Synthese von Derivaten des 5-Acetylarnino-l,3,4=thiodiazol=2-~ulfonamids
Von JOSEF KLOSA
Inhaltsubersicht Es wird die Synthese neuer Derivate des 5-Acetylamino-l,3,4-thiodiazol-2-sulfon-
amids beschrieben, welche diuretisch wirksam sind, aber nicht die Wirkungsstiirke des bekannten Diamox erreichen.
5-Acetylamino-l,3,4-thiodiazol-2-sulfonamid (I) erlangte als Diure- ticum unter dem Namen Diamox und Natrionex eine grol3e Bedeutung. Die Substanz iibt eine hemmende Wirkung gegenuber Carboanhydrase awl) , es wird die Bildung von Kohlendioxyd gehemmt, so daB es zu einer Anreicherung von Carbonaten im Blut kommt. Die Carbonate werden durch eine erhohte Urinbildung ausgeschwemmt.
I ist als bestwirksame und gut vertragliche Substanz aus einer ganzen Reihe aufgebauter Sulfonamidderivate entdeckt worden2). Zur Prufung der Frage, wie sich die diuretische Wirkung nach Substitution der H-Atome in der Amidgruppe andert, synthetisierten wir eine Reihe neuer 5-Acetylamino-l,3,4-thiodiazol-2-sulfonalkylamide.
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Der allgemeine Weg zu diesen Derivaten fiihrt uber das 5-Amino-2- thio-l,3,4-thiodiazol (II), welches zuerst von M. FREUND u. H. IMGART~) aus Hydrazinsulfat und Rhodankalium uber Hydrazodicarbonthioamid und RingschluB des letzteren mittels konz. Salzsaure zu I erhalten wurde. Allerdings ist die Ausbeute an I1 aul3erst gering und technisch schwer tragbar, zumal sich eine Reihe von Nebenprodukten bildet, die
l) W. H. MILLER, A. M. DESSERT u. R. 0. ROBLIN jr., J. Amer. chem. soc. 72, 4893
2, R. 0. ROBLIN jr. u. J. W. CLAPP, J. Amer. chem. SOC. 72, 4800 (1950). ") M. FREUND u. H. IYGART, Ber. dtsch. chem. Ges. 27, 1744 (1894); 28, 940 (1895);
(1950).
29, 859 (1896). 7*
100 Journal fur praktische Chemie. 4. Reihe. Band 7 . 1958
abgetrennt werden mussen. G U H A ~ ) konnte die Ausbeute von I1 auf 30 yo durch Verkurzung der Kochdauer von Hydrazo-di-carbonthioamid rnit konz. Salzsaure steigern. Wir haben durch Variation der Versuchs- bedingungen eine weitere Steigerung der Ausbeuten von I1 erreicht, jedoch ist auch hier noch die Arbeitsweise praparativ unbequem. Dage- gen lieferte die Unisetzung von Thiosemicarbazid mit Schwefelkohlen- stoff 5 ) bei geringem Arbeitseinsatz in einer einzigen Stufe die beste Aus- beute an 11. Die Acetylierung von I1 bereitete weitere Schwierigkeiten. Nach M. FREUND und H. IMGART~) ist das 5-Acetylamino-2-thio-1,3,4- thiodiazol (111) in Wasser gut loslich. Wir fanden nach der Acetylie- rung neben I1 immer noch erhebliche Mengen eines in Wasser unloslichen Nebenproduktes, welches nicht naher untersucht worden ist. Die uber- fiihrung von I11 in 5-Acetylamino-l , 3, 4-thiodiazol-2-sulfonylchlorid ( IV) erfolgte nach einer Methode von R. 0. ROBLIN jr. und J. W. CLAPP~) durch Behandlung von I11 mit Chlor in wal3rig-essigsaurem Medium. IV setzte sich glatt mit Aminen im wal3rigen Medium in die erwarteten 5-Acetylamino- 1,3,4-t~hiodiazol-2-sulfonalkylamide um (V-XXIII).
Die erhaltenen Verbindungen wurden auf diuretische Wirksamkeit an Ratten gepruft. Als Vergleichssubstanzen dienten Theophyllin und Harnstoff. Die Wirksamkeit der untersuchten Substanzen wurde ange- geben als das n-fache der molaren Menge gegenuber Harnstoff = l fur isoeffektive Dosen (100 yo Diuresesteigerung). So ist das bekannte Euphyllin 85mal wirksamer als Harnstoff, Diamox ( = 2-Acetylamino- L,3,4-thiodiazol-5-sulfonamid) 11 72fach wirksam. Keiner der synthe- tisierten neuen Korper war wirksamer als Diamox. Hierbei zeigten sich niedere Alkylketten, wie beim Methylamid und Athylamid, wirksamer als hohere Alkylketten. Disubstitution, wie bei VIII, fuhrte zu einem starken Wirkungsabfall (nur 195mal starker als Harnstoff). Das Piperidin- amid XX war vollkommen unwirksam, wahrend Verbindungen XXII nnd XXIII etwa 300mal wirksamer waren als Harnstoff.
