H. Schmidberger · Sprecher der ARO in der DKGKlinik und Poliklinik für Radioonkologie und Strahlentherapie, Universitätsmedizin Mainz, Mainz

Strahlentherapie und Langzeittoxizität

Fokus

Radiogene Spätfolgen

Entstehung und Behandlung radiogener Spätfolgen haben sich in den letzten Jah-ren geändert. Durch technische Verbes-serungen der Strahlentherapieplanung und der physikalischen Applikation io-nisierender Strahlung wurde das Risiko für radiogene Spätfolgen erheblich ver-ringert [1]. Gleichzeitig wurde die frühere Annahme von radiogenen Spätfolgen als eines statischen Endprozesses widerlegt.

EWir begreifen heute Therapiespätfolgen als einen dynamischen Prozess, der therapeutisch beeinflusst werden kann.

Klinische Studien zeigen, dass eine radi-ogene Fibrose durch hochdosierte Gaben von Vitamin E und Pentoxifyllin behan-delbar ist [9, 10]. Es mehren sich die prä-klinischen Daten zu dynamischen Me-chanismen für die Entstehung und Auf-rechterhaltung von radiogenen Fibrosen. Chronische Hypoxie und chronischer oxi-dativer Stress scheinen eine zentrale Be-deutung für die Entstehung und Aufrecht-erhaltung von radiogenen Spätfolgen zu haben.

Mit besserem Verständnis dieser Me-chanismen eröffnen sich zahlreiche neue Therapieansätze zur Behandlung von Spätfolgen. Die Möglichkeit der Bestim-mung von Serummarkern, wie „transfor-ming growth factor beta 1“ (TGF-β1) als prädiktiver Faktor für therapieinduzierte Fibrosen, eröffnet die Möglichkeit einer individualisierten Dosiseskalation bei unempfindlichen Patienten. Zusammen

mit den technisch physikalischen Innova-tionen werden sich hier zahlreiche neue Möglichkeiten zur Verbesserung der Ra-diotherapie eröffnen [7, 8].

Für das Verständnis von radiogenen Spätfolgen muss zwischen deterministi-schen Schäden und stochastischen Schä-den unterschieden werden.

Deterministische Strahlenfolgen

Die deterministischen Schäden entstehen ab einer bestimmten Schwellendosis. Di-ese Schwellendosis hängt bei den meisten Organen vom bestrahlten Volumen ab. Bei kleineren Volumina ist die Schwel-lendosis höher als bei größeren Volumi-na. Die Wahrscheinlichkeit für die Ent-stehung dieser Folgen kann mit den mo-dernen Therapieplanungssystemen heu-te für jeden individuellen Patienten sehr gut vorausberechnet werden. Diese Fol-genabschätzung ist ein bedeutender Be-standteil der Therapieplanung. Für jedes Organ sind bestimmte Toleranzdosen de-finiert, die nicht überschritten werden sol-len. Die konventionellen Dosierungssche-mata sind darauf ausgelegt, in dem behan-delten Kollektiv eine Wahrscheinlichkeit von weniger als 5% für das Zustandekom-men von radiogenen Grad-III-Nebenwir-kungen erwarten zu lassen. Im Rahmen der Qualitätssicherung in den Organzent-ren werden Komplikationsraten quantifi-ziert und im Sinne eines Benchmarking verglichen. Durch die technische Verbes-serung der Strahlentherapie in den letz-ten Jahren wird die tatsächlich beobach-tete Grad-III-Toxizität voraussichtlich in allen Kliniken unter der Marke von 5% lie-gen.

Dies eröffnet die Möglichkeit, im Rah-men von klinischen Studien eine Dosises-kalation vorzunehmen.

Stochastische Strahlenfolgen

Die stochastischen Strahlenfolgen haben vorwiegend eine Bedeutung für die Ent-stehung von radiogenen Sekundärma-lignomen. Für stochastische Spätfolgen sind bislang keine Schwellendosen defi-niert worden. Jede Einwirkung ionisie-render Strahlung kann zu einer Muta-tion führen, die das initiale Ereignis für ein Sekundärmalignom bilden kann. Die Dosis-Wirkungs-Beziehung für stochasti-sche Schäden ist weniger klar erkannt als es für die deterministischen Schäden der Fall ist.

