244 Kloea AI&V der Pbarmazb

1487. Josef Klosa

Synthese weiterer Derivate der Theophyllin-7-essigsaure 4. Mittellung uber Synthese in der Theophyllinreihe Aus dem wiasenschaftlichen Labor der ASAL (Berlin)

(Eingegangen em 26. Februar 1956)

Einige Derivate der Theophyllin-7-essigslure erwiesen sich nach pharmakolo- gischen Untersuchungen aussichtsreich, als Therapeutika einmal eine Roue z u spielen. In Fortsetzung unserer Untersuchungen uber Theophyllinderivatel) wur- den weitere Derivate der Theophyh-7-essigsaure aufgebaut, und zwar Amide sowie Derivate des Theophyllin-7-essigsiiurehydrazids. H. Wei/i’enhrger2) stellte Theophyllin-7-essigsaweamide aus Theophyllin- und Chloressigsaureamiden dar, Wir haben auch diese Methode uberpriift, jedoch erscheint dieselbe - was auch Weifienburger hervorhebt - nicht besonders vorteilhaft. Am vorteilhaftesten ist die Umsetzung der entspr. Ester mit Aminen. Schon die Arbeitsweise uber das Theophyllin-7-acetylchlorid ist wegen der leichten Zersetzlichkeit des letzteren beschwerlich. Theophyllin-7-essigsaurehydrazid setzte sich nach Pellizari3) mit Formamid zu

3-[Theophyllino-(7)]-1,2,4-triazol (XII) um. Durch Erhitzen von TheophylJin-7- essigsiiurehydrazid auf 330-335” C entstand durch Selbstkondensation das 3,5- Di-[theophyllin0-(7)]-1,2,4-triazol (VIII).

O=C--N-CH3 N--G\ O=C-N-CH8 I I

x-c-N-c C E O 0 - C C-N,-C NHC\ I [ I 1 1 1 1 \N-C C=O

\N/ N-C-N-CH3 I I ( p HC N C C-N-CHs H 3 0 N - G N J

‘h’H’ bN/ H

XI1 XI11

Theophyllin-7-essigsaurehydrazid lielj sich durch Behandeln mit Schwefelkohlen- stoff bei Gegenwart von wasserfreiem Kalicarbonat in das theophyh-7-acetyl- dithiocarbazinsaure Kahum (XIV) uberfiihren, welches durch Behandlung mit Jod Z M entspr. Disulfid (XV) oxydiert wurde.

NH-YH / \

H3C--N- C=O CH2-C C--9E

XIV

1) J . Klosa, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 288, 144 (1955). 2, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 288, 532 (1955). 3, Gazz. chim. Ital. 41 11, 39 (1911).

289.161. Bd. 1956, Nr. 5 Synthecre weiterer Derivate der Theophyllin-7-essigsaure 245

HsC-N-C = 0 O = C - N-CH, 1 1 CH~~--NH-NH-C-S-SS--C-NH-NH-C+CH~ o=c k II S A , N - L E H s I l l

\N- I p c a b

H3CN-C-N/ xv

Beschreibung der Versuche Theoph yllin-7-essigsiiureamide

Berechnete Menge von Theophyllin-7-esaigsiiuremethylester wurden rnit Finem kleinen tfberschuB der berechneten Menge an Amin 1-2 Stunden in 96xigem Athanol unter RuckfluB gekocht. Einige Amide kristallisierten sofort aus, wiihrend andere erst nach Eiudampfen kristallisierten. Das Anilid kristallisierte auch nach Eindampfen schwer, so daB der olsrtige Ruckstand mit Benzol verrieben wurde, worauf Kristallisation einsetzte. Tolgende Verbindungen wurden dargestellt :

