Arzneimittel kurz vor der Marktreife · Aldosteron Hypertrophie Fibrose Ang II AT 1 R Adrenalin...

16.04.2015

Arzneimittel kurz vor der Marktreife

Prof. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz

2 16.04.2015

Agenda

Vorapaxar (PAR-1-Antagonist), Phase III, in USA zugelassen

Serelaxin (rekombinantes Relaxin-2), Phase III

LCZ696 (Fix-Kombination AT1-Rezeptorantagonist/Neprilysin-

Inhibitor), Zulassung beantragt

Palbociclib (cdk4/6-Inhibitor), in den USA zugelassen

Apremilast (PDE4-Inhibitor), zugelassen

Tavaborol (Antimykotikum), in den USA zugelassen

3 16.04.2015

Vorapaxar (Zontivity®)

Thrombinrezeptor-Antagonist zur

Sekundärprävention nach Herzinfarkt

4 16.04.2015

Sterbefälle insgesamt

nach den 10 häufigsten Todesursachen

Todesursache Gestorbene

Anzahl Anteil in %

Chronische ischämische Herzkrankheit 76 915 9,3

Akuter Myokardinfarkt 57 788 7,0

Herzinsuffizienz 49 970 6,0

Bösartige Neubildung der Bronchien und der Lunge 41 495 5,0

Schlaganfall 26 911 3,3

Sonstige chronische obstruktive Lungenkrankheit 21 716 2,6

Pneumonie 21 079 2,5

Hypertensive Herzkrankheit 18 553 2,2

Bösartige Neubildung des Dickdarmes 18 072 2,2

Bösartige Neubildung der Brustdrüse (Mamma) 17 029 2,1

Quelle: Statistisches Bundesamt

Kardiovaskuläre Erkrankungen insgesamt 43,3

5 16.04.2015

Pathogenese arterieller und venöser Thrombosen

Virchowsche Trias

Veränderung der Blutviskosität

Veränderung der Blutströmung

Veränderung der Gefäßwand

6 16.04.2015

Primäre und sekundäre Hämostase

Primäre Hämostase

Sekundäre Hämostase

Thrombozytenaggregation durch

Kontakt mit Kollagen, vWF

Freisetzung von Serotonin, ADP

Gefäßkontraktion

Plasmatisches Gerinnungssystem

Produktion von Fibrin

Quervernetzung des

Thrombozytenthrombus

7 16.04.2015

Okklusiver Gefäßthrombus

Hansson GK, NEJM 352 (2005) 1685

8 16.04.2015

Mechanismen der Thrombozyten-Aktivierung

9 16.04.2015

Thrombozyten-Aggregationsinhibitoren

COX1-Inhibitor: Niedrig dosierte Acetylsalicylsäure (ASS)

GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten (Tirofiban)

P2Y12-Rezeptor-Antagonisten

irreversible Inhibitoren (Ticlopidin, Clopidogrel, Prasugrel)

reversible Antagonisten (Ticagrelor)

Anwendung: Zur Primär- und Sekundärprophylaxe von Erkrankungen

als Folge von Gefäßverschluss (ischämischer Schlaganfall,

Herzinfarkt)

10 16.04.2015

Vorapaxar, ein PAR-1-Rezeptorantagonist

11 16.04.2015

Wirkmechanismus von Vorapaxar

Zhang, Nature 492 (2012) 387

12 16.04.2015

Vorapaxar - Charakteristik

strukturelle Ähnlichkeit mit Himbacin, allerdings keine

antagonistische Eigenschaften am Muskarin-M2-Rezeptor

potenter, selektiver und reversibler PAR-1-Antagonist

IC50 = 47 nM

schneller Wirkeintritt: 2 h

lange HWZ: 311 h

Metabolismus: CYP3A4

Elimination: biliär

13 16.04.2015

Phase III-Studien

12.944 Patienten mit akutem Koronarsyndrom

2,5 mg/Tag Vorapaxar, 30 Monate

Add-on zu P2Y12-Antagonisten oder ASS

Tricoci et al., New Engl J Med 366 (2012) 20

TRACER-Studie

Ergebnis:

