hg• Harnausscheidung ≥ 0.5 mL kg-1/hr-1
• Zentralvenöse [ScvO2] ≥ 70%• Laktat
Was bringt „Initial Resuscitation“?
• 2002 SOP bei Pat. mit sept. Schock– EGDT– IIT– Hydrocortison Stress-Dosis– rhAPC
• Retrospektiver Vergleich vor und nach SOP– 30 vs. 30 Patienten
Kortgen, Crit Care Med 2006
Herd-sanierung
AdäquateAnti-
Infektiva
kausalkausal
Organ-Unter-
stützung
supportivsupportiv
Early goal directed therapyEarly goal directed therapy
„Stress dose“ Hydrocortisone„Stress dose“ Hydrocortisone
Protektive BeatmungsstrategieProtektive Beatmungsstrategie
Intensive InsulintherapieIntensive Insulintherapie
Aktiviertes Protein CAktiviertes Protein C
+
Die fünf „Säulen“ der supportiven Sepsis-Therapie
HydrocortisonAnnane, JAMA 288: 862 (2002)
• 300 Pat. mit sept. Schock( = Hypotension trotz adäquater Volumen und/oder Vasopressortherapie)
– Gruppe 1: Hydrocortison (4x50 mg + 1x50 µg Fludrocortison)
– Gruppe 2: Plazebo• Corticotropintest
– 229 Non-Responder– 70 Responder
CORTICUS
• 500 Pat. mit sept. Schock (= Hypotension trotz adäquater Volumentherapie oder Vasopressorpflichtigkeit)
• 6 x 50 mg Hydrocortison vs. Placebo• 5 d Therapie, dann ausschleichen• Primärer Endpunkt: 28-Tages-Mortalität
Sprung, NEJM 2008
• 28 Tages-Mortalität: 33 % vs. 31 % (ns)• Schockdauer kürzer mit HC• Höhere Rate an Hyperglykämien, sek. Sepsis
Herd-sanierung
AdäquateAnti-
Infektiva
kausalkausal
Organ-Unter-
stützung
supportivsupportiv
Early goal directed therapyEarly goal directed therapy
„Stress dose“ Hydrocortisone„Stress dose“ Hydrocortisone
Protektive BeatmungsstrategieProtektive Beatmungsstrategie
Intensive InsulintherapieIntensive Insulintherapie
Aktiviertes Protein CAktiviertes Protein C
+
Die fünf „Säulen“ der supportiven Sepsis-Therapie
V.d.BergheCrit Care Med 2003
Blutzuckereinstellung und Mortalität
BZ < 110 mg/dl
BZ 110 – 150 mg/dl
BZ >150 mg/dl
VISEP•600 Pat. mit schwerer Sepsis oder septischem Schock geplant•4-armiges Design:
-Kristalloid (RL) vs. Kolloid (10% HES)-IIT (BZ 80-110 mg/dl) versus konventionell (180-200)
•Abbruch nach 537 Pat.
Brunkhorst et al., NEJM 2008
Zander et al., Anästhesist 2007
VISEP
p = ns
4
17
0
5
10
15
20
25
Proz
ent (
%)
Conventional Intensive
Hypoglykämie < 41 mg/dl
p < 0.001
Brunkhorst et al., NEJM 2008
Hypoglycämie
• 156 Pat. mit Hypoglycamie, 155 matched controls
• In hospital mortality 41 % vs. 27 %• HR (Hypoglycämie) 1.39 (CI 0.93-2.08, p=0.10)• HR (Korr. age, sex, APACHE II, time) 1.03 (0.68 – 1.56)
• Krämpfe/Koma bei 3 Pat., • Keine erhöhte Mortalität innerhalb 5 d nach Hypoglycämie
Vriesendorp, Crit Care Med 2006
Intensivierte Insulintherapie: Blutzuckervariabilität
Egi, Anesthesiology 2006
Retrospektiv, 7.049 Intensivpatienten, 168.337 Glucosemessungen
Fortsetzung folgt…
• GLUCONTROL– 3000 Intensivpatienten, BZ 80-110 vs 140-180
mg/dl, Europa, abgeschlossen• NICE-SUGAR
– 5000 Intensivpatienten, BZ 80-110 vs 140-180 mg/dl, Australien, Neuseeland, Kanada, recruiting
• Hydrocortison +/- ITT– 508 Pat., Europa, recruiting
Herd-sanierung
AdäquateAnti-
Infektiva
kausalkausal
Organ-Unter-
stützung
supportivsupportiv
Early goal directed therapyEarly goal directed therapy
„Stress dose“ Hydrocortisone„Stress dose“ Hydrocortisone
Protektive BeatmungsstrategieProtektive Beatmungsstrategie
Intensive InsulintherapieIntensive Insulintherapie
Aktiviertes Protein CAktiviertes Protein C
+
Die fünf „Säulen“ der supportiven Sepsis-Therapie
randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studie
1690 Patienten mit schwerer Sepsis
aktiviertes rekombinantes humanes Protein C „Drotregocin alpha activated“
XIGRIS®
24 µg/kg/h über 4 Tage
PROWESS Studie
ABBRUCH NACH 2. INTERIMSANALYSE:
Mortalität nach 28 d:
30,8 % (Placebo) vs. 24,7 % (aPC); P=0,005
Relative Todesrisikoreduktion:
19,4 % (CI 6,6 – 30,5)