H3C-N- C=O I 1 CHa-CO-R

O=C C-N\

I II CH H,c--"c-N~

Bemerkung: Weipedmrger gibt fiir daa Anilid einen Schmp.: von 229' C an, wir haben in einer fiiiheren Arbeitl) einen Schmp.: von 153-166' C angegeben; ea sollte in jener Arbeit heiI3en: ,,263-256". Es ist u118 bei jener Schmelzpunktangabe ein Zahlenimt,um unterlaufen. Diesen Schmelzpunkt haben wir nach erneuter Vberarbeitung und mehreren miteren Versuchen immer wieder gefunden. Wir krktallisierten in Wasser um, wurde dagegen aus Alkohol umkristallisiert, so sinterten die Kristalle bei 228-230°C und schmolzen langsam bis 248-250' C endgiiltig. Daa Anilid kristallisiert aua Alkohol mit Kristallalkohol, daa ist auch bei fast allen Theophyllin-7-easigsi~ure-derivaten zu beob- rohten.

Der Theophyllin-7-eesigsiiuremethylester setzte sich auch mit Ieopropylamin um, jedoch war das hktionsprodukt wachsartig und in allen Losungsmitteln iiberaw leicht loslich, 80 daB eine Reindarstellung nicht gelungen ist. Es i t anzunehmen, daB die Substanz eine wachsartige Beschaffenheit beaitzt.

3- [Theophyllino- (2)]-1,2,4-triazol (XII) l g Theophyllid-7-essigeii~ehydrazid wurden in 6cm3 Formamid 3 4 Stunden auf

dem Sandbade unter RuckfluB erhitzt. Aus dem Reaktionsgut schieden sich schon wiihrend der Erhitzung reine Kristalle am.

Schmelzpunkt auch bei 350' C noch nicht geechmolzen, unloslich in Wmer, Alkoholen, Ather und Benzol, sehr schwer loslich in Eiseasig. in heibn, verdiimten Mineralsiiuren liielich.

C,H,O*N, (247) Ber.: C 43.72% H 3,64y0 N 39,67% Gf.: R 43,64y0 R 3,57y0 D 39,52Y0

3,6-Di-[theophyllin-(7)]-1,2,4-triazol (XIII) 2 g Theophyllin-7-easigsiLurehydrazid wurden auf 320330' C erhitzt. Es entatand eine

schwach gelbe Schmelze. Es wurde 5-10 Minuten auf 320-330' C gehalten, wobei die Schmeh zu einer glaaigen Masse erstarrta; wurde die Temperatur dann weiter gesteigert, so zersetzte sich dae Kondensationsprodukt ab 360' C zu einer schwarzen Masse. Das gelbe, glasige Kondensationsprodukt wurde zuerst mit Wesser, dann mit Alkohol aus- gekocht, farblose Kristalle, Schmp.: 368-370° C unter Zersetzung. Ausbeute ca. 1,6 g XIII zeigte sich unloslich in Wmer und kalten organischen Losungsmitteln, nur in sie-

c-

Nr . I I1

I11

IV

V

VI

VII

VII

I IX

x XI

Am

in

hoem

ylam

in

C yc

lohe

xyla

min

Dic

yclo

hexy

lam

in

AniLin

Phen

etid

in

a-N

apht

hyle

min

P-N

apht

hyla

min

p.A

min

oben

zoes

&ur

e p-

Am

inoa

alic

ylid

iure

pdm

inop

heno

l

Ath

yl-N

-a-n

apht

hyl-

em

in

R M

ol.-

I Gew

. Fo

rmel

307

319

401

313

357

363

363

357

373

329

391

inal

ysc

Ber

.

22,8

0

21,9

4

17,4

5

22,3

6 19

,69

19,2

8

19,2

8

19,6

0 18

,76

21,2

7

17,9

0

1Nu

.9

Gef

.

22,6

4

21,9

1

17J5

22,1

5 19

,64

19,1

4

19,0

9

19,3

4

18,5

1

21,1

5

17,8

4

Schm

p.