Derzeit geht die Wahrscheinlichkeit für die Induktion von Sekundärmaligno-men im Individualfall nicht in die Indika-tionsstellung für die Strahlentherapie ein. Bei der Diskussion von neuen Studien und Therapieansätzen hingegen wird die Möglichkeit der Induktion von Zweitma-lignomen sehr kontrovers diskutiert. Der-zeit kann folgendes festgestellt werden:

Die Wahrscheinlichkeit für die Induk-tion von Zweitmalignomen ist abhängig vom Alter bei der Strahlenexposition. Ab dem 30. Lebensjahr geht die Wahrschein-lichkeit für die Induktion von Zweitma-lignomen drastisch zurück und spielt ab dem 60. Lebensjahr keine Rolle mehr. Prämenopasusale Frauen haben im Ver-gleich zu gleichaltrigen Männern ein et-was erhöhtes Risiko für die Induktion von Zweitmalignomen. Dasselbe gilt für Mäd-chen im Vergleich zu Jungen [4, 6].

FORUM 2011 DOI 10.1007/s12312-011-0599-1© Springer-Verlag 2011

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> Die Gefahr für Zweitmalignome hängt vom Lebensalter bei der Bestrahlung ab

Die Hälfte aller Zweitmalignome nach Radio- und Chemotherapie bei Kindern sind lokalisierte Hauttumoren, die erfolg-reich therapiert werden können [2]. So-mit ist ein nachteiliger Einfluss der Entste-hung von therapieinduzierten Zweitma-lignomen für die meisten Krebserkran-kungen nicht gesichert. Lediglich für den M. Hodgkin konnte gezeigt werden, dass mehr als 5 Jahre nach Therapie die the-rapieassoziierten Spätfolgen für die Ge-samtprognose der Patienten eine signifi-kante Rolle spielen. Entsprechend sind die Protokolle der Therapiestudien der Deut-schen Hodgkin Lymphom Studiengruppe (DHSG) darauf ausgelegt, Therapiespät-folgen zu reduzieren, indem Dosis und Volumen der Radiotherapie schrittweise reduziert werden.

Aufgrund der größeren klinischen Be-deutung soll im Folgenden lediglich auf die deterministischen Spätfolgen einge-gangen werden.

Mechanismen der Entstehung von radiogenen Spätfolgen

Bedeutung der interzellulären Kommunikation

Bei der Bestrahlung eines Tumors werden neben den Tumorzellen auch Stromazel-len und Normalgewebszellen getroffen. Alle Zellen sezernieren im Rahmen ihrer Strahlenantwort eine Vielzahl von Zytoki-nen, die bisher nur teilweise nach Struk-tur und Bedeutung charakterisiert wur-den. Als Beispiel sollen die Untersuchun-gen zu TGF-β1 dienen, dessen Bedeutung für radiogene Spätfolgen sehr gut charak-terisiert ist. TGF-β1 wird bei der Behand-lung von Lungenkarzinomen sowohl vom Tumorgewebe als auch von den Normal-geweben sezerniert. TGF-β1-Spiegel im Serum nach Radiotherapie sind prädik-tiv für die Entstehung einer Lungenfib-rose. Durch Selektion von Patienten, die unter Radiotherapie wenig TGF-β1 pro-duzieren, konnte in einer klinischen Stu-die erfolgreich eine individualisierte Do-siseskalation bis 80 Gy durchgeführt werden. Experimentelle Studien zeigen, dass durch Antikörper gegen TGF-β1 die Wahrscheinlichkeit für die Entstehung einer radiogenen Lungenfibrose vermin-dert werden kann. Ähnlich kann durch Blockierung der TGF-β1-induzierten Sig-

nalwege (über Tyrosinkinaseinhibitoren) die Wahrscheinlichkeit für eine radiogene Lungenfibrose vermindert werden [7, 8].

Ähnliche Befunde wurden für Anti-Tumor-Nekrose-Faktor- (TNF-)α-An-tikörper und die Entstehung von radio-genen Spätfolgen an Darm und Leber ge-zeigt.

Zahlreiche Zytokinkaskaden, die bei chronisch entzündlichen Erkrankungen oder nach akuten Traumata eine Rolle spielen, sind in dem dynamischen Pro-zess der radiogenen Spätfolgen von Be-deutung [5]. Eine zentrale Rolle spielt die chronische Hypoxie oder der chronische oxidative Stress (.Abb. 1). Empirische Versuche, diese Mechanismen beispiels-weise durch eine hyperbare Sauerstoffbe-atmung zu durchbrechen, waren nur in Einzelfällen erfolgreich.