Zusatztherapie mit Vorapaxar hat keinen zusätzlichen Nutzen,

aber erhöht die Gefahr von Hirnblutungen

14 16.04.2015

Phase III-Daten

17.779 Patienten mit Myokardinfarkt

2,5 mg pro Tag Vorapaxar, 2,5 Jahre

Endpunkte: kardiovaskuläre Todesfälle, Myokardinfarkt, Schlaganfall

15 16.04.2015

Phase III-Daten

Ergebnis:

Zusätzliche Gabe von Vorapaxar

bei Herzinfarktpatienten reduziert

die kardiovaskuläre Sterblichkeit

aber erhöht das Blutungsrisiko.

16 16.04.2015

Bewertung und Ausblick

Zulassung am 8. Mai 2014 durch die FDA

Ind: Sekundärprophylaxe bei Patienten nach Herzinfarkt oder

peripherer arterieller Verschlusskrankheit

Add-On Therapie

Blutungsrisiko, insbesondere Hirnblutungen

KI: Patienten mit Schlaganfall oder Hirnblutungen

Spezielle Anwendungshinweise

17 16.04.2015

Serelaxin

Rekombinantes humanes Relaxin-2 zur

Therapie der akuten Herzinsuffizienz

18 16.04.2015

Akute Herzinsuffizienz (AHF)

• Auslöser einer akuten Herzinsuffizienz können sein:

Blutdruckkrisen

Tachyarrhythmien bei Vorhofflimmern

Akute Myokardischämie

Akute NIereninsuffizienz

• Bei den meisten Patienten entsteht die akute Herzinsuffizienz auf

der Basis einer vorbestehenden chronischen Herzinsuffizienz.

19 16.04.2015

Therapie der akuten Herzinsuffizienz

• Ein Großteil der Therapieempfehlungen zur Behandlung der akuten

Herzinsuffizienz basiert auf einer schlechten Evidenzlage.

• Eindeutige Klasse-I-Empfehlungen beziehen sich lediglich auf die

Diuretikatherapie, die Gabe von Sauerstoff bei hypoxischen

Patienten und die Thromboembolieprophylaxe.

• Levosimendan, Rolophyllin, Milrinon, Nesiritide, Tolvaptan:

Ein Großteil der mit diesen Arzneistoffen durchgeführten klinischen

Studien fiel neutral oder negativ aus und hat daher nicht zur Weiter-

entwicklung der Therapie der akuten Herzinsuffizienz beigetragen.

• Es besteht ein objektiver Bedarf an innovativen Arzneistoffen.

20 16.04.2015

Relaxine

• Relaxine sind Peptidhormone mit multiplen Wirkungen.

• Es wird im Corpus luteum, im Endometrium, in der Plazenta, und in

der Mamma gebildet.

• Bei schwangeren Frauen ist der Blutspiegel deutlich erhöht.

• Das Wirkspektrum der Relaxine umfasst neben ihrer vaso-

dilatierenden Wirkung (NO-vermittelt) auch eine antinflamma-

torische und antifibrotische Komponente. Darüber hinaus wird die

Nierenfunktion verbessert und die Gefäßneubildung stimuliert.

• Serelaxin ist ein rekombinantes Relaxin-2.

21 16.04.2015

Relaxin Family Peptide Receptors 1 – 4 (RXFP1-4)

Bathgate et al. Physiol Rev 93 (2013) 405

22 16.04.2015

Phase III-Daten

Lancet 381 (2013) 29

23 16.04.2015

Bewertung

• Die Ergebnisse sind ermutigend. Serelaxin könnte die Therapie der

akuten Herzinsuffizienz erheblich verbessern.

• Die klinische und statistische Signifikanz der Befunde bezüglich

der Dyspnoe sind unklar.

• Aufgrund der Hauptwirkung von Serelaxin, der NO-abhängigen

Vasodilatation, ist man überrascht, dass langfristige Effekte auf die

Sterblichkeit gezeigt werden konnten.

• Bei einer Senkung der Sterblichkeit hätte man auch eine Vermin-

derung der Rehospitalisationsrate erwarten können.

