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SJ3 – Hemmung der Säuresekretion Dr med. Pascal Juillerat, MSc 1

Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)

Dienstag 12ten Februar 2013

HEMMUNG DER SÄURESEKRETION

Source: MGH Crohn’s

and colitis center

Dr. med. P. Juillerat, MSc

Oberarzt Gastroenterologie

Klinik für viszeral Chirurgie und Medizin, Inselspital

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Themen

• Physiologie der Magensäuresekretion

• Säurehemmende Therapie :

– Indikationen

– Substanzen: PPI vs H2RA

• Nebenwirkungen / Probleme mit Säurehemmung

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Säuresekretion - Parietalzellen

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Phasen der Magensäuresekretion

Cephalic (30%)

Gastric (50-65%)

Intestinal (5-20%)

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Phasen der Magensäuresekretion

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Kontrolle der Säuresekretion

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Hemmung der Säuresekretion

• Stimuli

– Tiefer intragastrische pH

Sekretion von Gastrin

Sekretion von Somatostatin

– Nahrungsmittel im Duodenum

senken Magensekretion und hemmen Magenmotilität

•Gastric inhibitory peptide (GIP)

•Secretin

•Colecystokinin (CCK)

•Enterogastrones

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Hemmung der Säuresekretion

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Hemmung / Stimulation

der Magensäureproduktion

H2 –Rezeptor

Blocker

Protonen

Pumpen

Hemmer

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H2-Rezeptor Blocker

• Klinisch verfügbar seit den 1970’er – cimetidin – Tagamet®

– ranitidin – Zantic®

– nizatidin – Axid®

– famotidin – Pepcid®

• Blockiert H2-Rezeptoren der Parietalzellen

• Reduziert die maximale Säuresekretion

Behandlung von – Duodenal- und Magenulzera

– GERD

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Protonenpumpenhemmer (PPIs)

• Klinisch verfügbar seit Mitte 1980’er

–Omeprazol – Antra®

–Lansoprazol - Agopton®

–Pantoprazol – Zurcal®, Pantozol®

–Rabeprazol - Pariet®

–Esomeprazol – Nexium®

• Blockierung der ATP-abhängigen H+/K+ Pumpe

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Nexium® IV - einmalig

Nikita et al. Aliment Pharmacol Ther 2009; 30, 1022–9

N=23 gesunde Leute

(10 M, 13 F ; Alter : 28 Jahre alt)

- 78% pH < 3

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Hemmung der Säuresekretion

• Therapeutische Indikationen :

–Peptische Erkankungen

–Refluxerkrankung (GERD)

–Helicobacter pylori Eradikation

Oesophagitis

Ulcus ventriculi Ulcus duodeni

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Howden et al. Am J Gastroenterol 2001; 96:1704

Aufstoss-freie Periode unter Therapie mit PPIs

Besserung von Sodbrennen: PPI vs. H2RA

593 Patienten mit Aufstossen (>50% des Tages)

(Hausärzte)

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Refluxösophagitis: Omeprazol vs. Ranitidin

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Zeitoun Lundell Vantrappen Klinkenberg-

Knol

% A

bh

eil

un

g

Omeprazol 20-60mg täglich

Ranitidin 150 mg2x täglich

20 20 40 60

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0

20

40

60

80

100

Grade A

(n=1878)

Grade B

(n=2076)

Grade C

(n=959)

Grade D

(n=327)

91.7 86.3 84.6

79.7

Esomeprazole 40 mg

91.3 86.0

74.6

Lansoprazole 30 mg

62.1

Heilung erosiver Oesophagitis Esomeprazol vs Lansoprazol nach 8 Wochen

Heale

d (

%)

P<0.01 (Intention to treat analysis)

Castell et al. Am J Gastroentrol 2002; 97:575

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Rezidivraten nach Pausierung der

säurehemmenden Therapie

0102030405060708090

100

0 1 2 3 4 5 6

Monate

% i

n R

em

issi

on

PPI

H2RA

Stop Rx

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GERD Erhaltungstherapie – PPI 1x täglich

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10 12

Months

% H

eale

d

Omeprazole 20 mg AM

Omeprazole 20 mg Weekend = 3 Tage

Ranitidine 150 mg BID

Dent J. et al. Gut 1994;35:590

(n=53)

(n=55)

(n=51)

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Langfristige Behandlung: « bei Bedarf » oder täglich ?

SJÖSTEDT et al Alim Pharmacol Ther 2005; 22:183-191

539 Patienten: 494 (91%) mit komplett Abheilung nach 8 Wochen

Randomisiert : Esomeprazole 20 mg – täglich vs « b.B. ».

ENDOSKOPISCHE EVALUATION

81%

58%

p<0.0001

NB: kein Unterschied für die Symptome !

Symptome = Abheilung

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Ulcera : Erhaltungstherapie

auch PPI 1x täglich !

v.a. H. pylori negative Ulcera

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Langzeittherapie

=> Nebenwirkungsrisiko !

