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RedaktionK. Werdan, Halle (Saale)
Internist 2010 · 51:662–666DOI 10.1007/s00108-009-2546-0Online publiziert: 26. März 2010© Springer-Verlag 2010
M. Vogel1 · K. Strach2 · K. Ehren1 · R. Woitas1 · J.-C. Wasmuth1
1 Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Bonn2 Radiologische Klinik, Universitätsklinikum Bonn
Avaskuläre Knochennekrose nach Organtransplantation
Kasuistiken
Patientenbericht
Anamnese
Eine 50 Jahre alte Patientin stellte sich im März 2008 – 2 Jahre nach zurückliegender Nierentransplantation – mit gerötetem und schmerzhaftem Knöchel links in unserer nephrologischen Ambulanz vor. Bereits einige Wochen zuvor war sie wegen derselben Probleme vorstellig und damals unter dem Verdacht auf ein Erysipel entsprechend behandelt worden. Ihre immunsuppressive Therapie bestand aus Sirolimus und Mycophenolatmofetil. Fieber, Nachtschweiß oder Gewichtsverlust wurden verneint. Als Begleiterkrankung bestand eine arterielle Hypertonie, auch war eine Penizillinallergie bekannt.
Auf dem Boden familiärer Zystennieren war wegen fortschreitender Niereninsuffizienz zwischen 1998 und 2006 eine chronisch intermittierende Hämodialyse nötig geworden, bevor die Patientin 2006 einer allogenen Nierentransplantation zugeführt werden konnte. Die initiale Immunsuppression bestand aus Cyclosporin A, Mycophenolatmofetil, Prednisolon und Basiliximab. Nach zunächst unauffälligem Verlauf kam es 3 Monate nach Transplantation zu einer akuten Abstoßung. Da sich in der Histologie zusätzlich eine tubulotoxische Komponente zeigte, wurde neben einem Prednisolonstoß (maximale Dosis 500 mg/Tag) und einer MuronomabCD3 (OKT3) Therapie eine Umstellung von Cyclosporin A auf Sirolimus durchgeführt. Trotz dieser Maßnahmen kam es einen Monat später nochmals zu einem Anstieg der
Retentionsparameter mit erneuter Diagnose einer akuten Abstoßung, die einer erneuten Prednisolonstoßtherapie bedurfte. Ein Jahr vor der aktuellen Vorstellung war es unter noch laufender Prednisolontherapie (zum damaligen Zeitpunkt 10 mg/Tag) zur Diagnose einer Hüftkopfnekrose links gekommen, sodass Prednisolon ausgeschlichen worden war und die Patientin die letzten 6 Monate eine steroidfreie immunsuppressive Therapie eingenommen hatte. Zur Therapie der Hüftkopfnekrose war in der Folge eine totalendoprothetische Versorgung der Hüfte notwendig geworden.
Klinischer Befund
Im Bereich des linken Unterschenkels zeigte sich eine leichte Rötung, welche druckschmerzhaft war, jedoch nicht scharf begrenzt. Der Unterschenkel und das obere Sprunggelenk waren leicht geschwollen und druckschmerzhaft. Es bestanden keine offenen Hautstellen. Der sonstige körperliche Untersuchungsbefund war unauffällig.
Initiale Diagnostik
Im Ultraschall konnte eine tiefe Beinvenenthrombose ausgeschlossen werden. Im Aufnahmelabor zeigte sich ein erhöhtes CRP von 28 mg/l (Norm bis 3), während Autoantikörper, Rheumafaktoren sowie ein Screening auf reaktive Arthritis unauffällig blieben.
Vorläufige DiagnoseFErysipel
Primäre Therapie
Zunächst wurde unter der Vorstellung eines unter Immunsuppression klinisch abgemilderten und nicht ausreichend behandelten Erysipels eine erneute antibakterielle Therapie eingeleitet. Aufgrund der bestehenden Penizillinallergie wurde zunächst nur mit Doxycyclin behandelt. Nach fehlender Besserung des klinischen Bildes wurde daraufhin die antibakterielle Therapie auf Vancomycin umgestellt.