Beschreibung der Versuehe Die Ausfuhrung der experimentellen Arbeiten erfolgte unter Mitarbeit
von Herrn WERNER JENSCH
5-Amino-2-thio-lY3, 4-thiodiazol (11) a) 60 g Rhodanammonium wurden in 150 cm3 Wasser gelost. Die Losung wurdc
auf 70-80" C erhitzt. Hierauf wurden unter Riihren und Schutteln 43 g Hydrazinsulfat
4) GUHA, 6. Amer. cheiti. SOC. 44, 1502 (1922). 5, USA-Pat. 2 708670. c, M. FREUPID u. H. IMGART, Ber. dtsch. chem. Ges. 28, 950 (1895).
J. KLOSA, Synthese von Derivaten des 5-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-2-sulfonamids 101
eingetragen. Nun wurde noch zwei Stunden auf dem Drahtnetz unter RiickfluB zun1 Sieden erhitzt. Nach langerem Stehen schieden sich Kristalle ab. Bisweilen war es notig, ein Teil des Wassers auf dem Dampfbade einzudampfen, bis die Kristallisatiou einsetzte. Die Kristalle wurden abgesaugt, mit wenig eiskaltem Wasser ausgewaschen, getrocknct und in der dreifachen Menge heiljem Wasser gelost. I1 kristallisierte bei Erkalten in schonen farblosen glitzernden Kristallen aus. Ausbeute 10 -12 g an Hydrazo-di-carbon- thiodiamid. Schmp. : 222-224" C unter Zersetzung.
(Bemerkung: Da sich nach FREUND und IMQART~) als Nebenprodukt bei dieser Umsetzung noch Thiosemicarbazid bildet, und das Thiosemicarbazid in waljriger Losung durch Einleiten von Salzsauregas in I1 iibergeht, wurde versucht, die Ausbeute an I1 in der Weise zu steigern, dalj in die Mutterlaugen Salzsauregas eingeleitet wurde. Unter lebhafter Erwarmung fiel ein weiRer Kristallbrei aus. Die Kristalle schmolzen bei 243 bis 245' C glatt, waren aber nicht das erwartete 11.)
10 g des erhaltenen Hydrazo-di-carhonthiamids wurde in 50 om3 kochende konz. Salzsaure portionsweise eingetragen, so da13 die weitere Zugabe derart reguliert wurde, dalj sich stets allesaufloste. Die gesamte Operation sollte nicht langer als 10-15 Minutrn dauern. Das Reaktionsgut war nicht dunkel gefarbt wie yon M. BUSCH und H. LOT&') beschrieben worden ist, sondern war gelb und schwach opalisierend durch ausgeschiedencii Schwefel. Nun wurde heiB filtriert. Aus dem klaren Filtrat schieden sich nach einigen Stunden derbe Kristalle aus, die ein Gemisch verschiedener Substanzen, vor allem des Chlorhydrats des Diiminotetrahydrothiothiazols darstellten. Gesamtausbeute: etwa 8-9 g. Zur Trennung von den Nebenprodukten wurde das Gemisch aus der Gfachen Menpe heiBen Wassers umkristallisiert. I1 kristallisierte in farblosen, derben Kristallen aus, die erneut aus Wasser umkristallisiert worden sind. Schmp.: 242-244O C, Ausbeute: 5 g.
b) 10 g Thiosemicarbazid wurden in 53 cm3 Dimethylformamid heiB gelost. Die Losung wurde auf 30" C abgekiihlt und 12 cm3 Schwefelkohlenstoff zugesetzt. Das Ganze wurde auf dem Wasserbade drei Stunden auf 80-90" C erhitzt. Es entwickelte sich Schwefelwasserstoff, und das Reaktionsgut farbte sich zuerst gelb und wurde spatcr dunkelgriin. Nach Beendigung der Erhitzung wurde im Vakuum eingedampft, es resul- tierte ein dunkelgriin gefarbter Kristallbrei, der nun mit Wasser dirigiert wurde. (Ein- facher und schneller erwies es sich, auf die Eindampfung zu verzichten und das Reaktions- gut in die lOfache Menge Wasser einzugieljen ; es schied sich zuerst ein farbloser volumi- noser Niederschlag aus, der nach kurzem Stehen schon sandig wurde.) Die Kristalle wurden abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und aus Wasser umkristallisiert. Schmp. : 243-245' C. Ausbeute etwa 11 g. Fur eine Weiterverarbeitung erwies sich die Umkristalli- sation als iiberfliissig.