16 Behandlungen notwendig um 1 zusätzliches Leben zu retten.
PROWESS Studie
2640 Pat. mit schwerer Sepsis und APACHE II < 25
28-d Mortalität:
ADDRESS Studie
1-Jahres Mortalität,AP II<25n= 1051 vs. 1030
1-Jahres Mortalität,AP II≥25n= 149 vs. 145
Abraham, NEJM 2005; Laterre, Crit Care Med 2007
Herd-sanierung
AdäquateAnti-
Infektiva
kausalkausal
Organ-Unter-
stützung
supportivsupportiv
Early goal directed therapyEarly goal directed therapy
„Stress dose“ Hydrocortisone„Stress dose“ Hydrocortisone
Protektive BeatmungsstrategieProtektive Beatmungsstrategie
Intensive InsulintherapieIntensive Insulintherapie
Aktiviertes Protein CAktiviertes Protein C
+
Die fünf „Säulen“ der supportiven Sepsis-Therapie
Beatmung: Tidalvolumen
• 861 Pat., vorzeitig abgebrochen
• Vt: 6 vs 12 ml/kg• Pmax: 32 vs 39 mbar• PEEP: 9 vs 9 mbar
Therapieleitlinien der schweren Sepsis
• Management a) Initial Resuscitationb) Diagnosec) Antibiotische Therapied) Fokuskontrollee) Flüssigkeitstherapief) Vasopressoreng) Inotrope Therapieh) Steroidei) rha Protein Cj) Blutprodukte
• Supportive Therapiea) Beatmungb) Sedoanalgesie und Relaxierungc) Blutzuckereinstellungd) Nierenersatztherapiee) Bikarbonattherapief) Thromboseprophylaxeg) Stressulkusprophylaxeh) Selektive enterale
Dekontaminationi) Therapieabbruch
Hb>7g/dlHb>7g/dlKein EPOKein EPOKeine FFPKeine FFPKein ATKein ATPlt>5000/mmPlt>5000/mm33
Therapieleitlinien der schweren Sepsis
• Management a) Initial Resuscitationb) Diagnosec) Antibiotische Therapied) Fokuskontrollee) Flüssigkeitstherapief) Vasopressoreng) Inotrope Therapieh) Steroidei) rha Protein Cj) Blutprodukte
• Supportive Therapiea) Beatmungb) Sedoanalgesie und Relaxierungc) Blutzuckereinstellungd) Nierenersatztherapiee) Bikarbonattherapief) Thromboseprophylaxeg) Stressulkusprophylaxeh) Selektive enterale
Dekontaminationi) Therapieabbruch
SedierungsprotokollSedierungsprotokollBolus oder tgl. PauseBolus oder tgl. PauseKeine RelaxierungKeine Relaxierung
Therapieleitlinien der schweren Sepsis
• Management a) Initial Resuscitationb) Diagnosec) Antibiotische Therapied) Fokuskontrollee) Flüssigkeitstherapief) Vasopressoreng) Inotrope Therapieh) Steroidei) rha Protein Cj) Blutprodukte
• Supportive Therapiea) Beatmungb) Sedoanalgesie und Relaxierungc) Blutzuckereinstellungd) Nierenersatztherapiee) Bikarbonattherapief) Thromboseprophylaxeg) Stressulkusprophylaxeh) Selektive enterale
Dekontaminationi) Therapieabbruch
CVVH = IHDCVVH = IHDCVVH evtl. bei hCVVH evtl. bei häämodyn. modyn.
