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Sarkomzentrum
Tabletten und Infusionen, helfen die
wirklich?
Was macht eigentlich der Onkologe?
Was gibt’s Neues?
Folie 2 Titel2 01.05.2023
Helfen Tabletten und Infusionen, was macht der Onkologe?
Ja
Nein (Chemotherapie)
Diagnose stellen
Therapie steuern und überwachen
Nebenwirkungen managen
Folie 3 Titel3 01.05.2023
Wofür klinische Forschung? Kaplan-Meier Kurven?Beispiel: Hypothese: Pferde sollten nicht zu jung Rennen laufen
999 Pferde
Mediane Karrieredauer: 2 vs 3 Jahre;
Früher Karrierebeginn kein Nachteil, mehr Preisgeld
(Alter zu Beginn: 2 Jahre)(Alter zu Beginn: 3 Jahre)
Folie 4 Titel4 01.05.2023
Möchte ich als Patient mit Fakten konfrontiert werden?
Kaplan-Meier Kurven liefern Informationen zu:
Dauer einer Therapie bis zum Versagen
Dauer bis zum Eintreffen eines Rückfalls
Überlebenszeit mit einer Erkrankung
Risiken: Angst erzeugen
Chancen: Angst nehmen, Hilfe Pläne zu machen,
Entscheidungen über Therapien zu
verstehen
Folie 5 Titel5 01.05.2023
Möchte ich als Patient mit Fakten konfrontiert werden?
Folie 6 Titel6 01.05.2023
Verweij, Lancet 364 2004
Imatinib verdreifacht das Überleben von GIST
Folie 7 Titel7 01.05.2023
Einsatz von Systemtherapien (inkl. experimenteller Therapien)
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
2015
Imatinib Sunitinib Regorafenib
SorafenibPonatinib
Sunitinib NilotinibRegorafenib
Zulassung
erstmalige Gabe im Kollektiv
Imatinib Motesanib
Imatinib adjuvant
Pazopanib
Folie 8 Titel8 01.05.2023
Metastasierte Erkrankung:Überleben bei Imatinib-Versagen, aufgeteilt nach Therapielinien
n=99
p=0,258 (IM vs IM+SU)p=0,074 (IM vs >2 Therapielinien)
5-Jahres-Überlebensrate:34 vs. 53 vs. 79%
Medianes Überleben:37vs. 60 vs. 83 Monate
Folie 9 Titel9 01.05.2023
Autoinhibitory domain
Ex 14 664-714
Ex 15 715-744
Ex 11 550-591
Ex 13 628-663
Ex 12 592-627
Ex 9 450-513
Ex 10
Ex 19 934-976
Ex 18 829-866
Ex 17 788-828
Ex 16 745-787
Ex 1 1-
Ex 2 23-112
Ex 3 112-206
Ex 4 207-252Ex 5 253-308
Ex 6 309-372
Ex 7 373-410
Ex 8 411-449
Ligand-binding domain
Dimerization domain?
1st catalytic domain
2nd catalytic domain
Kinaseinsert
KIT
9.1 %
59.6 % 2.5% (Ex12)1.9 % 0.5% (Ex14)
0.8 % 6.9% (Ex18)
PDGFRA
Nicht jede Mutation ist gleich!
N=2705Heinrich MC, ASCO 2010: educational session
Hornick,J.L. et al. HumPathol 2007,38(5),679–687
1 case
Folie 10 Titel10 01.05.2023
Heinrich, JCO 2003
GIST – die Mutation bestimmt das Ansprechen
Folie 11 Titel11 01.05.2023
Demetri, # Long-term result of Phase III-imatinib (S0033)
KIT-Inhibitor hilft lange – aber nicht für Alle für immer
Folie 12 Titel12 01.05.2023
Was kann ich tun, damit Glivec so lange wie möglich hilft?
Konsequente Einnahme
Vorsicht bei neuen Medikamenten (Abschwächung)
Bei lokalisierter Progression – Operation?
