Enzyme-catalyzed kinetic resolution of racemic tramadol and its analogues industrial applicability

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    05-Dec-2014

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Enzyme-catalyzed kinetic resolution of racemic tramadol and its analogues industrial applicability (Language: GERMAN)opioids, opiate, opioid, tramadol, narcotic, analgesic, drug, pharmacology, chemistry, organic chemistry, medicinal chemistry, medicine, pharmacy, enzymes, catalysis, resolution, enzymatic resolution

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<ul><li> 1. Enzym-katalysierte kinetische Racematspaltung vonTramadol-Analoga und deren industrielle Anwendbarkeit Von der Fakultt fr Mathematik, Informatik und Naturwissenschaften der Rheinisch-Westflischen Technischen Hochschule Aachen zur Erlangung des akademischen Grades eines Doktors der Naturwissenschaften genehmigte Dissertation vorgelegt von Diplom-Chemiker Carsten Griebel aus Niebll Berichter: Universittsprofessor Dr. H.-J. Gais Universittsprofessor Dr. D. Enders Tag der mndlichen Prfung: 13. Dezember 2002 Diese Dissertation ist auf den Internetseiten der Hochschulbibliothek online verfgbar. </li> <li> 2. Die vorliegende Arbeit wurde im Zeitraum vom 01.04.1998 bis zum 28.02.2002 amInstitut fr Organische Chemie der Rheinisch Westflischen TechnischenHochschule Aachen unter Anleitung von Prof. Dr. H.-J. Gais angefertigt. </li> <li> 3. Wenn wir wten, was wir tun,wrden wir das nicht Forschung nennen. (Albert Einstein) </li> <li> 4. DanksagungIch mchte mich an dieser Stelle bei allen Mitarbeitern des Instituts fr Organische Chemieder RWTH Aachen bedanken. Besonderer Dank gilt Herrn Prof. Dr. H.-J. Gais fr dieengagierte Untersttzung und Betreuung dieser Arbeit, die interessanten und anregendenDiskussionen sowie fr die Bereitstellung der ausgezeichneten Arbeitsbedingungen. AllenArbeitskreismitgliedern danke ich fr die angenehme und freundschaftlicheArbeitsatmosphre, die stete Diskussionsbereitschaft sowie fr die gute Zusammenarbeit.Fr die hilfreichen Anregungen bei der Fertigstellung der vorliegenden Arbeit danke ichHerrn Dipl.-Chem. Stefan Koep.Bei Frau Ing. Cornelia Vermeeren mchte ich mich besonders fr die Lsung einer Vielzahlvon Trennproblemen und fr ihre stete Hilfsbereitschaft bedanken. Besonderer Dank gebhrtauch Frau Magdalena Grosch und Frau Ursula Ripkens fr die durchgefhrten HPLC-Trennungen.Fr die Ausfhrung von analytischen Aufgaben mchte ich mich bei Frau Dittrich, FrauGlensk, Frau Kuyper, Frau Mller, und Herrn Dr. Runsink bedanken und fr die Abwicklungorganisatorischer Aufgaben bei Frau Bertrand, Frau Renardy, Herrn Dr. Bettray und HerrnDr. Geibel.Meiner Forschungspraktikantin Frau Dipl.-Chem. Martina Mennicken danke ich fr ihreprparative Untersttzung und engagierte Mitarbeit.Ein groer Dank gebhrt auch den Mitarbeitern der Grnenthal GmbH, die mich hilfsbereituntersttzt haben. Im besonderen mchte ich Herrn Dr. Helmut Buschmann fr seineengagierte Untersttzung dieser Arbeit danken, ebenso Herrn Heinz-Gnter Dteberg, HerrnDr. Michael Finkam, Herrn Dr. Bernd Sundermann, Herrn Dr. Oswald Zimmer und nichtzuletzt denjenigen Mitarbeitern, die es ermglicht haben, da mir die bentigten Substanzenzur Verfgung gestellt werden konnten.Ganz besonders mchte ich mich herzlich bei meiner Familie und meinen Freundenbedanken, die mich whrend meiner Promotionszeit untersttzt haben. </li> <li> 5. Teile dieser Arbeit wurden auszugsweise publiziert in: Enzymatic resolution of analgesics: -hydroxytramadol, -hydroxytramadol and O-desmethyltramadol. H.