Weiterführende Diagnostik
Bei fehlendem Therapieerfolg und nun neu auftretenden Sprunggelenkergüssen erfolgte zunächst ein konventionelles Röntgen beider Fußgelenke, eine 3PhasenKnochenszintigraphie und eine Punktion des Gelenkergusses. Das konventionelle Röntgen war unauffällig. Die Knochenszintigraphie bestätigte den klinischen Verdacht einer Oligoarthritis mit Nachweis von entzündlichen Prozessen an beiden Sprunggelenken und Fußwurzelknochen. Die Punktion des Gelenkergusses ergab keinerlei Hinweis auf eine infektiöse Genese oder eine Gicht. In der daraufhin durchgeführten Magnetresonanztomographie zeigten sich bilaterale Knochennekrosen in der distalen Tibia und der Trochlea tali als zugrunde liegende Ursache der Beschwerden (.Abb. 1).
Definitive DiagnoseFBeidseitige Osteonekrosen der Tibia
und Trochlea tali mit begleitendem Gelenkerguss.
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Therapie und weiterer Verlauf
Als sich in der Folge schließlich die Osteonekrose als zugrunde liegende Ursache des klinischen Bilds des Erysipel gezeigt hatte, wurde zunächst eine symptomatische Therapie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika eingeleitet. Nach vollständiger Rückbildung der Symptome wurde die Patientin anschließend orthopädisch zur Behandlung der Osteochondrosis dissecans operativ versorgt.
Diskussion
Avaskuläre Knochennekrosen unter Immunsuppression
Die avaskuläre Knochennekrose unter Immunsuppression ist eine bekannte und häufige Komplikation nach Organtransplantation oder nach Behandlung von Systemerkrankungen mit erforderlicher immunsuppressiver Therapie [1]. In den meisten Fällen sind Hüften, Knie oder Schultergelenke betroffen, dabei sind gehäuft mehrere Gelenke gleichzeitig involviert. Die meisten Fälle werden im Zusammenhang mit einer Hochdosiskortikoidtherapie beobachtet. Mit der Einführung von Cyclosporin A und Tacrolimus wird insgesamt ein Rückgang in der Häufigkeit avaskulärer Knochennekrosen beobachtet, was auf eine Reduktion der notwendigen Steroiddosen zurückgeführt wird [2]. Tierexperimentelle Daten unterstützen dabei diese Beobachtung [3, ].
Sirolimus könnte aufgrund eines inhärent erhöhten Risikos für arterielle Gefäßverschlüsse – wie z. B. berichtet als gehäufte Komplikation nach Lebertransplantation – ein erhöhtes Risiko für avaskuläre Knochennekrosen bedingen. Allerdings waren dies nur Einzelfälle. Aufgrund des mittlerweile bekannten antiangiogenetischen Effekts kommt Sirolimus (=Rapamycin) z. B. in der Versorgung von akuten Koronarsyndromen (rapamycinbeschichtete Stents) zum Einsatz.
Sirolimusassoziierte avaskuläre Knochennekrosen sind bis auf Einzelfälle in der Literatur bislang nicht beschrieben [5]. In einer Analyse des USamerikanischen Nierenregisters (US Renal Data Systems) an 2.2 Patienten mit Nierentransplantation ließ sich kein eigenständiges Risiko von Sirolimus auf das Auftreten einer avaskulären Knochennekrose nachweisen [6]. Unter den Immunsuppressiva, welche für die dauerhafte Immunsuppression verwendet wurden, das sind Cyclosporin A, Tacrolimus und Sirolimus, zeigte sich ein eigenständiges erhöhtes Risiko für das Auftreten einer avaskulären Knochennekrose lediglich für Cyclosporin A.
