Abbau von C-Verbindungenmolekuelwald.square7.ch/.../BC2/BC2_2008_Zusammenfassung_Citr… ·...

Abbau von C-Verbindungen

• Beim Abbau von C-Verbindungen bleiben grosse Teile des C-Skelettserhalten:

Kohlenhydraten (Glycolyse) Pyruvat, resp. Lactat (C3)

Fettsäuren ( -Oxidation) Acetyl-CoA (C2)

Aminosäuren (AS-Abbau) Acetyl-CoA (C2)Pyruvat (C3) Oxalacetat (C4)-Ketoglutarat (C5)

• Die Energieausbeute während dem Abbau zu C2-C5-Verbindungen istrelativ gering:

• Durch den vollständigen (aeroben) Abbau kann ein wesentlich grössererEnergiebetrag gewonnen werden:

Substratabbau über cyclischen Prozess mit Citrat als Zwischenprodukt

Citratzyklus (Citronensäurezyklus, Tricarbonsäurezyklus),resp. Krebszyklus (nach H.A. Krebs, Ende 40er Jahre)

1

Die Stellung des Citratzyklusim Stoffwechsel

Der Citratzyklus befindet sich im Mitochondrium. Seine wichtigstenSubstrate sind Pyruvat (aus der Glycolyse) und Fettsäuren (aus demFettabbau).

Der Citratzyklus stellt das einzige Bindeglied zwischen Substratabbau undbiologischer Oxidation dar.

2

Die 3 Phasen des Citratzyklus

Der Citratzyklus ist eine geschlossene Folge von neun Einzelreaktionenund kann in drei Phasen eingeteilt werden:

Malat

Fumarat

Succinat

Regenerationvon Oxalacetat

Oxalacetat

Pyruvat

Acetyl-CoA

Bereitstellungvon Acetyl-CoA

Succinyl-CoA

Citrat

a-Ketoglutarat

IsocitratOxidation undDecarboxylierung

3

Citratzyklus im Ueberblick

Der Citratzyklus enthält eine Serie von C6-, C5- und C4-Verbindungen; erführt zum vollständigen Abbau einer C2-Verbindung:

4

Produkte des Citratzyklus

Aus der vollständigen Oxidation von 1 Acetyl-CoA zu 2 CO2 und derRezyklierung von Oxalacetat resultieren 3 NADH, 1 FADH2 und 1 GTP:

5

Phase 1: Bereitstellung von Acetyl-CoA

Damit Kohlenhydrate in den Citratzyklus eingeschleust werden können,muss Pyruvat als Endprodukt der Glycolyse in Acetyl-CoA umgewandeltwerden. Dies geschieht in einer mehrstufigen Reaktion und wird durch denPyruvatdehydrogenase-Komplex katalysiert; dieser ist im Mitochondriumlokalisiert.

KryoelektronenmikroskopischeRekonstruktion des Pyruvatdehydrogenase-Komplexes. Er ist zusammengesetzt auseiner grossen Anzahl von 3 verschiedenenEnzymen (22 + 60 + 6 Untereinheiten).

6

Die Einzelreaktionen desPyruvatdehydrogenase-Komplexes

7

An der Pyruvatdehydrogenase-Reaktion sind 3 Enzyme und 5 Coenzymebeteiligt:

CH3

O = C

C

O O-

PyruvatLiponsäure (ox.)

CH3

O = C - S - CH - (CH2) 4 - C - Enzym CH2HS - CH2

O

S - CH - (CH2) 4 - C - Enzym CH2S - CH2

O

TPP

CO2 CH3

HO - CH

TPPThiamin (B1)

FAD

FADH2

Riboflavin, B2

CoA-SH

CH3

O = C - S - CoA

Acetyl-CoA

HS - CH - (CH2) 4 - C - Enzym CH2HS - CH2

O

Liponsäure (red.)

PantothensäureNADH + H+

NAD+

Niacin

(Coenzyme: hellgrün hinterlegt; Vitamine: dunkelgrün hinterlegt)

Thiamin; Vitamin B1

8

Struktur:

Thiamin

Thiaminpyrophosphat (TPP)

Quellen:Kommt in geringen Mengen in fast allen Nahrungsmitteln vor; heute oftangereichert (Mehl, Brot, Teigwaren).

Stoffwechsel:Die biologisch aktive Form von Thiamin ist das Thiaminpyrophosphat(Phosphorylierung durch ATP in Lebermitochondrien).

Biochemische Funktionen:Thiaminpyrophosphat wirkt als Coenzym bei der dehydrierendenDecarboxylierung von -Ketosäuren (Pyruvat; -Ketoglutarat) sowie beider Transketolase (Glucose-Abbau via HMP-Shunt).

H3C N

N

NH2

S

N+CH2

CH3

CH2 - CH2 - O - P - P

Rolle von TPP bei derPyruvatdehydrogenase-Reaktion

Phasen 2 & 3:Die Reaktionen des Citratzyklus

9

Energiebilanz der Glycolyse

10

Reaktion H-Akzeptor ATP-Ausbeute*

Isocitrat -> -Ketoglutarat NAD+ -> NADH + H+

-Ketoglutarat -> Succinyl-CoA NAD+ -> NADH + H+

Succinyl-CoA -> Succinat (Substratkettenphosphoryl.)

Succinat -> Fumarat FAD -> FADH2

Malat -> Oxalacetat NAD+ -> NADH + H+

Summe

* via Atmungskette

Regulation des Citratzyklus

11

Der Citratzyklus wird a) auf der Stufe der Pyruvatdehydrogenase und b)durch den zellulären Energiebedarf reguliert:

b) Durch den Energiebedarf der Zelle werden die drei Enzyme Citratsynthase,Isocitratdehydrogenase und Succinatdehydrogenase reguliert. Bei einemUeberangebot von Energie (ATP; NADH; Oxalacetat) werden die Enzyme(allosterisch) gehemmt, bei Energiemangel (ADP hoch) werden sie aktiviert.

Zudem kann der Komplex durch Phosphorylierung von der aktiven in dieinaktive Form überführt werden (und umgekehrt). Die dafürverantwortlichen Enzyme (Kinase und Phosphatase) sind Bestandteile desPyruvatdehydrogenase-Komplexes.

Hemmung durch:

Aktivierung durch:

ATPAcetyl-CoANADHFettsäuren

PyruvatADPCoANAD+

a) Der Pyruvatdehydrogenase-Komplex wird sowohl allosterisch, wie auchdurch kovalente Modifikation reguliert.

Katabole und anabole Funktionendes Citratzyklus

12

Der Citratzyklus stellt nicht nur der Endabbauweg von Substraten dar(katabole Funktion), sondern ist zugleich Ausgangspunkt für eine Vielzahlvon biosynthetischen Reaktionswegen (anabole Funktion):

Werden jedoch einzelneVerbindungen aus demCitratzyklus abgezogen,müssen an anderenStellen C-Verbindungeneingespeist werden ...ansonsten kommt derZyklus zum erliegen!