24 16.04.2015

Aktueller Status und Ausblick

• Serelaxin erhält von der FDA Breakthrough Therapy

Designation, 3/2013

• Keine Zulassung in der EU (1/2014) und USA (3/2014).

• RELAX-AHF-2 mit 6000 Probanden gestartet.

• Erste Ergebnisse werden für Ende 2015 erwartet.

• Eine Zulassung erscheint weiterhin aussichtsreich.

25 16.04.2015

LCZ696

für die Therapie der chronischen

Herzinsuffizienz

26 16.04.2015

Fortschritte in der Therapie

16 %

SOLVD-T

34 % CIBIS-II

Ve

rrin

ge

rung d

es r

ela

tive

n

Mo

rta

litä

tsrisik

os

ge

ge

nü

be

r P

lace

bo

30 % RALES

17 % CHARM-

Alternative

ACEI β-Blocker MRA ARB

• Die Überlebensraten bei chronischer Herzinsuffizienz haben sich

mit der Einführung neuer Arzneistoffkassen verbessert.

• Mortalität ist weiterhin sehr hoch.

27 16.04.2015

Pathomechanismen und Targets

SNS

RAAS

Vasokonstriktion Blutdruck

Sympathikotonus Aldosteron

Hypertrophie Fibrose

Ang II AT1R

Adrenalin

Noradrenalin α1, β1, β2

Rezeptoren

Vasokonstriktion RAAS-Aktivität

Vasopressin Herzfrequenz Kontraktilität

RAAS-Hemmer

(ACEI, ARB, MRA)

β-Blocker

Natriuretisches Peptid-

system

Vasodilatation Blutdruck Sympathikotonus Natriurese/Diurese Vasopressin Aldosteron Fibrose Hypertrophie

NPRs NPs

Herzinsuffizienz

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LCZ696

Vasorelaxation

Blutdruck

Sympathikotonus

Aldosteronspiegel

Fibrose

Hypertrophie

Natriurese/Diurese

Inaktive

Fragmente

ANP, BNP, CNP, andere

vasoaktive Peptide

AT1-Rezeptor

Vasokonstriktion

Blutdruck

Sympathikotonus

Aldosteron

Fibrose

Hypertrophie

Angiotensinogen

(Freisetzung in Leber)

Ang I

Ang II

RAAS

LCZ696

Sacubitril (AHU377, Prodrug)

Hemmung Verstärkung

LBQ657

(NEP-Inhibitor)

OH

O HN

O

HO

O

Valsartan

N

NH N

N

N

O

OH

O

29 16.04.2015

PARADIGM-HF

Merkmal* LCZ696

(n=4187)

Enalapril

(n=4212)

Alter in Jahren 63,8 ± 11,5 63,8 ± 11,3

Frauen, n (%) 879 (21,0) 953 (22,6)

Ischämische Kardiomyopathie, n (%) 2506 (59,9) 2530 (60,1)

LV Auswurffraktion, % 29,6 ± 6,1 29,4 ± 6,3

Funktionale Klasse nach NYHA, n (%)

II

III

2998 (71,6)

969 (23,1)

2921 (69,3)

1049 (24,9)

SBP, mmHg 122 ± 15 121 ± 15

Herzfrequenz, Schläge/min 72 ± 12 73 ± 12

NT pro-BNP, pg/ml (IQR) 1631 (885-3154) 1594 (886-3305)

BNP, pg/ml (IQR) 255 (155-474) 251 (153-465)

Diabetes in der Vorgeschichte, n (%) 1451 (34,7) 1456 (34,6)

Behandlungen bei Randomisierung, n (%)

Diuretika 3363 (80,3) 3375 (80,1)

Digitalis 1223 (29,2) 1316 (31,2)

β-Blocker 3899 (93,1) 3912 (92,9)

Mineralokortikoid-Antagonisten 2271 (54,2) 2400 (57,0)

ICD 623 (14,9) 620 (14,7)

CRT 292 (7,0) 282 (6,7)