Unsere Patientin weist eine komplexe Vorgeschichte auf, mit zweimaliger Abstoßung und hohen Dosen von Kortison. Obwohl die Kortisontherapie Monate vor Auftreten der Symptome vollständig beendet worden ist, so ist die vorangegangene Steroidtherapie doch die wahrscheinlichste Ursache der avaskulären Knochennekrose.
Knochennekrosen nach Transplantation
Eine prospektive bildgebende Studie an 52 Patienten mit vorausgegangener Organtransplantation fand einen hohen Anteil asymptomatischer Hüftkopfnekrosen, welche lediglich durch den studienbedingten Einsatz einer Magnetresonanztomographie früh diagnostiziert wurden. Alle Patienten zeigten dabei frühe Stadien der Hüftkopfnekrose mit Diagnose innerhalb von 10 Monaten nach Transplantation [1]. In historischen Kohorten mit dem Kriterium der klinischen Manifestation einer Osteonekrose ist hingegen ein deutlich späteres Auftreten von Osteonekrosen nach Transplantation beschrieben. In einer retrospektiven Auswertung an einem Gesamtkollektiv von 326 nierentransplantierten Patienten [] fand sich in 15 Fällen eine avaskuläre Knochennekrose, welche klinisch erst 3,5 Jahre nach Transplantation manifest wurde (Bereich: 0,5–13 Jahre).
Differenzialdiagnose „aseptische Knochennekrose“
Die in diesem Fall richtige Diagnose einer avaskulären Knochennekrose konnte nur verzögert gestellt werden.
ErysipelEntgegen der klassischen Präsentation mit hochroter Läsion und scharfem Rand, Fieber und starken Schmerzen, zeigte sich die Läsion bei unserer Patientin nicht scharf begrenzt, auch fehlte das Fieber. Eine Immunsuppression nach Organtransplantation kann jedoch die klinische Präsentation von Infekten wie z. B. eines Streptokokkeninfekts bei Erysipel abmildern. Ein Erysipel sollte rasch, d. h. innerhalb von Tagen, auf eine gezielte Antibiotikatherapie mit Penizillin ansprechen. Aufgrund der Penizillinallergie behandelten wir zunächst mit Doxicyclin. Ein bakteriostatisches Antibiotikum wie Doxicy clin wirkt aber insbesondere unter Immunsuppression nicht so rasch wie bakterizide Antibiotika – Penizillin oder Vancomycin –, weshalb wir bei Penizillinallergie zunächst auf Vancomycin wechselten.
Abb. 1 8 Die koronare fettsupprimierte, T2- (a) und T1-gewichtete (b) Magnetresonanztomogra-phie zeigt bilaterale fokale Osteonekrosen der distalen Tibia (lange Pfeile) und in der Trochlea tali (kur-ze Pfeile). Begleitend finden sich ein mäßiger Erguss im talokruralen und subtalaren Gelenkspalt sowie ein begleitendes subkutanes Ödem der Sprunggelenk- und Unterschenkelregion
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Kasuistiken
Mono- und PolyarthritisBei Gelenkschmerzen der Fußgelenke, initial einseitig, später beidseitig und mit einhergehendem Erguss, sind mehrere Krankheitsbilder auszuschließen. Insbesondere bei der Monoarthritis sollte an eine infektiöse Genese, wie z. B. eine Gonokokkenarthritis gedacht werden. Weiter kommt eine klassische Gicht in Frage. Zur Differenzialdiagnose kann ein Gelenkpunktat hilfreich sein, da dieses bei infektiösen oder kristallinduzierten (z. B. Uratkristalle bei Gicht) Arthritiden diagnostisch sein kann. Ebenfalls ist eine Knochenszintigraphie hilfreich, um das Befallsmuster zu objektivieren.
