Traditionelle Anwendung von Phytopharmaka: Phytopharmaka:

Historische Forschung als Erkenntnisweg

Priv.-Doz. Dr. Axel Helmstädter

Marburg/Frankfurt

15.11.2012

Tradition: What‘s in a word …

Lat. tradere: Übergabehandlung

„Verb des Gebens und Nehmens“

Übergang zwischen „Generationen“

Einbezug „sprachlicher, geistiger Einbezug „sprachlicher, geistiger

und kultureller Gegenstände“

Kulturelle Bewahrung

Vgl. engl. trade

Tradition: What‘s in a word …

Voraussetzung: Übergang über mindestens drei GenerationenGenerationen

Tradition: What‘s in a word …

Voraussetzung: Übergang über mindestens drei Generationen

Generationsdauer?

Anthropologie: 30 J.

Grundschule: 4 JahreGenerationenAusbildungsgeneration

Arzt: 7-10 Jahre

Tradition 12-30-90 J.

Formale Veränderungen sind unschädlich

Formale Veränderungen sind unschädlich

… und zum längerfristigen Erhalt von Traditionen geradezu erforderlich.

Formale Veränderungen sind unschädlich

… und zum längerfristigen Erhalt von Traditionen geradezu erforderlich.

Phytopharmaka

… werden größtenteils seit langer Zeit angewendet

>> 3 Anthropologische Generationen

(Empfehlung innerhalb der Familie)

>> 3 Ärztegenerationen>> 3 Ärztegenerationen

>> 3 Generationen Literatur (Kräuterbücher � moderne Kompendien)

Tlw. geänderte Arzneiform, Verpackung, Anwendungsweise etc.

Naturstoffe und Verwandte: Nach wie vor wichtigste Quelle neuer Arzneistoffe

B Biological: Usually a large peptide or protein either isolated from an organism/cell line or produced by biotechnological means in a surrogate host

144 (12.7%)

N Natural product 47 (4.2 %)

ND Derived form a natural product 247 (21.9%)ND Derived form a natural product 247 (21.9%)

S Totally synthetic drug, often found by random screening/modification of an existing agent

325 (28.8%)

S* Made by total synthesis, but the pharmacophore is/was from a natural product

50 (4.4%)

S/NM Synthetic/Natural product mimic 130 (11.2%)

V Vaccine 68 (6.0%)

1130 neue Arzneistoffe 1986-2010 (Newman and Cragg 2012)

Algorithmus zur Auffindung sedativer Wirkstoffe in Phytopharmaka (Farnsworth et al. 1972)

Literaturberichte über sedative Wirkungen 10Glaubhafte Berichte über trad. Anwendung 6Taxon. Verwandtschaft zu sedativen Phytopharmaka 5

Gehalt an Alkaloiden 4Bislang wenig untersuchte Klasse 3Bislang wenig untersuchte Klasse 3> 2 Vertreter 10 oder 6 Punkte zus. 2Toxizität berichtet oder tradiert - 5

84 Species > 15 Punkte15 getestet , 5 mindestens so wirksam wie Pentobarbital Kaum Nebenwirkungen(Test auf spontane Bewegungsaktivität)

Reverse Pharmacology (Beside-to-bench)-Approach

Proof of principle: Syzygium cumini

Therapie des Diabetes mellitus vor Einführung des Insulins

Wiss. Literatur

Trad. Anwendung

Helmstädter 2008

Syn. Syzygium jambolanum, Eugenia

jambolana, Jambul, Javapflaume

(Myrtaceae)

Eingeführt nach Europa um 1886

Syzygium cumini

Eingeführt nach Europa um 1886

Über 100 Fallberichte vor 1896

Vier Dissertationen vor 1896

Samenpulver bis zu 100 g/Tag

Syzygium cumini

Autor Dosis Urinvolumen Glucosurie Bemerkungen

Clacius (1885) 325 mg Samen Pulver 4x/d

-35 to -50% -65% nach 3 Wochen

Posner/Eppen-stein (1891)

4-10 g Samen Pulver 3x/d

-30 to -50% -25 to -50% Gewichts-zunahme

Lewaschew (1891)

20-30 g Samen Pulver/d

- 60 % nach 3 Wochen

- 60 % after 3 Wochen

Gewichts-zunahme

Lenné (1892) 30 g Frucht Zuckergehalt sogar erhöht

Keine Verbesserung

Vix (1893) 40 g Extrakt (Früchte/ Rinde)

- 100%

Colasanti (1895)