-J. Gais, C. Griebel, H. Buschmann, Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 917-928. Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von Aminomethyl-Aryl- Cyclohexanol-Derivaten. H. Buschmann, D. Kaulartz, C. Griebel, H.-J. Gais, DE 10004926 A1, 04.02.2000 und WO 01/57232 A1, 09.08.2001; Chem. Abstr. 2001, 135, 179820. </li> <li> 6. InhaltsverzeichnisABKRZUNGSVERZEICHNIS VIII1 EINLEITUNG UND ZIELSETZUNG 11.1 Opioide Analgetika 31.2 Tramadol und analgetisch aktive Analoga 71.3 Zielsetzung 112 THEORETISCHER TEIL 132.1 Darstellung und Charakterisierung der MPEG/PLE-Katalysator Prparation 132.2 Darstellung der racemischen Tramadol-Analoga 162.2.1 Synthesewege der von GRNENTHAL bereitgestellten Substanzen 242.3 Vorbemerkungen zu Enzym-Katalyse 262.3.1 Kinetische Racematspaltungen 262.3.1.1 Der E-Wert 292.3.2 Auswahl geeigneter Enzyme und Reaktionsmedien 352.3.2.1 Auswahl der verwendeten Substrate und Reaktionsbedingungen in der enzymatischen Hydrolyse 382.3.2.2 Auswahl der verwendeten Acyldonoren und Reaktionsbedingungen in der enzymatischen Transacylierung 392.4 Enzym-katalysierte kinetische Racematspaltungen von Tramadol-Analoga 422.4.1 Substrate auf Basis aromatischer Hydroxylfunktionen 422.4.1.1 Enzym-katalysierte Hydrolysen des ()-(1RS,2RS)-Buttersure-3-(2-dimethylamino- methyl-1-hydroxy-cyclohexyl)-phenylesters (rac-15) 492.4.1.2 Enzym-katalysierte Hydrolysen von ()-(1RS,2RS)-Essigsure-3-(2-dimethylamino- methyl-1-hydroxy-cyclohexyl)-phenylester (rac-16) 592.4.1.3 Enzym-katalysierte Transacylierungen von ()-(1RS,2RS)-3-(2-Dimethylaminomethyl- 1-hydroxy-cyclohexyl)-phenol (rac-8) 632.4.1.4 Enzym-katalysierte Hydrolysen von ()-(1RS,2RS)-Buttersure-3-(3-dimethylamino- 1-hydroxy-1,2-dimethyl-propyl)-phenylester (rac-17) 732.4.1.5 Versuche zur Enzym-katalysierten Transacylierung von ()-(1RS,2RS)-3-(3-Dimethyl- amino-1-hydroxy-1,2-dimethyl-propyl)-phenol (rac-11) 752.4.2 Substrate auf Basis sekundrer Hydroxylfunktionen 772.4.2.1 Enzymatische Hydrolysen von ()-(1SR,3RS,4RS)-Buttersure-4-dimethylamino- methyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylester (rac-18) 822.4.2.2 Enzymatische Transacylierungen von ()-(1RS,3SR,6RS)-6-Dimethylaminomethyl- 1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexan-1,3-diol (rac-12) 932.4.2.3 Versuche zur enzymatischen Hydrolyse von ()-(1RS,3RS,4RS)-Buttersure- 4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylester (rac-19) 104 </li> <li> 7. VERZEICHNISSE II2.4.2.4 Versuche zur enzymatischen Transacylierungen von ()-(1RS,3RS,6RS)- 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexan-1,3-diol (rac-13) 1082.4.2.5 Enzymatische Hydrolysen von ()-(1RS,3RS,6RS)-Buttersure-3-(6-dimethylamino- methyl-1,3-dihydroxy-cyclohexyl)-phenylester (rac-21) 1132.4.2.6 Enzym-katalysierte Hydrolysen von ()-(1SR,2RS,4RS)-Buttersure-3-dimethyl- aminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylester (rac-22) 1202.4.2.7 Enzymatische Hydrolysen von ()-(1SR,2RS,4RS)-Hexansure-3-dimethylamino- methyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylester (rac-23) 1382.4.2.8 Darstellung von (+)-14 durch enzymatische Racematspaltung