> Radikalenfänger können den Teufelskreis von Hypoxie und Zytokinkaskaden unterbrechen

Interessanter ist vermutlich die Behand-lung über Medikamente, die als Radi-kalenfänger agieren. Ebenfalls empirisch gesichert ist die Wirkung der Kombina-tion von hoch dosiertem Vitamin E (2-mal 500 IE/Tag) und Pentoxifyllin (2-mal 400 mg/Tag) bei der Behandlung von ra-diogenen Fibrosen nach Brustbestrah-

ROS

Release of KL-6, SP-D,SP-A, Protease,ACE,

PA, PG

Edema, IschemiaFibrin

Signaling,transcription factors

NFk, AP-1, Sp-1in�ammatory phase

Hypoxia/Reoxygenation

Macrophage Recruitment:activation of respiratory burst

ROS/Chronic Oxidative Stress

TNF-α, IL-1, IL-4, IL-6,IL-8

Hypoxia,perpetuation

VEGFAng 2CA IXACE

Cytokine induction,activation of

in�ammatory-�brotic phase

Further tissuedemage /

remodeling

Signaling,Transcription factors

NFkB, AP-1, Sp-1Angiogenesis

Avalanche E�ect Hypoxia,perpetuation

Fibrosisdi�erentiation into myo�broblasts

Fibrosis

Cytokine Induction

bFGF, IL-4, IL-6TGF-β, PDGF ,IGF,

Fibroblast recruitmentproliferation / hyperplasia

Tissue Damage:

alveolar macrophagepneumocytes, endothelial cells,

α Abb. 1 9 Schema der Fi-broseentstehung nach Ra-diotherapie. ROS („reactive oxygen species“) spielen eine zentrale Rolle für die Aufrechterhaltung des Cir-culus vitiosus, der zur Ver-stärkung der entstandenen Fibrose beiträgt. Die Blo-ckade von zytokinvermit-telten Kommunikations-wegen oder die Inaktivie-rung von ROS bilden An-satzpunkte für die Behand-lung von radiogenen Spät-folgen [5, 7]

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lung oder nach Strahlenunfällen. Die ge-nauen Wirkmechanismen dieser Kombi-nation sind zwar nicht bekannt, vermut-lich spielen aber die Inaktivierung von Ra-dikalen durch Vitamin E und die Antago-nisierung von TNF-α durch Pentoxifyllin eine Rolle.

Bedeutung von Superinfektionen

Bakterielle Superinfektionen in einem hypoxischen Areal führen zum Einwan-dern von Makrophagen, die eine erneute Quelle für die Entstehung von Radikalen und die Produktion von Zytokinen sind. Dadurch wird der Teufelskreis von Hyp-oxie und Zytokinkaskaden weiter ange-heizt. Die einfache antibiotische Behand-lung von Superinfektionen in einem ra-diogenen Ulkus führt oft zur Abheilung des Ulkus. Da radiogene Ulzera heute sehr selten sind, muss auf ältere Literatur ver-wiesen werden. Allerdings spricht diese klinische Beobachtung für die Bedeutung der oben genannten Mechanismen.

Bei der Behandlung von radiogenen Spätfolgen sollte die Therapie etwaiger Superinfektionen sogar der erste Schritt sein.

Bedeutung der Stammzellen

Neben der Zellkommunikation spielt die Depletion von Stammzellen für die Ent-stehung radiogener Spätfolgen eine Rol-le. Die derzeitigen Vorstellungen gehen davon aus, dass jedes Gewebekomparti-ment eine bestimmte Zahl von Stamm-zellen enthält, um dessen Funktions- und Regenerationsfähigkeit zu erhalten. Wird ein Kompartiment nun einer Radio- oder Chemotherapie unterzogen, kommt es zur Depletion dieser Stammzellen durch Zell-tod oder durch terminale Differenzierung. Sinkt die Zahl der intakten Stammzellen unter eine gewisse Schwelle, so kommt es zum Funktionsausfall des Organs.

Die Stammzelltheorie für die Entste-hung von Spätfolgen ist für das Ovar ge-zeigt worden. Werden im Rahmen einer onkologischen Therapie bei Mädchen oder jungen Frauen die Ovarien belastet, kommt es zu einer früheren Menopause. Je nach Therapie und nach Alter der Ex-position kommen die im Kindesalter be-handelten Frauen und Mädchen deutlich

Zusammenfassung · Abstract

Strahlentherapie und Langzeittoxizität

ZusammenfassungTherapiespätfolgen konnten durch Verbesse-rung der technischen Planung und Applika-tion der Radiotherapie in den letzten Jahren erheblich reduziert werden. Heute werden Spätfolgen der Radiotherapie als ein dyna-mischer Prozess angesehen, der durch Medi-kamente und physikalische Maßnahmen be-einflusst werden kann. Im Rahmen von multi-modalen Therapiekonzepten ist zu beachten, dass simultane oder sequenzielle Chemothe-rapie, operative Maßnahmen oder Superin-fektionen einen Einfluss auf die Wahrschein-lichkeit für radiogene Spätfolgen haben kön-nen. Interdisziplinäre Abstimmung in der

multimodalen Therapieplanung, aber auch in der Nachsorge sind wichtige Vorausset-zungen, um eine Prävention und ggf. Thera-pie von Spätfolgen nach dem Stand der Wis-senschaft umsetzen zu können.