instabilen Pat. besserinstabilen Pat. besser
Therapieleitlinien der schweren Sepsis
• Management a) Initial Resuscitationb) Diagnosec) Antibiotische Therapied) Fokuskontrollee) Flüssigkeitstherapief) Vasopressoreng) Inotrope Therapieh) Steroidei) rha Protein Cj) Blutprodukte
• Supportive Therapiea) Beatmungb) Sedoanalgesie und Relaxierungc) Blutzuckereinstellungd) Nierenersatztherapiee) Bikarbonattherapief) Thromboseprophylaxeg) Stressulkusprophylaxeh) Selektive enterale
Dekontaminationi) Therapieabbruch
Nicht empfohlen bei Laktazidose > pH 7.15Nicht empfohlen bei Laktazidose > pH 7.15
Therapieleitlinien der schweren Sepsis
• Management a) Initial Resuscitationb) Diagnosec) Antibiotische Therapied) Fokuskontrollee) Flüssigkeitstherapief) Vasopressoreng) Inotrope Therapieh) Steroidei) rha Protein Cj) Blutprodukte
• Supportive Therapiea) Beatmungb) Sedoanalgesie und Relaxierungc) Blutzuckereinstellungd) Nierenersatztherapiee) Bikarbonattherapief) Thromboseprophylaxeg) Stressulkusprophylaxeh) Selektive enterale
Dekontaminationi) Therapieabbruch
UFH oder LMWHUFH oder LMWHMechanisch bei KIMechanisch bei KILMWH evtl bei High Risk besserLMWH evtl bei High Risk besser
Therapieleitlinien der schweren Sepsis
• Management a) Initial Resuscitationb) Diagnosec) Antibiotische Therapied) Fokuskontrollee) Flüssigkeitstherapief) Vasopressoreng) Inotrope Therapieh) Steroidei) rha Protein Cj) Blutprodukte
• Supportive Therapiea) Beatmungb) Sedoanalgesie und Relaxierungc) Blutzuckereinstellungd) Nierenersatztherapiee) Bikarbonattherapief) Thromboseprophylaxeg) Stressulkusprophylaxeh) Selektive enterale
Dekontaminationi) Therapieabbruch
H2H2--Blocker oder PPIBlocker oder PPICave VAPCave VAP
Therapieleitlinien der schweren Sepsis
• Management a) Initial Resuscitationb) Diagnosec) Antibiotische Therapied) Fokuskontrollee) Flüssigkeitstherapief) Vasopressoreng) Inotrope Therapieh) Steroidei) rha Protein Cj) Blutprodukte
• Supportive Therapiea) Beatmungb) Sedoanalgesie und Relaxierungc) Blutzuckereinstellungd) Nierenersatztherapiee) Bikarbonattherapief) Thromboseprophylaxeg) Stressulkusprophylaxeh) Selektive enterale
Dekontaminationi) Therapieabbruch
Keine EmpfehlungKeine Empfehlung1:1 Pro 1:1 Pro -- ConCon
Therapieleitlinien der schweren Sepsis
• Management a) Initial Resuscitationb) Diagnosec) Antibiotische Therapied) Fokuskontrollee) Flüssigkeitstherapief) Vasopressoreng) Inotrope Therapieh) Steroidei) rha Protein Cj) Blutprodukte
• Supportive Therapiea) Beatmungb) Sedoanalgesie und Relaxierungc) Blutzuckereinstellungd) Nierenersatztherapiee) Bikarbonattherapief) Thromboseprophylaxeg) Stressulkusprophylaxeh) Selektive enterale
Dekontaminationi) Therapieabbruch
KommunikationKommunikationRealismusRealismus
6 h Severe Sepsis/Septic Shock Bundle
• Serumlaktat messen• Blutkulturen vor Antibiotikagabe• Breitspektrum-Antibiotika innerhalb von 1 h
nach Diagnose der Sepsis• Bei Hypotension oder Laktat > 4 mmol/L,
initiale Flüssigkeitsgabe von 20-40 ml/kg Kristalloide (oder äquivalente Menge Kolloid)
6 h Severe Sepsis/Septic Shock Bundle
• Vasopressoren bei Hypotension während und nachinitialer Flüssigkeitstherapie
• Bei septischem Schock oder Laktat > 4 mmol/l, ZVD und ScvO2 or SvO2 messen
• Inotropika (und/oder EK wenn HK < 30%) bei einerScvO2 <70 % bzw. SvO2 < 65% wenn ZVD > 8 mmHg