N Engl J Med 371 (2014) 993

30 16.04.2015

PARADIGM-HF

Randomisierung

n=8442

2 Wochen 1-2 Wochen 2-4 Wochen

Einfach blinde aktive

Run-in-Phase

Doppelblinde

Behandlungsphase

Zusätzlich zur Standardtherapie (ausgenommen ACEI und ARB)

Follow-up median 27 Monate

LCZ696

200 mg BID

LCZ696

100 mg BID

Enalapril

10 mg BID

Enalapril 10 mg BID

LCZ696 200 mg BID

N Engl J Med 371 (2014) 993

31 16.04.2015

PARADIGM-HF - Ergebnisse

Primärer Endpunkt

• 20 % Senkung von CV-bedingter Mortalität oder der stationären

Aufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz unter LCZ696 gegenüber

Enalapril

Tage seit der Randomisierung

Kum

ula

tive

Wahrs

chein

lichkeit

1,0

0,6

0,4

0,2

0

0 180 360 540 720 900 1080 1260

Enalapril

LCZ696

N Engl J Med 371 (2014) 993

32 16.04.2015

Bewertung und Ausblick

• Die Kombination aus Valsartan und Sacubitril ist bei chronischer

Herzinsuffizienz im Hinblick auf kardiovaskuläre Todesfälle und

Krankenhausaufnahmen (wegen Herzinsuffizienz) Enalapril

überlegen.

• Schwere UAW – vor allem lebensbedrohliche Angioödeme –

traten unter der Behandlung bisher nicht auf.

• Kein neues Wirkprinzip (Omapatrilat gescheitert)

• Die Zulassung von LCZ696 wird für 2015 erwartet.

16.04.2015

Palbociclib (Ibrance®)

cdk4/6-Inhibitor bei ER-(+) und Her2(-)-Mammakarzinom

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Hintergrund

Ca. 65-80% der Mammakarzinome sind Retinoblastomprotein-positiv

(RB+)

Ca. 75% der Mammakarzinome sind Estrogenrezeptor-positiv (ER+)

Her2-Aktivierung führt zu vermehrter cdk4-Expression und somit zu

Resistenz gegen cdk4-Inhibitoren

ER+-Zellen reagieren empfindlicher auf cdk4-Inhibition

Palbociclib sensibilisiert Mammakarzinome gegenüber Tamoxifen oder

Aromatase-Inhibitoren

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Wirkungsmechanismus von Palbociclib

Garber, Science 345 (2014) 865

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Klinische Daten

Phase II-Studie (PALOMA-1/TRIO-18)

165 Brustkrebspatientinnen mit Her2(-), ER(+)-Tumoren

Vergleich: Letrozol gegen Letrozol + Palbociclib

Verlängerung des progressionsfreien Überlebens von 10,2 auf 20,2 Monate

Monate

pro

gre

ssio

nsfr

eie

s Ü

be

rle

be

n

Finn et al. Lancet 16 (2015) 25

37 16.04.2015

Fazit zu Palbociclib

weiteres Beispiel für die personalisierte Pharmakotherapie

Kombination von antiestrogener Therapie mit cdk4-Inhibitoren ist

vielversprechend bei entsprechenden Mammakarzinomen

Phase III-Studie erfolgreich

Wirkstoff von der FDA zugelassen

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Apremilast (OTEZLA®)

PDE4-Inhibitor zur Behandlung von

Erwachsenen mit aktiver Psoriasis-Arthritis

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Psoriasis-Arthritis

• Arthritis psoriatica ist eine chronisch entzündliche, in Schüben

verlaufende Gelenkerkrankung, die zusammen mit der Schuppen-

flechte auftritt.

• In Deutschland leiden etwa 1 bis 2% der Bevölkerung unter

Schuppenflechte.

• Die Arthritis psoriatica zeigt sich häufig an Fingern und Zehen.

• Ein besonderes Merkmal der Schuppenflechte-Arthritis ist das

Fehlen von Rheumafaktoren und CCP-Antikörpern.

• Therapie: NSAR, Methotrexat und Sulfasalazin, TNFa-Blocker

(Biologika).