Operation von Metastasen, wenn möglich?
Folie 13 Titel13 01.05.2023
Imatinib Resistenz – was passiert?
Folie 14 Titel14 01.05.2023
Autoinhibitory domain
Ex 14 664-714
Ex 15 715-744
Ex 11 550-591
Ex 13 628-663
Ex 12 592-627
Ex 9 450-513
Ex 10
Ex 19 934-976
Ex 18 829-866
Ex 17 788-828
Ex 16 745-787
Ex 1 1-
Ex 2 23-112
Ex 3 112-206
Ex 4 207-252Ex 5 253-308
Ex 6 309-372
Ex 7 373-410
Ex 8 411-449
Ligand-binding domain
Dimerization domain?
1st catalytic domain
2nd catalytic domain
Kinaseinsert
KIT
9.1 %
59.6 % 2.5% (Ex12)1.9 % 0.5% (Ex14)
0.8 % 6.9% (Ex18)
PDGFRA
Genetic background imatinib/sunitinib resistance
N=2705Heinrich MC, ASCO 2010: educational session
Hornick,J.L. et al. HumPathol 2007,38(5),679–687
1 case
Glu640
Thr670
Cys673
Asp810
Activation-Loop-Mutationen
Secondary imatinib-resistance mutations
Folie 15 Titel15 01.05.2023
ImatinibBindungs-Stelle
Imatinib
Resistenzmechanismen - Imatinib
GLIVEC
Folie 16 Titel16 01.05.2023
Glivec®)
Mutation !
Resistenzmechanismen - Glivec
Glivec-Bindungs-Stelle
Folie 17 Titel17 01.05.2023
Ex 11
Ex 13
Ex 9
Ex 17
Ex 11
Ex 13
Ex 9
Ex 17
Ex 11
Ex 13
Ex 9
Ex 17
GIST Growth & Survival Pathways
GRB2
AKT
MTOR
p70S6K
S6
4EBP1
eIF4E
P P P PPDK1
PTEN
x x
Cytoplasmickinases
ABL, SRC, PKCs…
Ras
Raf
MAPK
KITPDGFRA
VEGFR(RTK)
VEGF-A
HSP90
PKCtheta
PI3K
MEK
indirekte Hemmer
Ex 11
Ex 13
Ex 9
Ex 17
outside the cell
cell membrane
Ex 11
Ex 13
Ex 9
Ex 17
HDACStabilisierung von KIT
ECD
JMD
KD1
KD2
Other RTKs
FLT3, FGFR,…
Fletcher /Bauer, LRG Newsletter 12/2008
direkte KIT Hemmer
Folie 18 Titel18 01.05.2023
Strategien gegen Glivec-Resistenz
• direkte KIT-Hemmung
• indirekte KIT-Hemmung (Wurzeln durchschneiden)
Folie 19 Titel19 01.05.2023
Direkte KIT-Hemmung
Mutation !NilotinibMasatinib
Imatinib-Bindungs-Stelle
Folie 20 Titel20 01.05.2023
Direkte KIT-Hemmung
Mutation ! SunitinibRegorafenib
Pazopanib
VEGFRPKCSrcFGFR
ImatinibBindungs-Stelle
Folie 21 Titel21 01.05.2023
Salvage-treatment in imatinib-resistant GIST
Demetri et al, Demetri et al, Lancet 2013 381(9863):295-302
Median PFS: 4.8 vs 0.9 mo
Second-line Third-line
Median PFS: 6.2 vs 1.2 mo
Sunitinib Regorafenib
Folie 22 Titel22 01.05.2023
Direkte KIT-Hemmung - HerausforderungGlivec-
Bindungsstelle
Glivec®)
Mutation !
nicht alle Mutationen sind gleich
Folie 23 Titel23 01.05.2023
Mutagenese-Screen zeigt Resistenz-Entwicklung verschiedener Inhibitoren an
Garner, …, Bauer , Rivera; CCR 2015
Sequenz oder Kombination?
