Synthese von 1,2,4=Benzothiadiazin=l,l=dioxyden
Von JOSEF KLOSA
Jnhaltsiibersicht 6-Chlor-7-aminosulfonyl-l,2,4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyde, die in 3-Stellung ver-
schiedene Alkyl-, Aryl-, Alkylaryl-, Halogenalkyl- oder Pyridyl-Substituenten tragen, werden durch Acylierung von 5-Chlor-anilin-disulfonsiiure-(2,4)-diamiden mit Carbon- sauren in Gegenwart von Phosphoroxychlorid und nachfolgendem RingschluD der ent- standenen 5-Chlor-acylanilin-Derivate mit Hilfe von konz. Schwefelsaure erhalten.
Derivate des 1,2,4-Benzothiadiazin-l,l-dioxyds haben als stark wirk- same Diuretika in der Therapie Bedeutung erlangt,.
6-Chlor- 7-aminosulfonyl-l,2,4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyd wird durch Erwiirmen von 5-Chlor-anilin-disulfonsaure-( 2,4)-diamid mit Ameisen- saure erhaltenl) ". Auf diese Weise sind in 6- und 7-Stellung substituierte Derivate zuganglich. Um substituierte Derivate des 1,2,4-Benzothiadi- azin-1, 1-dioxyds zu erhalten, ist vorgeschlagen worden 3), die auf iibliche Weise aus 0- Amino-benzosulfonsaurechloriden erhaltenen N-Acylderivate mit Ammoniak bei niederen Temperaturen in die o-Acylamino-benzol- sulfonamide uberzufiihren und den RingschluB durch trockenes Erhitzen oder mit Hilfe von A~etanhydrid~) zu bewirken.
Unabhangig von diesen Methoden haben wir vor langerer Zeit eine einfachere Methode zur Darstellung von Derivaten des 1,2,4-Benzothia- diazin-1, 1-dioxyds entwickelt. Hiernach werden die aus o-ilminobenzol- sulfonsaureamiden mit Carbonsauren bei Gegenwart von Phosphoroxy- chlorid erhaltenen o-Acylamino-benzolsulfonamide5) durch Erwlrmen in konz. Schwefelsaure auf 50 bis 60" in substituierte Derivate des 1,2,4- Benzothiadiazin-1,l-dioxyds ubergefiihrt. Dabei kann der Ansatz ohne Isolierung der rohen o-Acylamino-benzolsulfonamide direkt mit konz.
DBP 1112 522. 2, F. C. NOVELLO u. J. M. SPRAQUE, J. Amer. chem. SOC. 79, 2028 (1957). 3) DAS 1111 200. 4, H. L.YALE, K. LOSEE u. J. BERNSTEIN, J. Amer. chem. SOC. 82, 2042 (1960). 5) J. KLOSA, Arch. Pharmaz. dtsch. pharmaz. Ges. 286, 253 (1953). Vgl. F. MOLLER,
in Methoden der organischen Chemie, HOUBEN-WEYL, Thieme Verlag, Stuttgart, Bd. l l j 2 , S. 6.
226 Journal fur praktische Chemie. 4. Reihe. Band 18. 1962
Schwefelsaure behandelt werden, was eine erhebliche Vereinfachung und Zeiterspmnis bedeutet.
Da Derivate des 6-Chlor-7-aminosulfonyl-l, 2,4-benzothiadiazin-l, 1- dioxyds die groDte praktische Bedeutung versprachen, gingen wir hier von 5-Chlor-anilin-disiilfons~ure-( 2,4)-diamid (I) aus.
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I: R = H 11: R = Acyl
111: Alkyl, Aryle usw.
Als Carbonsauren verwendeten wir Essigsaure, Propion-, Butter-, und Valeriansaure, sowie Brom-, Chlor, Dichlor-, Trichlor-, Dibrom-Essig- sauren, a-Brom-propionsaure usw.