10 – 100 g/d -20 bis -50% Subjektive Besserung

Syzygium cumini

Autor Dosis Tier Blutzucker Bemerkungen

Wastl (1947) 2-4 g Samen-Pulver/kg

Ratte Nicht bestimmt Kein Effekt auf Glucosurie

Cirvan-Nia (1972)

Extrakt Ratte -60 bis -70% Reduz. Augen-symptome

Bansal (1981) 170 – 519 mg Samen-Pulver

Ratte - 50% = Chlorpropamid

Prince (1989) wässr. Extrakt

5 g/kg

Ratte fast normo-glykämisch

= Glibenclamid

Sharma (2003) 100 mg/kg Kaninchen bis -30% HbA1c – 25%

Sridhar (2005) 250 – 1000 mg/kg

Ratte Bis -50% = Glibenclamid

Insulin ↑

UAW: Magen-/Darmbeschwerden

Syzygium cumini

„In the present 1-month dosing study, completing our study cycle, with tea prepared with leaves from S. cumini, the way it is prepared and used by patients, we did not see any antihyperglycaemic effect. The doubleblind, double-dummy design, with placebo and active treatment control, demonstrated that this tea is ineffective.“

Syzygium cumini

Natriumoxamat

Syzygium cumini

S. cumini Samenpulver ist ein antidiabetisch wirksames traditionelles Arzneimittel

Es liegen (alleine in Europa) Erfahrungen aus über 100 Jahren bzgl. Wirksamkeit und Anwendungssicherheit vor

Phytochemische Forschung hat einige wirksamkeitsbestimmende Phytochemische Forschung hat einige wirksamkeitsbestimmende Inhaltsstoffe nachgewiesen

Diese müssten von Grund auf getestet und zugelassen werden

Der Patentinhaber verzichtet wohl aus wirtschaftlichen Gründen darauf

Zulassung als traditionelles Arzneimittel nicht möglich

Den Patienten bleibt auf lange Sicht wird ein traditionelles , wahrscheinlich wirksames und sicheres Arzneimittel vorenthalten

Argemone mexicana: Malariatherapie in Mali

Graz et al. (2005): „Retrospective treatment outcome study“

RTO = Ethnopharmakol. Studien + Klinik + StatistikRTO = Ethnopharmakol. Studien + Klinik + Statistik

Ausgangspunkt: Wirkstoffe gegen Malaria sind zwar bekannt, gelangen aber aus verschiedensten Gründen nicht zur Marktreife (Kinetik, Toxizität, Regulatorische Aspekte)

Argemone mexicana: Malariatherapie in Mali

1. Befragung der Bevölkerung nach traditioneller Behandlung: 952 Haushalte nennen 66 Pflanzen2. Beste Korrelation zwischen Anwendungshäufigkeit und Wirksamkeit: Argemone mexicana3. Bioverfügbarkeit und toxikologische 3. Bioverfügbarkeit und toxikologische Unbedenklichkeit gilt als gewährleistet (WHO-Guideline)4. Einführung einer A. mexicana-Abkochung in ländlichen Gegenden Malis ohne Zugang zu kommerziellen Arzneimitteln

„The saving in time and cost comes from the fact that substantial experience of

human use increases the chances that a remedy will be effective and safe, and that

precautions will be known.“ (Willcox et al. 2011)

„vorläufiges“, sicheres Arzneimittel

„übliche“ Arzneimittel-entwicklung

(„validated self-prepared traditional medicine“;

„Home based management of malaria“, HMM)> 10 Jahre?

Historische Forschung: Sicherheit

Johanniskraut in der Antike als Abortivum bekannt (Riddle 1998)

� Kontraindikation Schwangerschaft (1999 eingeführt)Schwangerschaft (1999 eingeführt)

Nephrotoxizität von Aristolochia in der modernen wiss. Literatur bekannt seit Orfila (1815), zudem bereits in der Antike geläufig (Scarborough 2011)

Historische Forschung: Sicherheit

Phenazon: 1883 als frühes synthetisches Analgetikum eingeführt

Frühe Werke über Frühe Werke über Nebenwirkungen:

Lewin 1899

Kebler 1909

Seifert 1915

Bis auf Veränderungen des blutbildenden Systems alle in den heutigen Fachinformationen genannten NW bereits bekannt

Darüber hinaus Hinweise auf

- Visusstörungen

- Krampfanfälle u.a. ZNS-Reaktionen

Historische Forschung: Wirksamkeit

Systematische Auswertung überlieferter Literatur, „Kräuterbücher“ etc.

Universität Basel:

Malaria, Rheuma, Epilepsie, Age related brain disorders

Historische Forschung (Adams et al.)