Um eine Systemerkrankung nicht zu übersehen, sollte ein Screening auf antinukleäre Antikörper, antineutrophile zytoplasmatische Antikörper und Rheumafaktoren erfolgen. Eine reaktive Arthritis bei chronisch entzündlicher Darmerkrankung oder eine Sarkoidose mit akuter Arthritis sind ebenfalls als Ursachen der Symptome zu diskutieren. Im vorliegenden Fall zeigte sich keine der durchgeführten Untersuchungen als richtungweisend für eine Diagnose aus dem rheumatischen Formenkreis oder aber eine infektiöse Arthritis.
Avaskuläre KnochennekroseKlinisch präsentiert sich die Knochennekrose mit Schmerzen und – bei Nähe zu einem Gelenk – oft auch mit begleitendem Gelenkerguss. Eine Affektion des darüber gelegenen Weichteilgewebes, wie in unserem Fall eine Rötung der Haut, ist möglich. Die letztendlich richtige Diagnose der avaskulären Knochennekrose wurde jedoch zunächst nicht gestellt. Das vorangegangene Erysipel an gleicher Stelle, die untypische Lokalisation der avaskulären Knochennekrose und das Fehlen einer aktuell steroidhaltigen Immunsuppression waren der Grund, diese Differenzialdiagnose nicht sofort in Betracht zu ziehen. Dabei hätte uns die Hüftkopfnekrose in der Anamnese der Patientin sensibilisieren können, eine Knochennekrose früher in Betracht zu ziehen. Das Fehlen einer aktuellen Kortisontherapie darf nicht darüber hinwegtäuschen, dass eine vorangegangene Steroidtherapie und insbesondere hohe Bolusgaben, z. B. im Rahmen einer Abstoßungstherapie, die wich
Zusammenfassung · Abstract
Internist 2010 · 51:662–666 DOI 10.1007/s00108-009-2546-0© Springer-Verlag 2010
M. Vogel · K. Strach · K. Ehren · R. Woitas · J.-C. Wasmuth
Avaskuläre Knochennekrose nach Organtransplantation
ZusammenfassungAvaskuläre Knochennekrosen unter immun-suppressiver Therapie sind ein häufiges Pro-blem nach Organtransplantation. In den meisten Fällen sind Hüft-, Knie- oder Schul-tergelenke und mehr als ein Gelenk betrof-fen, in vielen Fällen findet sich eine vorange-gangene Hochdosiskortisontherapie. Im vor-liegenden Fall berichten wir über eine 50 Jah-re alte Patientin, welche 2 Jahre zuvor ein Nierentransplantat erhalten hatte und de-ren aktuelle Immunsuppression aus Sirolimus und Mycophenolatmofetil bestand. Nach ei-ner avaskulären Knochennekrose des Hüft-kopfes war eine begleitende Steroidtherapie abgesetzt worden. In der klinischen Untersu-chung zeigte sich ein geröteter und schmerz-hafter linker Knöchel. Das C-reaktive Prote-in war erhöht, Autoantikörper, Rheumafak-tor und ein Screening auf reaktive Arthritis hingegen unauffällig. Eine infektiöse Arthri-
tis oder Gicht konnten mittels Gelenkpunkti-on ausgeschlossen werden, in der konventi-onellen Röntgenaufnahme zeigten sich kei-ne Auffälligkeiten. Eine unter der Verdachts-diagnose eines Erysipels begonnene antibio-tische Therapie zeigte keinen Erfolg. Schließ-lich zeigte sich in der Magnetresonanztomo-graphie eine beidseitige Osteonekrose der distalen Tibia und des Talus als Ursache der Beschwerden. Bei Gelenk- oder Knochen-schmerzen nach Organtransplantation sollte daher unabhängig von der aktuellen Einnah-me von Steroiden immer auch eine avasku-läre Knochennekrose in Betracht gezogen werden.