Hohere Fettsauren, wie Olsaure, Laurinsaure, ergaben dunkel ge- farbte 11- und 111-Derivate, auf deren Untersuchung verzichtet wurde. Grundsatzlich ist die Methode jedoch auch bei hoheren Fettsauren an- wendbar.
Von Arylcarbonsauren setzten wir mit Erfolg um : Benzoesaure, p-Methoxy-benzoesaure, p-Methyl-benzoesaure, 3,4,5-Trimethoxy-ben- zoesaure. Dabei erwies es sich als zweckmaI3ig die 11- und 111-Derivate zur Entfernung uberschussiger Arylcarbonsauren mit Ather oder Benzol zu extrahieren, wobei die 11- und 111-Derivate ungelost zuriickblieben.
Bei heterocyclischen Sauren, wie Nicotinsaure, Isonicotinsaure und a-Picolinsaure verliefen die Umsetzungen mit 60- 80proz. Ausbeute zu 11- und 111-Derivaten. Da jedoch 3-pyridylsubstituierte Derivate des Typus I11 in stark sauren Medien loslich sind, war es notwendig, das schwefelsaure Reaktionsgut nach Verdunnen niit Wasser zu neutrali- sieren.
Auch bei Carbonsauren mit reaktionsfahigen Gruppen, wie Croton- skure und Lavulinsaure fiihrte die neue Methode in guten Ausbeuten zu 11- und 111-Derivaten.
Die Schmelzpunkte der 11-Derivate sind wenjg scharf, die Substanzen sintern gewohnlich 10-20” vor dem eigentlichen Schmelzen. Dies riihrt, wie wir fanden, daher, daB die Acyle bereits bei dknSchmelzpunktbe- stimmungen teilweise unter Wasserabspaltung in I11 ubergehen. Sehr augenscheinlich ist dies bei den Halogenacyl-11-Derivaten. Diese werden 5-10’ oberhalb des Schmelzpunktes wieder fest und zersetzen sich end- gultig in der Nahe der Schmelzpunkte der 111-Derivate, die stets einen scharfen Schmelzpunkt meist unter Zersetzung haben.
J. KLOSA, Synthese von 1,2,4-Benzothiadiazin-1,l-dioxyden 227
Versuche, die 11-Acyle durch weiteren 2-3 niolaren Zusatz von Phos- phoroxycldorid und darauffolgendes mehrstiindiges Kochen in 111-Deri- vate iiberzufiihren, fiihrten nur zum partiellen RingschluB. Man erhalt 11- und 111-Derivate nebeneinander, die sich durch die leichtere Loslich- keit der 11-Derivate in Alkoholen. wie Methanol oder Athano1 trennen lassen.
Die 111-Derivate wurden pharmakologisch auf Diurese gepriift. Es zeigt sich zwar, dal3 die Derivate oft eine starkere Diurese-Wirkung be- sitzen als 6-Chlo-7-aminosulfonyl-l, 2,4-benzothiadiazin-I, 1-dioxyd ; sie erreichen aber nicht die Wirkung der entspr. 3,4-Dihydro-Derivate.
Reechreibung der Versuche 1. 5-Chlor-2,4-bis-aminosulPonyl-aeetanilid (11, R = Acyl)
a) 6 g 5-Chlor-anilin-disulfons~ure-(2,4)-diamid (I) werden im Morser mit 3 nil Eis- e ssig und dann in einem Rundkolben rnit 6 ml Phosphoroxychlorid gut verrieben und auf dem Wasserbade auf 60-70" erhitzt. Dabei setzt unter Erwarmung auf 100-120" eine lebhafte Reaktion ein. Die Masse wird diinnfliissig, erstarrt aber nach 10-20 Minuten. Nach Beendigung der Salzsaureentwicklung l&Bt man erkalten, kocht mit 200 ml Wasser auf, saugt den dicken farblosenKristallbrei ab, wascht gut mit Wasser und kristallisiert nach Trocknen aus 80proz. Methanol (etwa 300 ml) um; farblore Nadeln, Schmp. 282 his 284". Ausbeute 6,2 g.
