ACTUALITES SUR LA REGULATION DU PHOSPHORE · Adulte de 70 kg ~ 23 mol de phosphore. 2 BILAN DU...

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ACTUALITES SUR LA REGULATION DU PHOSPHORE

J. BAMOULIDCHU Besançon

DISTRIBUTION ET RÔLE DU PHOSPHORE

• Cristaux d’hydroxyapatite (85 %)– Minéralisation de l’os

• Milieu intra-cellulaire (14%)– Métabolisme énergétique (ATP)– Signalisation intra-cellulaire

(phosphorylation de protéines)– Métabolisme des acides nucléiques

• Plasma (1%)– Phosphore inorganique : 0,71 – 1,36

mmol/L– Phospholipides : 2,23 – 3,13 mmol/L– Phosphoesters : 0,86 – 1,45 mmol/L

Adulte de 70 kg ~ 23 mol de phosphore

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BILAN DU PHOSPHORE

1. Entrées : jejunum et duodenum

• Voie paracellulaire(diffusion) : non régulée

• Voie transcellulaire (Na/Pi IIb)

2. Sorties

• Digestives : minimes

• Os : bilan nul

• Régulation par élimination rénale (Na/Pi IIa et IIc)

Alimentation

800-2000 mg/j

Absorption

560-1400 mg/j

Fèces

250-650 mg/j

Suc digestif

100-250 mg/j

Formation

100-250 mg/jRésorption

100-250 mg/j

Urine

520-1300 mg/j

Bilan nul chez l’adulte en situation physiologique

Shaikh et al Pediatr Nephrol 2008

REGULATION INTESTINALE DU PHOSPHORE

• Transport paracellulaire (essentiellement)– non régulé, – diffusif, – gradient de [P] entre la lumière intestinale

et liquide interstitiel

• Transport transcellulaire : cotransporteurNa/Pi IIb de la membrane apicale des entérocytes

– Rôle marginal en situation physiologique– Stimulé par :

• Le calcitriol• Un régime pauvre en phosphore par

action directe et indirecte (stimulation de la synthèse de calcitriol)

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REGULATION RENALE DU PHOSPHORE

• 80% du phosphore filtré est réabsorbé• Site de réabsorption : tubule proximal • Régulé par cotransporteurs Na/Pi : bordures en

brosse des cellules tubulaires proximales• Accumulation intracellulaire de Pi qui diffuse par

gradient de concentration au pôle basolatéral (pas de transporteur connu à ce niveau)

REGULATION RENALE DU PHOSPHORECotransporteurs NaPi

• Types de cotransporteurs(gènes solute carrier family SLC) :

NaPi-IIa (SLC34A1) : électrogène 3Na+/2HPO4=

NaPi-IIc (SLC34A3) : électroneutre2Na+/1HPO4=

PiT2 (SLC20A2)

• Activité sensible au pH urinaire : optimale entre 6,5 et 8.

Biber et al Eur J Physiol 2008

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REGULATION RENALE DU PHOSPHORECotransporteurs NaPi

• Stabilisation NaPi-IIa à la membrane apicaleprotéines PDZ

• interaction avec domaines PDZ multiples• Interaction avec domaines PDZ simples :

protéine NHERF1 (lien avec le cytosquelette)

Protéine associée au récepteur GABAA (Gabarap)

• Down régulation du nombre de NaPi-IIaapical

• Régulation essentiellement par le nombre de cotransporteurs présents

Biber et al Eur J Physiol 2008

REGULATION RENALE DU PHOSPHORE FACTEURS DE LA REABSORPTION TUBULAIRE PROXIMALE DU

PHOSPHORE

Biber et al Eur J Physiol 2008

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REGULATION DE LA PHOSPHATEMIE AXE PTH /1,25(OH)2 vitamine D

Shaikh et al Pediatr Nephrol 2008

ACTION TUBULAIRE DE LA PTH

Biber et al Eur J Physiol 2008

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REGULATION DE LA PHOSPHATEMIEAXE FGF23/KLOTHO

• FGF 23:

– Phosphatonine identifiée chez les patients atteints de rachitisme vitaminorésistant autosomique dominant

• Mutation du gène de FGF23 située dans le chromosome 12 (12p33)– Protéine de 32 kDa, synthèse osseuse par ostéocytes– Action hormonale au niveau des récepteurs FGF 1, 3, et 4 en présence

de la protéine Klotho– Klotho se lit au récepteur FGF et à la partie C-terminale de FGF23

permettant l’interaction entre l’hormone et son récepteur– Actions principalement rénale :

• Inhibition de la transciption des gènes SCL34A1 et SCL34A2• Inhibition de la 1αhydroxylase

– Autres actions :• Feedback négatif par inhibition de l’expression de Klotho• Diminution directe de la sécrétion de PTH via récepteur spécifique sur la

parathyroïde?

