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Aktuelle Themen und interessante Fälle aus der

Pharmakovigilanz

Fortbildungsveranstaltung der AkdÄ in Halle, 27.04.2013

Dr. Thomas Stammschulte

Es bestehen keine Interessenkonflikte.

Spontanmeldesystem: Frühwarnsystem

zur Erkennung von Arzneimittelrisiken

• systematische Erfassung und Bewertung

von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen

UAW, die von Ärzten, Apothekern oder Patienten „spontan“

(außerhalb von Studien) gemeldet werden

Entdeckung bislang unbekannter und seltener Reaktionen

Entdeckung von UAW neuer Präparate

ständige Überwachung bekannter Präparate

Generierung von „Signalen“:

Ausgangspunkt weiterer Untersuchungen

Medikamenten-induzierte QT-Verlängerung und Torsade de pointes

Frequenzkorrektur mit Bazett-Formel:

QTc = QT / √(RR)

QT in msec, RR in sec

Rote-Hand-Briefe: Citalopram, Escitalopram

und dosisabhängige QT-Verlängerung (2011)

Sotalol Dosis 80 mg 120 mg 160 mg

QTc-Verlängerung [msec] 25 40 50

Citalopram Dosis 20 mg 60 mg

QTc-Verlängerung [msec] 7,5 16,7

Escitalopram Dosis 10 mg 30 mg

QTc-Verlängerung [msec] 4,3 10,7

Reduzierung der Maximaldosis Citalopram auf 40 mg, bei älteren

Patienten oder verminderter Leberfunktion auf 20 mg täglich

Reduzierung Maximaldosis Escitalopram bei Patienten > 65 Jahren

auf 10 mg täglich

Ergänzung der Kontraindikationen und Warnhinweise

N Engl J Med. 2012 May 17;366(20):1881-90.

Medikamenten-assoziierte Verlängerung der QT-Zeit

über Hemmung des hERG-Kanals

Pollard et al., Br J Pharmacol. 2010 Jan;159(1):12-21.

Risikofaktoren für Medikamenten-induzierte

Torsade de Pointes (TdP)

• weibliches Geschlecht • Hypokaliämie, Hypomagnesiämie • Bradykardie • kardiale Vorerkrankung • kürzliche Konversion von Vorhofflimmern,

vor allem mit QT-verlängerndem Medikament • Digitalis • gleichzeitige Gabe mehrerer QT-verlängernder Medikamente • hohe Dosierung eines QT-verlängernden Medikaments • rasche intravenöse Gabe • vorbestehende QT-Verlängerung • Ionenkanal-Polymorphismus

Nach: Roden, N Engl J Med. 2004 Mar 4;350(10):1013-22.

Beispiele für Arzneimittel mit einem Risiko für TdP:

• Antiarrhythmika Chinidin, Sotalol, Amiodaron, Dronedaron, Flecainid

• Antipsychotika Haloperidol, Pimozid, Thioridazin, Quetiapin, Risperidon, Lithium

• Antidepressiva Amitriptylin, Imipramin, Venlafaxin, Citalopram

• Antiinfektiva Makrolide, Chinolone, Chloroquin

• Krebsmedikamente Dasatinib, Vandetanib, Lapatinib, Sunitinib, Nilotinib, Arsentrioxid

• Antihistaminika Terfenadin

• Sonstige: Methadon, Ondansetron, Granisetron, Domperidon, Tacrolimus, Tamoxifen

http://www.qtdrugs.org/

Arzneimittel mit gesichertem Risiko für TdP*:

Rangliste nach Verordnungen in Deutschland (2010)

Wirkstoff Substanzklasse DDD [Mio.] Citalopram Antidepressivum 283,3 Amiodaron Antiarrhythmikum 39,2

Sotalol Antiarrhythmikum 31,0 Clarithromycin Antibiotikum 19,2

Haloperidol Neuroleptikum 18,1 Flecainid Antiarrhythmikum 14,1

Domperidon Prokinetikum 13,2 Azithromycin Antibiotikum 12,8 Erythromycin Antibiotikum 5,9 Moxifloxacin Antibiotikum 3,6

Methadon Opioid zur Substitution 3,0 Thioridazin Neuroleptikum 1,2

Pimozid Neuroleptikum 1,0 Chloroquin Malariamittel 0,9 Terfenadin Antihistaminikum 0,8

*bei bestimmungsgemäßen Gebrauch

Empfehlungen für die Praxis

• EKG-Kontrollen bei QT-verlängernder Medikation

• gleichzeitige Gabe mehrerer QT-verlängernder Medikamente

vermeiden

• Risikofaktoren für TdP beachten

• Überwachung des Elektrolythaushalts

• Interaktionen (Cytochrom P450)

• mögliche Warnsymptome: Schwindel, Palpitationen, Synkope

• http://www.qtdrugs.org/

• http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/

Flupirtin und Medikamenten-assoziiertes Leberversagen

Deutsches Ärzteblatt vom 16.11.2007

Flupirtin:

Angaben aus der Fachinformation von Katadolon®

• zentral wirksames nicht-opioides Analgetikum

• SNEPCO (Selective NEuronal Potassium Channel Opener)