5-Aeetylamino-2-thio-1,3,4-thiodiazol (111) 3,5 g I1 wurden mit 2,6 g wasserfreiem Natriumacetat im Morser zerrieben. Das
Gemisch wurde rnit 15 cm3 Essigsaureanhydrid drei bis vier Stunden auf dem Wasserbade erhitzt. Zunachst trat beim Anheizen eine scheinbare Auflosung ein, dann fiel schlag- artig ein dicker kanariengelber Kristallbrei &us, der trotz weiterer Erhitzung nicht mehr in Losung ging. Wurde dagegen auf dem Drahtnetz bis zur vollstandigen Auflosung erhitzt, so daB eine hellbraune Losung eintrat, so kristallisierte das Reaktionsgut nach Abkiihlen zwar auch in gelben Kristallen, die Ausbeute aus 111 wurde aber vermindert und es bildeten sich erhebliche Mengen an Nebenprodukten. Das auf dem Dampfbade erhitzte, feat gewordene Reaktionsgut wurde mit der Gfachen Menge kalten Wassers
7 ) M. BUSCH u. H. LOTZ, J. prakt. Chem. (2) 90, 259 (1934).
Nr.
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J. KLOS A, Synthese von Derivaten des 5 -Acetylamino- 1,3,4-thiodiazol-2-suIfonamids 103
30 Minuten geschuttelt und abgesaugt. Aus Wasser umkristallisiert, schwach gelbe, glitzernde Kristalle; Schmp.: 305" C unter Zers., Ausbeute: etwa 2 g.
Daneben wurde noch als Nebenprodukt 1,2 g eines in Wasser unloslichen Kristall- mehles erhalten.
5-Aeetylamino-l,3,4-thiodiazol-2-sulfonylchlorid (IV) 14 g I11 wurden im Morse, fein gepulvert und in 200 cm3 25proz. Essigsaure snspen-
diert. Unter lebhaftem Ruhren wurde in diese Suspension bei 5-8" C ein Chlorstrom durch ein zu einer Kapillare ausgezogenes Glasrohr eingeleitet. Dauer der Einleitung etwa drei Stunden. Die Einleitung von Chlor wurde abgebrochen, wenn die Proben der herausgenommenen Kristalle bei 200 -225' C schmolzen. Der feine, weil3e mehlartige Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen nnd auf Tonteller getrocknet. Er wurde ohne weitere Reinigung fur die Umsetzung sofort verwendet. Im allgemeinen zeigte sich das Chlorid haltbar, in braunen Glasflaschen aufbewahrt, hielt es sich ohne Zersetzung uber ein Jahr. Es ist aber wichtig, daB das Chlorid getrocknet aufbewahrt wird.
5-Acetylamino-l,3,4-t hiodiazol-2-sulfon-alkylamide (V-XXI) 2 g IV wurden in wenig Wasser im kleinen Becherglas angeteigt und tropfenweise
niit dem berechneten ll/,fachen UberschuB an Amin versetzt. Es trat zunachst eine leb- hafte Erwarmung (bei zu starker Erwarmung wurde unter d6m Wasserstrahl gekuhlt) ein und IV ging in Losung. Nach drei- bis sechsstundigem Stehen des Reaktionsgutes wurde rnit 2n-Salzsaure auf pH 1-3 angesauert. Die Amide fielen in Form eines farblosen Kristallmehles aus. Die vorstehende Tabelle gibt die erhaltenen Amide an :
XI und XV sind schon dargestellt wordens), jedoch wurde bei Gegenwart von wasserfreiem Pyridin gearbeitet. Es zeigte sich, daB dies nicht notwendig ist. Die Um- setzung spielte sich Xuch mit Basen, die in Wasser unloslich sind, glatt ab, z. B. mit Benzyl- amin, Dibenzylamin und ahnlichen. Bisweilen zeigt sich auch zweckmaBig, die wasser- unloslichen Basen in AIkohol aufzulosen und in wal3rig alkoholischem Medium mit IX zur Umsetzung zu bringen. Fur 5-Acetylamino-l,2,4-thiodiazol-sulfonamid haben wir einen Schmp. von 265-267" C gefunden, wahrend nach der Literaturz) ein solcher 258-259OC angegeben wird. Die erhaltenen Amide V-XXIII sind in heiBem Wasser loslich und lassen sich gut umkristallisieren. IV setzte sich auch mit Piperazinhydrat um; das Um- setzungsprodukt war jedoch gelartig, so daB auf eine weitere Bearbeitung der Substanz verzichtet wurde.
8) Vgl. USA-Pat. 2554816.
Berlin, Wissensehaftliehes Labor der ASAL.
Bei der Redaktion eingegangen am 22. April 1958.