Augmentation de la phosphaturie

REGULATION DE LA PHOSPHATEMIEAXE FGF23/KLOTHO

• Klotho :

– Synthèse rénale : tubule contourné distal– Klotho se lit au récepteur FGF et à la partie C-terminale de FGF23

permettant l’interaction entre l’hormone et son récepteur– Effet direct sur la quantité de cotransporteur NaPi

• Par modification de leur glycosylation affectant leur stabilitéapicale

– Régulation de la réabsorption rénale du calcium • Action stabilisatrice membranaire du canal calcique TRPV5 du

tubule contourné distal– Régulation de la sécrétion de PTH

• Recrutement de Na/K ATPase à la membrane des cellules principales parathyroïdiennes

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REGULATION SYSTEMIQUE DE L’AXE FGF23/KLOTHO

Darryl Quarles JCI 2008

REGULATION LOCALE DE L’AXE FGF23/KLOTHOexpression ostéocytaire de FGF23

• Facteurs impliqués dans la minéralisation et la répression de FGF23

– Complexe PHEX/DMP1

• Facteurs enzymatiques réprimant FGF23

– de dégradation de FGF23 (SPCs)– de clivage de DMP1 latente (BMP1)

• Autres phosphatonines stimulant FGF23

– FGF2, 7– FGF1 via integrines– MEPE via ASARM – sFRP4 via inhibition de BMP1

Darryl Quarles JCI 2008

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HYPOPHOSPHATEMIE

• 3 mécanismes

1. Réduction des apports alimentaires ou augmentation des pertes digestives

2. Fuite rénale de phosphore : diabète phosphoré

3. Transfert du phosphore extracellulaire vers le secteur intracellulaire ou l’os

HYPOPHOSPHATEMIE

• Symptomatologie : – Hypophosphatémies sévères : < 0,3 mmol/L– Liée à la diminution du pool cellulaire d’ATP et du contenu

érythrocytaire en 2,3-diphosphoglycérate (affinité augmentée pour l’O2)

Hypercalciurie, hypermagnésurie, glycosurie, acidose tubulaire, perte rénale de sodium

rein

CardiomyopathieRésistance à l’AgII, à l’adrénaline

Cœur / vaisseauxRachitisme, ostéomalacieSqueletteMyalgies, faiblesse musculaire, myopathie, rhabdomyolyseMuscles

Hémolyse, dysfonction leucocytaire, thrombopéniesHémorragies

Système hématopoïétique

Irritabilité, anxiété, paresthésies, dysarthrieTorpeur, confusion, convulsions, coma

Système nerveux central

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HYPOPHOSPHATEMIE

• Diagnostic – Contexte clinique +++– Distinction perte rénale/extra-rénale

1. Mesure de la phosphaturie et calcul de la clairance urinaire du phosphore– UPi > 5 mmol/24h– Cl Pi = UPi x Vurinaire / PPi > 15 ml/min

2. Taux de réabsorption du phosphore < 85%

TRP = 1 – [(UPi x Pcréat x 100) / (Ucréat x PPi)]

3. Calcul du seuil rénal du phosphore : TmPi/DFG– Concentration plasmatique de phosphore au-delà de

laquelle l’excrétion rénale de Pi croît linéairement avec la phosphatémie

– Diagramme de Bijvoet : rapporte le TRP à la phosphatémie– Abaissé : < 0,8

HYPOPHOSPHATEMIE

• Diagnostic : diagramme de Bijvoet

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HYPOPHOSPHATEMIE

• Causes : pertes extrarénales

1. Redistribution ou transfert :• Renutrition : fortes doses d’hydrates de carbone (dénutris, brûlés,

alcooliques)• Alcalose ventilatoire• Correction d’une acidose• Correction d’une hypothermie• Crise de goutte• Bactériémie à BGN• Insuline• Crise blastique au cours des leucémies