im prparativen Mastab 1402.4.2.9 Enzymatische Transacylierungen von ()-(1RS,2RS,4SR)-2-Dimethylaminomethyl- 1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexan-1,4-diol (rac-14) 1442.4.3 Substrate auf der Basis tertirer Hydroxylfunktionen 1542.4.3.1 Versuche zur Enzymatischen Hydrolyse von ()-(1RS,3RS,4RS)-Buttersure- 3-butyryloxy-4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylester (rac-25) 1552.5 Zusammenfassung 1582.6 Ausblick 1633 EXPERIMENTELLER TEIL 1643.1 Allgemeine Vorbemerkungen 1653.1.1 Eingesetzte Computerprogramme 1653.1.2 Analytische Methoden und Gerte 1653.1.3 Lsungsmittel und Reagenzien 1703.1.4 Verwendete Proteine 1703.1.5 Besondere Arbeitstechniken 1733.2 Darstellung und Analytik der MPEG/PLE Prparationen 1743.2.1 Darstellung von MPEG/PLE 1743.2.2 Standardtest zur Bestimmung der Esteraseaktivitt von PLE 1743.3 Darstellung der Substrate zur enzymatischen Racematspaltung 1763.3.1 Allgemeine Arbeitsvorschriften 1763.3.1.1 Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Freisetzung der racemischen Basen (AAV 1) 1763.3.1.2 Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Darstellung der Carbonsureester von Phenolen (AAV 2) 1763.3.1.3 Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Darstellung der Carbonsureester von Hydroxysubstituierten-Tramadolen (AAV 3) 1773.3.1.4 Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Darstellung von Hydrochloriden aus den racemischen Basen (AAV 4) 1773.3.2 Darstellung der racemischen Substrate zur enzymatischen Transacylierung 1783.3.2.1 Darstellung von ()-(1RS,2RS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexanol (rac-7) 178 </li> <li> 8. III VERZEICHNISSE3.3.2.2 Darstellung von ()-(1RS,2RS)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl)- phenol (rac-8) 1793.3.2.3 Darstellung von ()-(1RS,2RS)-3-(3-Dimethylamino-1-hydroxy-1,2-dimethyl-propyl)- phenol (rac-11) 1803.3.2.4 Darstellung von ()-(1RS,3SR,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexan-1,3-diol (rac-12) 1813.3.2.5 Darstellung von ()-(1RS,3RS,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexan-1,3-diol (rac-13) 1833.3.2.6 Darstellung von ()-(1RS,2RS,4SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexan-1,4-diol (rac-14) 1843.3.3 Darstellung der racemischen Substrate zur enzymatischen Hydrolyse 1853.3.3.1 Darstellung von ()-(1RS,2RS)-Buttersure-3-(2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy- cyclohexyl)-phenylester (rac-15) 1853.3.3.2 Darstellung von ()-(1RS,2RS)-Essigsure-3-(2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy- cyclohexyl)-phenylester (rac-16) 1863.3.3.3 Darstellung von ()-(1RS,2RS)-Buttersure-3-(3-dimethylamino-1-hydroxy- 1,2-dimethyl-propyl)-phenylester (rac-17) 1873.3.3.4 Darstellung von ()-(1SR,3RS,4RS)-Buttersure-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy- 3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylester (rac-18) 1893.3.3.5 Darstellung von ()-(1RS,3RS,4RS)-Buttersure-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy- 3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylester (rac-19) 1903.3.3.6 Darstellung von ()-(1RS,3RS,6RS)-3-(6-Dimethylaminomethyl-1,3-dihydroxy- cyclohexyl)-phenol (rac-20) 1913.3.3.7 Darstellung von ()-(1RS,3RS,6RS)-Buttersure-3-(6-dimethylaminomethyl- 1,3-dihydroxy-cy...</li></ul>

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