Rheuma: 5 bedeutende europäische Kräuterbücher

63 Pflanzen; > 50% bekanntermaßen antiphlogistisch

Malaria: 8 bedeutende KräuterbücherMalaria: 8 bedeutende Kräuterbücher

314 Pflanzen; ca. 5% mit nachgewiesener Wirkung

Epilepsie: 9 bedeutende europäische Kräuterbücher

221 Pflanzen; < 5% mit nachgewiesener Wirkung

Historische Forschung

Kooperation Uni Würzburg/Industrie

Erforschung des traditionellen Arzneischatzes

Verfügbarmachen zentraler Werke der mittelalterlichen Medizin für unsere Zeitmittelalterlichen Medizin für unsere Zeit

Pharmaziegeschichte Uni Marburg

Forschungsschwerpunkt Missionspharmazie

Arzneibücher der Jesuiten u.a. Missionsorden

Schwierigkeiten und Probleme

(Crellin 2008):

Einbezug aller wesentlichen, auch ungedruckter Quellen, Aufzeichnungen mündlicher Überlieferung

Evidenz umso besser, je häufiger und (regional) diversifizierter Evidenz umso besser, je häufiger und (regional) diversifizierter eine Wirkung (oder Nebenwirkung) berichtet wird

„Indeed the same information from different areas may point to relatively robust evidence of mainstream usage that will be indicative of being therapeutically useful for many patients.“

Terminologische Probleme (Krankheiten, Pflanzen)

Wandel in Herstellung und Arzneiform (noch) konsistent mit dem Traditionsbegriff?

„Soziale Validierung“

John K. Crellin 2001

Anwender wollen „trotz besseren Wissens“ nicht von Anwender wollen „trotz besseren Wissens“ nicht von einem Verfahren lassen

Allg. Erfahrungstatsachen („popular belief systems“)

Gesellschaftlich akzeptiert

+: Traditionen in geographisch getrennten „Clustern“

+: Bis in die Gegenwart bestehend

Fundgrube: Traditionelle Therapie Asiens

Identification of Novel Anti-inflammatory Agents from Ayurvedic Medicine for Prevention of Chronic Diseases: “Reverse Pharmacology” and “Bedside to Bench” Approach

Bharat B. Aggarwal et al.

„We found that Ayurveda, a science of long life, almost 6,000 years old, can serve as a “goldmine” for novel anti-inflammatory agents used for centuries to treat chronic diseases.“

103 Seiten, 175 Pflanzen, 922 Zitate

Fundgrube: Traditionelle Therapie Asiens

Traditional medicine-inspired approaches to drug discovery: can Ayurveda show the way forward?

B. Patwardhan, R. A. Mashelkar

„Drug discovery strategies based on natural products „Drug discovery strategies based on natural products and traditional medicines are re-emerging as attactive options. We suggest that drug discovery and development need not always be confined to new molecular entities. Rationally designed, carefully standardized, synergistic traditional herbal formulations and botanical drug products with robust scientific evidence can also be alternatives.“

„Tradition“ in regulatorischer Hinsicht

• Ein definiertes (Handels)produkt

• Seit 30 Jahren ununterbrochen vermarktet

• Inkonsistent mit dem historischen Traditionsbegriff • Inkonsistent mit dem historischen Traditionsbegriff

– Wandel des „traditionellen“ Produktes

– Tradition bezieht sich auf die Droge, nicht auf des spezifische Produkt

– Zulassungshindernis für traditionell angewandte Zubereitungen, solange kein Handelspräparat bestand

„Evidenz-Niveaus“

Zusätzliches (niederrangiges) Evidenzkriterium

Soziale Validierung >= 2 Cluster

Zusätzliches (niederrangiges) Evidenzkriterium

? ?

Soziale Validierung >= 2 Cluster

? ?

Fazit

• Traditionelle Phytopharmaka gelten (inzwischen wieder) als eine der wesentlichsten Quellen zum Auffinden neuer Arzneimittel

• „Innovationslücke“ der pharm. Industrie• Dramatisch lange Entwicklungszeiten• Aus traditioneller Anwendung lassen sich mit geeigneter • Aus traditioneller Anwendung lassen sich mit geeigneter

Methodik valide Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit gewinnen

• „Traditionsbegriff“ der bewertenden Behörden steht nicht im Einklang mit dem historischen Traditionsbegriff

• Wirksame und sichere Naturprodukte kommen nicht oder mit langer Verzögerung auf den Markt

• Einbezug der Erkenntnisse aus traditioneller Anwendung in das EbM-System könnte hier Abhilfe schaffen