SchlüsselwörterAvaskuläre Knochennekrose · Immunsup-pression · Transplantation · Erysipel
Avascular necrosis of the bone after organ transplantation
AbstractAvascular bone necrosis under immunosup-pressive therapy is a well known sequel fol-lowing solid organ transplantation. Most cases affect hip, knees or shoulders in more than one location and occur in connection with the use of high-dose steroids. In this 50 year old female immunosuppressive therapy consisted of sirolimus and mycophe-nolate mofetil after a renal transplantation 2 years ago. Steroids had been complete-ly withdrawn after avascular necrosis of the femoral head. Physical examination revealed a reddened and painful left ankle. C-reactive protein was elevated while autoimmune an-tibodies, rheumatoid factor and screening for reactive arthritis remained negative. Joint flu-
id examination ruled out infection or gout. Plain radiographs were normal. Under the presumptive diagnosis of erysipelas antibio-tic therapy was started, however, without success. Magnetic resonance imaging final-ly revealed bilateral tibial and tarsal bone ne-crosis as the underlying cause. In conclusion, avascular bone necrosis should remain an important differential diagnosis in patients with bone or joint pain and a history of organ transplantation, regardless of the present use of steroid therapy.
KeywordsAvascular bone necrosis · Transplantation · Immunosuppressive therapy · Erysipelas
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tigsten Risikofaktoren für eine kortisoninduzierte Knochennekrose sind.
Fazit für die Praxis
Aseptische Knochennekrosen unter im-munsuppressiver Therapie sind ein häu-figes Problem und werden in etwa 4% al-ler Patienten im ersten halben Jahr nach Nierentransplantation beobachtet [8]. Die Pathogenese dieses Phänomens ist bislang unzureichend untersucht. Eine vorangegangene Hochdosissteroidthe-rapie stellt nach wie vor den größten Ri-sikofaktor für das Auftreten avaskulärer Knochennekrosen dar. Dabei kann die klinische Symptomatik einer Knochen-nekrose deutlich später auftreten, als sie bildgebend festgestellt werden kann. Daher sollte bei Gelenk- oder Knochen-schmerzen unabhängig von der aktu-ellen Einnahme von Steroiden bei zu-rückliegender Organtransplantation im-mer auch die Möglichkeit einer avasku-lären Knochennekrose unter Immunsup-pression in Betracht gezogen werden.
KorrespondenzadressePD Dr. J.-C. WasmuthMedizinische Klinik und Poliklinik I, Universitäts-klinikum BonnSigmund-Freud-Straße 25, 53105 Bonnjan-christian.wasmuth@ukb.uni-bonn.de
Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Literatur
1. Marston SB, Gillingham K, Bailey RF, Cheng EY (2002) Osteonecrosis of the femoral head after solid organ transplantation: a prospective study. J Bone Joint Surg Am 84: 2145–2151
2. Heaf JG (2003) Bone disease after renal transplantati-on. Transplantation 75: 315–325
3. Miyanishi K, Yamamoto T, Irisa T et al. (2006) Effects of cyclosporin A on the development of osteonecrosis in rabbits. Acta Orthop 77: 813–819
4. Miyanishi K, Yamamoto T, Irisa T et al. (2008) Effects of tacrolimus (FK506) on the development of oste-onecrosis in a rabbit model. Immunopharmacol Im-munotoxicol 30: 79–90
5. Bhandari S, Eris J (2001) Drug points: Premature oste-onecrosis and sirolimus treatment in renal transplan-tation. BMJ 323: 665
6. Abbott KC, Koff J, Bohen EM et al. (2005) Maintenance immunosuppression use and the associated risk of avascular necrosis after kidney transplantation in the United States. Transplantation 79: 330–336
7. Hedri H, Cherif M, Zouaghi K et al. (2007) Avascular osteonecrosis after renal transplantation. Transplant Proc 39: 1036–1038
8. Lopez-Ben R, Mikuls TR, Moore DS et al. (2004) Inci-dence of hip osteonecrosis among renal transplantati-on recipients: a prospective study. Clin Radiol 59: 431–438
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