Folie 24 Titel24 01.05.2023
Mutagenese-Screen zeigt Resistenz-Entwicklung verschiedener Inhibitoren an
Garner, …, Bauer , Rivera; CCR in revision
Glivec-Bindungsstelle
Mutation !
Exon 17 D820Exon 13 V654
Exon 17 D816
Exon 17 N822
Exon 17 A829
Sunitinib
Sunitinib
Sunitinib
Sunitinib
Sunitinib
Ponatinib
Regorafenib
Regorafenib
Regorafenib
Regorafenib
Ponatinib
Folie 25 Titel25 01.05.2023
Pazopanib
Dovitinib
Ponatinib
Cabozantinib
KIT-Inhibitoren in klinischer Testung oder abgelaufener Testung
Kang et al, ESMO 2012 a3223
Folie 26 Titel26 01.05.2023
Pazopanib – PAGIST-trial (SSG/AIO)
Third-line
Trial set-up Pazopanib 800mg every day
Mode of action KIT-inhibition (VEGFR)
Inclusion GIST who have failed imatinib and sunitinib (no other)QTc <480ms
Endpoints: Disease control rate at 12 weeks
Critical issues: Limited pretreatment permitted
Trial open Scandinavia / Germany
Folie 27 Titel27 01.05.2023
GIST small intestine, Exon 11 del; DOD 2010, post IM, post SU
Baseline 8 weeks pazopanib
Folie 28 Titel28 01.05.2023
Dovitinib = TKI258
IC50 <50nM f. VEGFR1-3, FGFR1-3, PDGFRb, KIT, RET, TRKA, FLT3
Phase II: n=50
ORR: 0% (RECIST)
10% PET-Response
median PFS: 3.6mo
• Toxicity: (°3/4): Asthenia (17%); leukopenia (7%), thrombocytopenia (7%),
Hypertension (7%), „manageable with dose modifications“
2nd-line: Dovitinib bei GIST
Kang et al, ESMO 2012 a3223
Folie 29 Titel29 01.05.2023
Dovitinib = TKI258
IC50 <50nM f. VEGFR1-3, FGFR1-3, PDGFRB, KIT, RET, TRKA, FLT3
Phase II: n=50
ORR: PR: 3%, NC 70% (RECIST)
13% PET-Response
median PFS: 3.6mo
• Toxicity: (°3/4): Asthenia (20%); neutropenia (13%), thrombocytopenia (10%),
Hypertension (7%), „manageable with dose modifications“
Dovitinib in GIST 3rd-line and higher (30%)
Kang et al, Br J Cancer. 2013 Oct 29;109(9):2309-15
Folie 30 Titel30 01.05.2023
Formerly AP24534, Trade name: ICLUSIG®
Inhibition of: ABL- (T315I !), SRC-, VEGFR-, FGFR
Approved for CML (chronic leukemia)
Toxicity: Dose-limiting toxicity: Pankreatitis at 60mg qd
Most common side effects (in patients with CML!): Thrombocytopenia 33% Rash 33% Dry skin 33% Hypertension Abdominal pain Fatigue Headache Constipation Joint poin Nausea
10% of patients discontinued because of toxicity
Ponatinib
Folie 31 Titel31 01.05.2023
Ponatinib: clinical evidence of efficacy?
Garner, Clin Cancer Res. 2014 Sep 19. pii: clincanres.1397.2014
Folie 32 Titel32 01.05.2023
Ponatinib trial POETIG (öffnet
2nd line and higher
Trial set-upPhase II, non-randomizedPonatinib 45mg every day2 cohorts: Exon 11 vs non-Exon 11 mutated GIST
Mode of action: KIT-inhibition (exon 17!)