In naher Zukunft werden neue Medika-mente und pluripotente Stammzellen die heute bereits bestehenden Möglichkeiten der Therapie von radiogenen Spätfolgen wei-ter verbessern.

SchlüsselwörterSpätfolgen · Radiotherapie · Stammzellen · Reaktive Sauerstoffspezies · Zytokine

Radiotherapy and long-term toxicity

AbstractImprovements in planning and application have reduced the incidence of late effects af-ter radiotherapy. Late effects are no longer seen as a static terminal state, but rather a dynamic process, which can be manipulat-ed therapeutically. The interaction of chron-ic oxidative stress, triggering of cytokines, at-traction of macrophages and reinforcement of chronic oxidative stress constitute a vicious circle, which can be influenced by the appli-cation of scavengers, treatment of super in-fections and blocking of cytokine action. De-

pleted stem cells in irradiated organ com-partments represent the second major mech-anism of late effects.

The transplantation of pluripotent stem cells after radiotherapy has been promising in preclinical studies, and might be an option for the treatment of late effects in the future.

KeywordsLate effects · Radiotherapy · Stem cells · Reactive oxygen species · Cytokines

FORUM 2011 · [jvn]:[afp]–[alp] DOI 10.1007/s12312-011-0599-1© Springer-Verlag 2011

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vor dem 40. Lebensjahr in die Menopau-se [3, 4].

Neuere experimentelle Untersu-chungen zeigen, dass durch die Transplan-tation von pluripotenten Stammzellen die radiogenen Spätfolgen an den Speichel-drüsen und an der Leber verhindert wer-den können. Hieraus werden sich künftig neue Terapieansätze ergeben [11, 12].

Da Stammzellen in einem Normalge-webe nur über begrenzte Distanzen mig-rieren können, ist die Stammzellhypothe-se auch eine gute Erklärung für den Vo-lumeneffekt der Radiotherapie. Für die Entstehung von Spätnebenwirkungen ist in den meisten Organen neben der Dosis auch das behandelte Volumen entschei-dend. Alle modernen Strahlentherapie-planungssysteme verwenden Algorith-men, welche diesen Volumeneffekt gut quantifizieren können. Biologische An-sätze werden künftig die Strahlentoleranz der Normalgewebe verbessern.

Klinische Ergebnisse

Die Behandlung von radiogenen Fibro-sen nach brusterhaltender Therapie von Mammakarzinomen wurde von Dela-nin et al. [9] überzeugend dargestellt. Bei 47 Patientinnen, die multizentrisch rekru-tiert wurden, kam es nach einer Behand-lung mit Vitamin E (2-mal 500 IE/Tag) und Pentoxifyllin (2-mal 400 mg/Tag) zu einer deutlichen Besserung der Fibro-se in allen behandelten Fällen. Allerdings war der Effekt der Behandlung frühestens 6 bis 12 Monate nach Therapiebeginn zu beobachten. Eine Behandlungsdauer von 12 bis 24 Monaten wird von den Autoren empfohlen [9].

> Die Behandlung mit Vitamin E und Pentoxifyllin hat sich als erfolgreich erwiesen

Die Ergebnisse der Behandlung von radi-ogenen Spätfolgen durch eine hyperbare Sauerstoffbeatmung sind widersprüch-lich. Eine randomisierte Studie zur Be-handlung von radiogenen Armplexuspa-resen mit hyperbarer Sauerstoffbeatmung war negativ. In der Literatur existieren aber zahlreiche Einzelfallberichte, in de-nen eine günstige Wirkung der hyper-baren Sauerstofftherapie beschrieben ist.

Somit ist die Behandlung in Einzelfällen durchaus zu erwägen.

Mit der Verbesserung der Radiothe-rapie werden immer weniger therapiebe-dingte Spätfolgen beobachtet. Klinische Studien zur Behandlung von Spätfolgen erfordern somit große multizentrische Verbünde.

KorrespondenzadresseProf. Dr. H. Schmidberger

Klinik und Poliklinik für Radioonkologie und Strahlentherapie, Universitätsmedizin MainzLangenbeckstr. 1, 55131 Mainzheinz.schmidberger@ unimedizin-mainz.de

Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur

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3. Bath LE, Wallace WH, Shaw MP et al (2003) Deple-tion of ovarian reserve in young women after tre-atment for cancer in childhood: detection by an-ti-Müllerian hormone, inhibin B and ovarian ultra-sound. Human Reproduction 18:117–121

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