194-

196"

C

138-

139'

C

220-

222'

c

253-

255"

C

*)

269'

C

145-

148'

C

181-

183'

C

149-

151'

C

14

0-14

2'

C

217-

219'

C

136-

138"

C

*) S

ie B

inte

rn b

ei 2

28:

C, d

8nn

lang

sam

ges

chln

olze

n bi

e 24G-2870

C,

289.W. Bd. 1956, Nr. 5 uber Salk ylamidglykoside 247

dendem Eisessig etwm loslich, unloslich in Mineralsauren und Alkalien. Zwecks Analyse wurde die Umsetzung mit analysenreinem Theophyllin-7-essigsilurehydrazid durchgefiihrt.

~l,Hl,O,N,l (425) Ber.: C 45,17y0 H 3.52% N 36,23% Gf.: 45,01y0 h 3,39y0 D 38,09y0

Theophyllin-7-acetyl-dithiocarbazinsaures Kalium (XIV) Theophyllin-7-essigsiiurehydrazid wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonet und Schwe-

felkohlenstoff auf dem Wasserbade bis zur Beendigung der Gasentwicklung etwa 2-3 Stunden erhitzt. Im Kolben kriitallisierte das Kalisalz von I11 aus und lieB sich aus 80yoigem Alkohol umkristabieren. Schmp.: bei 360' C noch keine Zersetzung, gut loslich in Wasser, unloslich in organischen Losungsmitteln, Geschmack intemiv bitter.

Die freie Skure konnte durch Usen dea Kaliaalzes in Wasser und Zusatz von verdiinnter Mineralsiiure nicht erhalten werden.

Disulfid (XV): 0,5 g XIV wurden in 8 cm* Wasser heiB gelost, bei 60' C wurde nun prtionsweise eine Jod-Kalijodidlosung zugesetzt, und zwar solange, bis eine schwach- braune Farbe der Liisung erhalten blieb, nun wurde mit verdiinnter Salmaure angeaiiuert, mit etwas Natriumbisulfitlosung die Reaktionslosung entfkbt.

Nach kurzem Stehen kristallisierten schone farblose Nadeln dea Disulfids am. Sie zeigten sich loslich in Wasser, Schmp.: 266-267' C (braune Schmelze). Ausbeute: 0,3 g.

C,,H,,O,N,S,K (366,2) Ber.: K 10,67y0 Gef.: K 10,58%

C2,H,,0,N,,S, (590,l) Ber.: N 28,46y0 Gef.: N 28,28%

1488. Giinther Wagner und Hans K u h m s t e d t

Uber Salicylamidglykoside Aus den1 pharmazeutisch-chemischen Institut der Ernst-Moritz-Arndt-Universitiit Greifswald

Direktor: Prof. Dr. Pohloudek-Fabini (Eingegangen am 26. Februar 1956)

Auf der Suche nach gut wasserloslichen, neutralen und ohne Zersetzung sterili- pierbaren Salicylamidderivaten, die zur Injektion benutzt werden konnen, be- schaftigten wir uns mit der Darstellung von 0-Glykosiden verschiedener Salicyl- amidderivate.

Durch Einfuhrung der hydrophilen Zuckerreste konnte allerdings nicht rnit einer Wirkungssteigerung der Salicylamidverbindungen gerechnet werden. Schon Mannichl) stellte bei dem von ihm synthetisierten Morphinglucosid fest, daS es schwacher wirkte als reines Morphin. Die analgetische Wirkung des Morphingluco- sides entsprach der Wirkung des im Molekiil vorhandenen Morphins.

Um die beeten Darstellungsmoglichkeiten zu ermitteln, wurde Salicylamid-tetra- acetyl-glucosid nach folgenden Verfahren zu synthetisieren versucht :

1. Durch Schmelzen von P-Pentaacetylglucose mit Salicylamid in Gegenwart eines sauren Katalysators (Helferid, Schmitz-HiZlebrecht*)).

2. Durch Umsetzung von F-Pentaacetylglucose mit dem Aluminiumsalz des Salicylamides (Rosenmund, Gussow3)). -

l ) C. Mannich, Liebigs Ann. Chem. 394, 223 (1912). *) B. Helferich, E . Schmitz-Hillebrecht, Ber. dtsch. chem. Ges. 66, 378 (1933). *) K . W. Rosenmund, E . Uiisaow, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 287.38 (1954)-