Inclusion Failure of at least 1 TKI treatment
Endpoints PFS
Critical issues Plasma-Sequenzierung
Trial open POETIG in Deutschland (u.A. München, HD, Tüb)
Folie 33 Titel33 01.05.2023
PDGFRA-mutierte GIST
Imatinib funktioniert nicht gegen PDGFRA D842V
Corless et al, JCO 23 2005
GIST-Zellen reagieren sehr epfindlich!
GIST Zellen lässt das kalt
Folie 34 Titel34 01.05.2023
BLU-285
Pretreatment not necessary in PDGFRA D842V
Trial set-up Phase I, dose-escalation
Mode of action PDGFRA-specific inhibitor
Inclusion PDGFRA D842V mutant GIST and other GIST
Endpoints DLT / safety / RR
Critical issues Wenig Behandlungsslots
Trial open Essen, Lyon, Paris, Leuven, London
Folie 35 Titel35 01.05.2023
VOR NACH
Baseline 8 Wochen
EXON 17??
Folie 36 Titel36 01.05.2023
KIT-inhibition – other than imatinib-type drugs?
Picklock?
Folie 37 Titel37 01.05.2023
Strategies to overcome imatinib-resistance
Direct KIT-inhibition
Indirect KIT-inhibition (signaling intermediates)
George et al. ; Proc ASCO 2011
Folie 38 Titel38 01.05.2023
Hierarchie der Botenstoffe - eine einzelne Lichterkette?
• PI3K
• AKT
• MTOR
• MAPK
???
KIT
AKT
MTOR
p70S6K
S6
4EBP1
eIF4E
Ras
Raf
MEK
MAPK
GR
B2PI
3K
Survival Translation Proliferation
IM
U0126
LY294002
RAD001
PLCγ
KIT
Root system fir tree
Folie 39 Titel39 01.05.2023
Imatinib plus Alpelisib (BYL719)
2nd line and higher
Trial set-up Phase I dose-escalation plus expansion
Mode of action KIT and PI3K
Inclusion GIST who have failed IM and SU
Endpoints PFS
Critical issues only 2 pretreatments allowed
Trial open Expansion
12/2008
6/2009
10/2011
09/2013
Imatinib
Sunitinib
06/2014
03/2014
01/2016
ProgressionIM/PI3k
Folie 43 Titel43 01.05.2023
Ex 11
Ex 13
Ex 9
Ex 17
Ex 11
Ex 13
Ex 9
Ex 17
Ex 11
Ex 13
Ex 9
Ex 17
GIST Growth & Survival Pathways
GRB2
AKT
MTOR
p70S6K
S6
4EBP1
eIF4E
P P P PPDK1
PTEN
x x
Cytoplasmickinases
ABL, SRC, PKCs…
Ras
Raf
MAPK
KITPDGFRA
VEGFR(RTK)
VEGF-A
HSP90
PKCtheta
PI3K
MEK
Ex 11
Ex 13
Ex 9
Ex 17
Ex 11
Ex 13
Ex 9
Ex 17
HDAC
ECD
JMD
KD1
KD2
Other RTKs
FLT3, FGFR,…
direct KIT-inhibitors (ATP-competing)
indirect inhibition
KIT-stabilization
KIT transcription (?)
direct KIT-inhibitors(allosteric)
Strategies to overcome resistance
KIT-independentdrivers?
Tumor-host?
Folie 44 Titel44 01.05.2023
Zusammenfassung
Deutliche Lebensverlängerung mit Imatinib und zusätzlich anderen Therapien
Sekundäre KIT – Mutationen Haupt-Resistenzmechanismus
Mutiertes KIT bleibt wichtigster Krebs-Antrieb bei GIST!
Zugelassene 2. Therapie: Sunitinib; 3. Therapie: Regorafenib
Aktuell Strategien: alternative KIT-inhibitoren (Pazo, Dovi, Pona)
Neuer PDGFRA-Inhibitor (Studie) BLU285
Switch-Pocket-Inhibitoren (USA)
Kombinationen oder Sequenzen
KIT-abhängige Signalwege