Zelltod
Vorlesung Pathologie I (4)
Zelltod
• Irreversibles Endstadium einer Zellschädigung- hypoxische, toxische, physikalische, immunologische, traumatische oder mikrobielle Ursachen
• Physiologisch im Rahmen der Embryonal-entwicklung und des Gewebeumsatzes
• Zwei Formen- Nekrose- Apoptose
ZelltodZelltod
„Suizid“„Suizid“ „Mord“„Mord“„Unfall“„Unfall“
Onkose(Zellschwellung)
Onkose(Zellschwellung)
Apoptose(Zellschrumpfung)
Apoptose(Zellschrumpfung)
NekroseNekrose
Nekrose
Durch Hypoxie/Anoxie und zytotoxische Prozessehervorgerufener intravitaler Zelltod. Der postmortale Zelltod wird als Autolyse bezeichnet.
• Koagulationsnekrose- Koagulation von Proteinen durch Denaturierung
• Kolliquationsnekose- Lyse von Proteinen mit Verflüssigung
• Verkäsende Nekrose- Mischform aus Koagulations- und Kolliquationsnekrose
• Fibrinoide Nekrose• Fettgewebsnekrose
HypoxieHypoxie
Drosselung der ATP-abhängigen IonenpumpenDrosselung der ATP-abhängigen Ionenpumpen
Austritt von Ca2+-Ionenaus Mitochondrien und ER
mit Aktivierung vonATPasen, Lipasen, Proteasen etc.
Erhöhte Permeabilität der ZellmembranenErhöhte Permeabilität der Zellmembranen
DenaturierungzellulärerProteine
DenaturierungzellulärerProteine
Abbau vonProteinen durch eigene Enzyme
Abbau vonProteinen durch eigene Enzyme
Onkose/NekroseOnkose/Nekrose
Normaler Kern
Kernpyknose Wandhyper- Karyorrhexis Karyolyse chromasie
Koagulationsnekrose
• Besteht aus abgestorbenen Zellen, derenProteine während des intravitalen Prozesseskoaguliert sind
• Längere Zeit erkennbare Zell- und Gewebekonturen• Der Nukleus zeigt eine Kariolyse • Aufgrund der Freilegung basischer Strukturen bei
der Denaturierung von Proteinen, färbt sichdas Zytoplasma intensiv eosiniphil
Kolliquationsnekrose
• Besteht aus abgestorbenen Zellen, deren Proteinedurch Proteasen verflüssigt worden sind
• Gewebe- und Zellkonturen sind aufgehoben• Entstehung von zystischen Hohlräumen• Der Kern zeigt eine basophile Pyknose, gefolgt
von einer Kariorrhexis • Entsteht bei Hypoxie fettreicher Gewebe• Bakterientoxine bewirken meist eine
Kolliquationsnekrose
Abszess
• Ansammlung von Eiter in einem zystischenHohlraum, der sich auf dem Boden einerKolliquationsnekrose gebildet hat
• Eiter entspricht lytisch-nekrotisch einge-schmolzenen Gewebe- und Zelltrümmern
• Am häufigsten durch Staphylokokkus aureusverursacht
Phlegmone
• Breite Ausbreitung einer akuten Entzündungim Gewebe
• Diffuse Infiltration von neutrophilenGranulozyten ohne Gewebezerstörung
• Meist durch Streptococcus Typ A verursacht
Verkäsende Nekrose
• Mischform zwischen Koagulations- undKolliquationsnekrose
• Enthält reichlich Glykolipide aus den Zell-membranen von Bakterien
• Die verkäsende Nekrose kann sich ausbreiten,da Makrophagen während der Phago-zytose selber zugrunde gehen können
Fibrinoide Nekrose
• Fragmentation von kollagenen und elastischenFasern
• Einlagerung der Bruchstücke in Zelldetritus,Serumbestandteile und Fibrin
• Intensive Rotfärbung in der HE-Färbung• Die fibrinoide Nekrose findet sich
- immunologische bedingt- bei peptischen Ulzera
Fettgewebsnekrose
• Enzymatisch bedingte Nekrose des Fettgewebes durch Lipasen
• Dabei werden Triglyzeride zu Fettsäuren und Glyzerin hydrolisiert
• Die freien Fettsäuren regieren mit Ca2+, Mg2+ und Na+ unter Bildung von Seifen
• Histologisch nur mehr schattenhaft erkennbares Fettgewebe mit Einlagerung basophilen Materials
• Ursachen der Fettgewebsnekrose- akute Pankreatitis- Traumen des Fettgewebes
Wie kann die Ausbreitung einer Nekroseverhindert werden?
• Intrazellulär durch Aktivierung vonAutophagosomen
• Durch vermehrte Synthese von Proteinen mitCa2+-Ionen Bildungskapazität
• Verschluss von „gap junctions“• Demarkierung der Nekrose durch Fibrin in
der Randzone• Phagozytose nekrotischer Zellen durch
neutrophile Granulozyten und Makrophagen
Was entsteht aus nekrotischem Gewebe?