C,H,,ClN,O,S, (327,6) ber. C 28,69 H 3,05 N 12,81 gef. C 28,63 H 3,11 K 12,89.
b) 6 g I werden in 50 ml Toluol (oder Benzol) unter Zusatz von 3 ml Eisess ig zuni Sieden erhitzt. Dann gibt man tropfenweise unter Ruhren 6 ml Phosphoroxychlorid innerhalb von 15 Min. zu, kocht noeh 1 Std. unter RiiekfluB, 1aBt erkalten, dekantiert das Toluol und-arbeitet den farblosen Kristallbrei auf, wie unter a) beschrieben. Ausbeute 6,s g. Analog werden die in Tab. 1 aufgefiihrten Acylderivate I1 hergestellt. Die Ausbeuten betragen 8&95%; die neuen Verbindungen sind ib heiI3em Wasser schwer loslich, in Alkoholen schwer loslich, unloslich in Benzol, Toluol und Ather. Fur die Umkristallisation eignen sich am besten 60-80proz. Alkohole.
2. 3-Methyl-6-chlor-7-aminosul~onyl-1,2,4-benzotb~adiazin-~,l-dioxyd a) 6 g II (R = COCH,) werden in 20-30 ml konz. Schwefelsaure eingetragen. Die
dicke, farblose Suspension wird auf dem Wasserbade 2-3 Std. auf 50-60" erhitzt. Man uberliiBt das gewohnlich farblose Reaktionsgut einige Stunden sich selbst und bringt es dann in 100 ml Wasser, welches mit Eisstiicken vermischt ist. Es fallt sofort ein dicker Kristallbrei aus; man filtriert, wtischt mehrmals mit Wasser und trocknet auf Ton oder bei 40-60" im Trockenschrank, Roh-Schmp. 330-333" (Zers.), aus 6Oproz. Methanol, farblose Nadeln, Schmp. 335-337" (Zers.). Ausbeute etwa 5 g.
C,H,CIN,O,S, (309,6) ber. C 31,02 H 2,58 N 13,57 gef. C 31,13 H 2,60 N 13,70.
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16 J. prakt. Chem. 4. TLeihe, Bcl. 18.
230 Journal fur praktische Chemie. 4. Reihe. Band 18. 1962
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2J2 Journal fur praktische Chemie. 4. Reihe. Band 18. 1962
b) Das nach la ) erhaltene Reaktionsgut wird nach Abkiihlen auf 30-40" sofort mit 30 ml konz. Schwefelsaure iibergossen und auf dem Wasserbade 2-3 Std. auf 50-60" erhitzt; hierbei entweicht Salzsaure. Nach Erkalten wird in Eiswasser gegossen und wie oben aufgearbeitet. Ausbeute 5,2 g.
Tab. 2 zeigt die Eigenschaften der neu dargestellten 111-Derivate, die man gewohnlich aus verd. Alkoholen (GO-8Oproz.) umkristallisiert. 1s t dies wegen der schlechten Mslich- keit nicht moglich, so kocht man das Rohprodukt mit wenig Methanol aus, lost den Ruck- stand in heil3em Wasser unter Zusatz von Ammoniak (schwacher Ammoniakgeruch), filtriert und bringt das Filtrat mittels Salzsilure auf pH 3-4. Die neuen 111-Derivate kristallisieren entweder langsam in schonen farblosen Nadeln aus oder fallen sofort als farbloses Kristalmehl am. Aus heidem Wasser und wenig Ammoniak, lassen sich praktisch alle dargestellten 111-Derivate umkristallisieren. Sie sind unloslich in Benzol, Toluol und i4ther.
Berlin -Ze hlendorf , Privatlabor, Janickestr. 13.
Bci der Redaktion eingegangen am 19. Mare 19G2.