40 16.04.2015

Biologika zur Therapie der Psoriasis und PsA

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Phosphodiesterasen

• 1958 von Sutherland und Rall entdeckt

• Mg-abhängige Enzyme, die cyclische 3‘,5‘-Phosphate (cAMP,

cGMP) in AMP und GMP umwandeln

• Beteiligung an vielfältigen physiologischen/pathophysiologischen

Prozessen

• 11 Familien, innerhalb dieser hohe Sequenzhomologie (> 65%)

und Substratspezifität (cAMP, cGMP)

• Expression in vielen Geweben

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• cAMP-spezifisch

• Vier PDE4-Splicetypen (PDE4A bis PDE4D)

• PDE4B-Inhibition: entzündungshemmend

• PDE4D-Inhibition: löst Erbrechen aus (Area postrema)

PDE4 als Target für antientzündliche Arzneistoffe

T-Zellen

Proliferation

IL-2, IFN

IL-4, IL-5, IL-13

Makrophagen aTNF -Freisetzung

IL-10-Freisetzung

Leukotrien B4

Monozyten aTNF -Freisetzung

B-ZellenIgE-Produktion

NeutrophileSuperoxid-Freisetzung

Chemotaxis

CD11b Expression

Hemmung vonPDE4A, B, D

BasophileHistamin

Leukotrien C4

EosinophileSuperoxid-Freisetzung

Chemotaxis

Degranulierung

Leukotrien C

CD11b-Expression4

Banner et al.TIPS 25 (2004) 430c

Antientzündliche Effekte der PDE4-Hemmung

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Apremilast - Charakteristik

• Zulassung 3/2014 (FDA)

• Dosis: 2 x 30 mg

• Metabolismus: CYP3A4

• Depression

• Gewichtsabnahme

• Durchfall, Übelkeit, Kopf-

schmerzen, Infektionen

• Dosisreduktion bei Nieren-

funktionsstörungen

45 16.04.2015

Psoriatic Arthritis Long-term Assessment of Clinical Efficacy 1

(Palace 1)

Kavanaugh et al. Ann Rheum Dis 73 (2014) 1020-1026

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Psoriatic Arthritis Long-term Assessment of Clinical Efficacy 1

(Palace 1)

Kavanaugh et al. Ann Rheum Dis 73 (2014) 1020-1026

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Bewertung und Ausblick

• Zulassung für die Behandlung der Plaque-Psoriasis wird erwartet.

• Phase III-Studien (ESTEEM-1 und ESTEEM-2)

• 1250 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis

• Primärer Studienendpunkt PASI 75 (Psoriasis Area and Severity

Index).

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Tavaborol (Kerydin®)

Leucyl-tRNA-Synthase-Inhibitor zur

Behandlung von Onychomykosen

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50 16.04.2015

51 16.04.2015

Onychomykosen

• Nagelpilzerkrankungen betreffen 10 bis 30% der Weltbevölkerung.

• Häufig durch Dermatophyten hervorgerufen.

• Lebensalter, mechanische Belastungen und Vorschädigungen sind

Risikofaktoren

• Kofaktoren, die eine Behandlung erschweren: Diabetes, PAVK,

Adpositas, Hüft- und Knieleiden.

• Nagellacke für die topische Therapie enthalten: Amorolfin,

Ciclopirox, Bifonazol.

• Topische Therapie: Geringe Heilungsraten

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Wirkmechanismen von Tavaborol

• Tavaborol ist ein Hemmstoff der Leucyl-tRNA-Synthase.

• Es hemmt die Proteinbiosynthese in Pilzen.

• Antimykotische Wirksamkeit gegen Hefen, Schimmelpilze und

Dermatophyten.

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Bewertung und Ausblick

• Zu den therapeutisch genutzten Antimykotika könnten in

absehbarer Zukunft Benzoxaborole und neue Azolantikmykotika

hinzukommen.

• Efinaconazol ist das erste Arzol-Antimykotikum, das gezielt für die

topische Therapie entwickelt wurde.

• In zwei klinischen Studien wurde die Wirksamkeit einer 10%igen

wässrigen Lösung bei einmal täglicher Anwendung gezeigt.

• Efinaconazol wurde von der FDA zugelassen (Jublia®).

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Vielen Dank