2. Pertes ou défaut d’absorption digestive• Dénutrition et éthylisme chronique• Traitement par antiacides : sels d’alumine et de magnésium (rares

aujourd’hui)

HYPOPHOSPHATEMIE

• Causes : pertes rénales = diabètes phosphorés

1. Anomalies métaboliques :– Hyperparathyroïdie primaire et secondaire– Excès de glucocorticoïdes– Acidose métabolique– Glycosurie

2. Transplantation rénale

3. Hypercalciurie idiopathique

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HYPOPHOSPHATEMIE

• Causes : pertes rénales = diabètes phosphorés

4. Ostéomalacie oncogénique :• Tumeurs mésenchymateuses bénignes (hémangiopéricytomes)• Sujets jeunes• Douleurs osseuses, faiblesse musculaire, diabète phosphoré,

taux anormalement bas de 1,25 (OH) 2 vitamine D• Mécanisme : sécrétion de FGF23 à taux anormalement élevé• Traitement = ablation de la tumeur (le plus souvent tissus mous)

5. Syndrome de Fanconi : diabète phospho-gluco-aminé• Défaut de fonctionnement du tubule proximal• Fuite rénale de phosphore mais aussi de glucose et d’acides

aminés• Causes : dysglobulinémies, intoxication médicamenteuse

(tenofovir, aminosides, acide valproïque), intoxication par métaux lourds

HYPOPHOSPHATEMIE

Rachitisme vitaminorésistantlié à l’X

• Gène PHEX : Xp22.1 (endopeptidase)

• Mutation inactivatrice

• Enfant : retard de croissance, petite taille, douleurs osseuses, diabète phosphoré

• Taux anormalement bas de 1,25 (OH)2 vitamine D

5. Diabète phosphoré de transmission génétique

Darryl Quarles JCI 2008

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HYPOPHOSPHATEMIE

Rachitisme vitaminorésistantautosomique dominant

• Gène du FGF23 : 12p23

• Résistance de FGF23 à la protéolyse

5. Diabète phosphoré de transmission génétique

Darryl Quarles JCI 2008

HYPOPHOSPHATEMIE

Rachitisme vitaminorésistantautosomique récessif sévère

• Gène DMP1

• Augmentation de la synthèse de FGF23

5. Diabète phosphoré de transmission génétique

Darryl Quarles JCI 2008

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Darryl Quarles JCI 2008

Darryl Quarles JCI 2008

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Darryl Quarles JCI 2008

HYPERPHOSPHATEMIE

• 2 mécanismes :

1. Diminution de la capacité du rein à éliminer le phosphate– Diminution du débit de filtration glomérulaire– Augmentation de la réabsorption tubulaire rénale du phosphate

2. Augmentation des apports de phosphate dépassant les capacités d’élimination rénale

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HYPERPHOSPHATEMIE

• Symptômes :

– Symptômes liés à l’hypocalcémie d’installation rapide• Par précipitation de phosphate de calcium dans les tissus mous• Par inhibition de la synthèse de calcitriol d’où résistance à la PTH et

hyperparathyroïdie secondaire et ostéodystrophie rénale

– Calcifications ectopiques : vaisseaux, peau, cornée, périarticulaire

HYPERPHOSPHATEMIE

• Causes :

1. Augmentation massive des entrées (iatrogène)

2. Redistribution :– Syndrome de lyse tumorale– Rhabdomyolyse– Hémolyse aiguë

3. Diminution de la capacité d’élimination rénale– Insuffisance rénale– Hypopararthyroïdie ou pseudohypoparathyroïdie– Acromégalie– Hyperthyroïdie– Syndrome de calcinose tumorale : mutation inactivatrice des gènes de FGF23

et de Klotho

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FGF23 ET INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE

HYPOPHOSPHATEMIE

3. Diabète phosphoré de transmission génétiqueRachitisme vitaminorésistantautosomique dominant

• Gène du FGF23• Résistance de FGF23 à la protéolyse

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