• Anwendung bei akuten und chronischen Schmerzen wie

– schmerzhaften Muskelverspannungen der Halte- und Bewegungsmuskulatur

– Spannungskopfschmerzen

– Tumorschmerzen

– Dysmenorrhoe

– Schmerzen nach traumatologischen/orthopädischen Operationen und Verletzungen

Nationale Versorgungsleitlinie (NVL) Kreuzschmerz

25. August 2011, Version 1.2

Flupirtin: Verordnungen 1994 bis 2010 in Mio. DDD

(Arzneiverordnungsreport)

0

5

10

15

20

25

30

35

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

Flupirtin: Übersicht der Berichte im Spontanmeldesystem

(Stand Februar 2012)

Anzahl Berichte insgesamt: 862

SMQ Hepatic disorders: 428 (49,7 %)

____________________________________

PT (Acute hepatic failure,

Hepatic failure) 37

Flupirtin – Leberversagen:

Klinische Charakteristika (n = 37)

Mittleres Alter: 49 Jahre (28–72)

Geschlecht: 30 w / 7 m (Anteil weibl. Pat. bei Verordnungen 67 %)

Indikation: überwiegend Rückenschmerz

Tagesdosis: 363 mg (Mittelwert, überwiegend 400)

Outcome: 5 verstorben, 2 LTX, übrige rec./unknown

Einnahmedauer: 61 Tage (Mittel, Range 14–365)

Alternat. Urs.: potenziell hepatotox. Arzneimittel in 18 Fällen

(NSAR 11, Antipsychotika 5, PPI 1, Ranitidin 1)

Flupirtin – Leberversagen

Kausalitätsbewertung nach CIOMS bei 27/37 Fällen

Highly probable 1

Probable 9

Possible 15

Unlikely 2

Insufficiently documented

10

Hinweise zur Inzidenz von hepatotoxischen Reaktionen

unter Flupirtin

Michel et al., Br J Clin Pharmacol. 2012 May;73(5):821-5.

Risikobewertungsverfahren bei der EMA

Ergebnis voraussichtlich Juni 2013

Fazit der AkdÄ

• Spontanmeldungen und Studien sprechen für hepatotoxisches Potenzial von Flupirtin

• gezielte Untersuchungen zur Inzidenz erforderlich

• ggf. Aktualisierung des Nutzen-Risiko-Profils

• Beachtung von Empfehlungen (z. B. NVL) sowie Kontraindikationen und Warnhinweisen in Fachinformation

• Patientenaufklärung

• Einnahme > 14 Tage regelmäßige Leberwertkontrollen (siehe Fachinformation)

Metformin-assoziierte Laktatazidose (MALA)

Therapieempfehlung der AkdÄ zum Diabetes mellitus 2

UKPDS-Studie: Hauptergebnisse zu Metformin

Pat.: ED Diabetes mellitus 2, Durchschnittsalter 53, BMI 32

Verglichen mit konventioneller Behandlung (primär Diät) unter Metformin Risikoreduktion von:

• 36 % für Gesamtmortalität

• 42 % für Diabetes-assoziierten Tod

• 32 % für irgendeinen Diabetes-assoziierten Endpunkt.

Gegenüber Glibenclamid oder Insulin war Metformin signifikant besser in der Verhinderung von Diabetes-assoziierten Endpunkten, Schlaganfall u. Reduzierung der Gesamtmortalität.

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: The Lancet • Vol 352 • September 12, 1998.

Metformin: Verordnungen 1990–2010 in Mio. DDD

(Arzneiverordnungsreport)

15,5 21 29 36 53

80 104

124 141

161 189

232

276

328 336

383

421

465

516

552 581

0

100

200

300

400

500

600

700

1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

Meldungen zu Metformin-assoziierten Laktatazidosen (MALA)

2001 bis 2012 (n = 221)

Rot: nach Eingangsjahr, Grün: nach Jahr des Auftretens

Metformin-assoziierte Laktatazidose (MALA):

Mechanismus nicht endgültig geklärt

Abb. aus Forth/Hentschler, 7. Auflage

Zweifel am kausalen Zusammenhang von

Metformin und Laktatazidose

Laktatazidose: unspezifischer Endzustand bei verschiedenen

Erkrankungen mit Gewebehypoxie

(z. B. Sepsis, Nieren- oder Leberversagen)

Cochrane Review: Keine MALA in 59.321 Patientenjahren sowie in

51.627 Jahren in Kontrollgruppen.

Inzidenz pro 100.000 Patientenjahre:

5,1 Fälle unter Metformin

5,8 Fälle in Kontrollgruppe

Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14;(4): CD002967.

Berichte zu MALA an die AkdÄ (2001–2012):

Altersverteilung betroffener Patienten

Metformin: Kontraindikationen

Deutsches Ärzteblatt vom 08.03.2013

Zusammenfassung und vorläufige Empfehlung

• Meldungen sprechen für kausalen Zusammenhang bzw. Beitrag von Metformin zur Laktatazidose

• betroffen vor allem ältere Patienten Nutzen-Risiko-Profil bei dieser Subgruppe?

• wichtiger Risikofaktor: akutes Nierenversagen

• Beachtung von Kontraindikationen?

• regelmäßige Kontrolle der Nierenwerte

• Aufklärung der Patienten über Risiken und Warnsymptome

• rechtzeitiges Absetzen

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

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thomas.stammschulte@akdae.de