• Anhäufung von Ca2+-Ionen mit zunehmenderVerkalkung der Nekrose
• Aus Zellmembranen freigesetztes Cholesterinkristallisiert aus; Entstehung von Cholesterin-granulomen
• Vollständige Resorption nekrotischer Zellenmit Reparatur des Gewebedefekts
• Sekundäre bakterielle Infizierung mit Ausweitungder Nekrose
Apoptose – der programmierte Zelltod
• Physiologischer Prozess in der Embryonal-entwicklung, der Involution und dem Gewebeumsatz
• Sie tritt aber auch bei vielen pathologischenProzessen auf- Eliminierung infizierter Zellen- Autoimmunerkrankungen - degenerativen Erkrankungen- Tumorentstehung/-progression
• Sie induziert keine immunologische Reaktiondes Organismus
Apoptose – der programmierte Zelltod
• Aufbrechen der DNS des Zellkerns zwischen den Nukleosomen
• Fragmente von 185-200bp oder Vielfaches• Fragmentierung erfolgt durch Aktivierung
einer Endonuklease (via Ca2+-Ionen)• Dadurch kann die Apoptose auch durch
Hemmung der Proteinsyntheseunterbunden werden
Zell-schädigung
Zell-schädigung
Wachstums-stimulus
Wachstums-stimulus
ApoptoseApoptose MitoseMitoseNekroseNekrose
Funktion der Apoptose
• Möglicherweise kommt die Zelle durchSelbstzerstörung ihrer DNS einemTransfer geschädigter/irregulärer genetischer Informationen in andereZellen zuvor
• Die Apoptose stellt einen extrem konser-vierten Prozess dar, was ihre großeBedeutung in der Morphogenese und der Sicherung der gesunden Gewebe unterstreicht
ApoptoseZugrundegehen einzelner Zellen im vitalen Zellverband.
• Involution (physiologisch)• Zytokinwirkung• Immunologische Reaktion• Zell- und Gewebeerneuerung• in Tumoren• Therapien (Bestrahlung, Chemo-
therapie)
Die Zelle zerfällt in Zelltrümmer (apoptotic bodies) und wird danach von den umliegenden Zellen phagozytiert. Da die Zellmembran um die Zelltrümmer intakt bleibt, werden keine intrazellulären Substanzen freigesetzt(keine Entzündungsreaktion!)
ApoptoseAufrechterhaltung des Gleichgewichts vonZellproliferation und -elimination bei
• dem Erhalt der Organgröße beim Erwachsenen
• der Organentwicklung (Form, Funktion, und Größe im Embryo)
• der physiologischen Atrophie und Involution
4 Phasen der Apoptose
1) Aggregation des „Todes- signal-Komplexes“
- FasL-FasR od. TNFR-1- FADD
2) Schädigung der Mito- chondrien unter Austritt von Cytochrom C3) Aktivierung von intra- zellulären Proteasen und Nukleasen, enzymatischer Lyse der DNS und wich- tiger zellulärer Proteine4) Phagozytose der Apoptose- Körper
Apoptose-auslösende Faktoren
Auslösendes Signal Beispiel Apoptose Wirkung auf
Hormone Glukokortikoide + LymphozytenErythropoetin - Vorläuferzellen
d. ErythropoeseÖstrogenentzug + MammainvolutionTestosteronentzug + Prostatainvolution
Viren HIV-Infektion + Helfer-T-Lymphoz.Zytokine TNF + Endothelzellen
Interleukin-2-Entzug + LymphozytenWachstumsfaktoren Nerve-GF-Entzug + NeuronenGene fas-Gendefekt - Lymphozyten
(maligne Lymphome)Toxische Stoffe Nicotin - Neuronen
(Tumorentstehung; Chemoresistenz)
Stimulation des FasR + LymphozytenIonisierende Strahlen +
Gen-Steuerung der Apoptose
• Apoptose ist der Antagonist der Proliferation• Steuerung durch bax und p53-Gene sowie die
bcl-2-Genfamilie• Bcl-2 wirkt anti-apoptotisch• Bax-Protein bildet mit bcl-2-Protein Heterodimere,
daher ist zur Hemmung/Einleitung der Apoptose das Verhältnis Bax/Bcl-2 entscheidend
• Weitere Apoptosehemmer- Hitzeschockproteine- Gen zur Aktivitätshemmung des Apaf-1-Proteins
Tumorprogression als Folge von Proliferation und Apoptose
Einflussfaktor Proliferation Apoptose Tumor- verhalten
Aktivierung von Onkogenen intensiviert - Progression
Aktivierung der bcl-2-Gen-Familie - gehemmt Progression
Aktivierung des p53-Gens gehemmt intensiviert Regression
Aktivierung des bax-Gens - intensiviert Regression
Aktivierung eines Tumornekrosefaktors - intensiviert Regression
Methylierung eines unbekannten Gensmit Einfluss auf die Expression vonApaf-1-Protein - gehemmt Progression