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PPIs häufigste

Nebenwirkungen

• Kopfschmerzen

• Übelkeit

• Bauchschmerzen

• Diarrhö - Obstipation

• Blähungen

• Exanthema

• Schwindelgefühl

Bleiben troztdem sehr gut toleriert !

= NUR 1-3%

24 milliarden $ pro Jahr !

(3ter weltweit

Medikamentenverkauf)

oft keine adäquate Indikationen !

Sheen, Dig Dis Sci 2011 56: 931-50

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Säurehemmende Langzeit-Therapie:

Nebenwirkungen I

• Hypergastrinemie – ▲Risiko Karzinoide

= Assoziation Karzinoide mit atropher Gastritis und Zollinger-Ellison Syndrom

– ▲Risiko Karzinom (Magen und Colon)

• Ausfall der „Säurebarriere“ – GI Infektionen (Salmonellen, Campylobacter, etc.)

– Clostridium difficile Colitis

– Pneumonien

– Spontane Bakterielle peritonitis

– Assoziation mit Morbus Crohn and Colitis ulcerosa Schübe

Juillerat, et al. Aliment Pharm Ther 2012

Sheen, Dig Dis Sci 2011 56: 931-50

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Karzinoide / Magenkarzinom

Protonen

Pumpen

Hemmer

+

+

Metaplasie

Karzinoide ??

Magenkarzinom??

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Langzeit PPI Therapie: Karzinom/Karzinoid

• 11 Studien

• PPI Therapie: 1-5 J.

• Patienten: ca. 1800

(N=42-448 / Studie)

• Keine Neoplasien !

Laine et al. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14:651-68

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PPI Dauertherapie erhöht nicht das

ColonCA Risiko Hintergrund

• Gastrin ↑ , bakt. Überwucherung ► toxisch, karzinogene Gallensalze

Methoden (case-control 1:20)

• Dutch Primary Care Information database 1996-2005 (457‘024 Patienten)

Van Soest et al. Am J Gastroenterol 2007

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Säurehemmende Therapie: C. difficile Colitis

Leonard et al. Am J Gastroenterol 2007;102:2047–2056

H2RA

OR 1.47 (1.06-2.05)

PPI

OR 2.05 (1.47-2.65)

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Säurehemmende Therapie: GI Infektionen

H2RA

OR 2.03 (1.05-3.92)

PPI

OR 3.33 (1.84-6.02)

Leonard et al. Am J Gastroenterol 2007;102:2047–2056

+ Cholera, Shigellen und Salmonellen

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Säurehemmende Therapie: Pneumonie

de Jager , Laheij et al. APT. 2012

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1.27

1.08

1.00

0.50

0.75

1.00

1.25

1.50

1.75

2.00

Current Recent (<30 days) Past (30-180 days)

Timing acid suppressive therapy

Ad

jus

ted

OR

Säurehemmende Therapie: Pneumonie (Therapie zum Zeitpunkt der Pneumonie)

Laheij et al. JAMA. 2004; 292:1955-60

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Säurehemmende Therapie: SIBO = Small intestinal Bowel overgrowth

=> Bakterielle Überwucherung

Lombardo et al. Clin Gastro Hepatol 2010

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Säurehemmende Therapie: SBP = Spontane Bakterielle Peritonitis bei Zirrhotischen Patienten

Deshpande, et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 28 (2013) 235–242

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Säurehemmende Langzeit-Therapie:

Nebenwirkungen II

• Malabsorbtion von :

– Fett

– Vitamine – insbesondere B12.

– Mineralien:

• Eisen , Calcium

• Mg 2+: hypomagnesämie (cases reports- aber Lebensdrohlich) ,

oft assoziert mit hypokalämie, hypocalcämie

mit schweren Symptomen die zur Hospitalisation führen

wie Müdigkeit, Ataxia, Verwirrung und Bauchsymtpomen.

• Medikamenteninteraktionen :

– durch Zytochrome p450 : aber selten – z.B. Kontroverse mit Clopidogrel. – wurde nicht bestätigt !

Ho PM et al. JAMA 2009

Sheen, Dig Dis Sci 2011 56: 931-50

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Vit.

B12

Stabler S.

NEJM

2013

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Langzeit PPI Therapie und Vit. B12 Mangel

• Univ. of Colorado 1990-7

• Alter 65+

• VitB12 Mangel <130 pg/ml

• PPI/H2RA Therapie

– ST <12 Monate

– LT >12 Monate

• 53 Vit. B12 Mangel vs 212 nl VitB12

Valuck et al. J Clin Epidemiol 2004; 57:422–428

OR 4.45;

95% CI 1.47–13.34)

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Langzeit PPI Therapie und Vit. B12 Mangel

den Elzen et al. Aliment Pharmacol Ther. 2008 15; 27:491-7

• Methoden (cross sectional study)

• 124 Paare aus Holland (PCP-Setting)

• PPI Therapie >3 Jahre

• VitB12 (150 pg/ml), Homocystein (13.5 mcg/ml), MCV (>100fl)

Die Reserve von Vit. B12 is gross genug dass 3 bis 4 Jahre PPIs

nur eine limitiertes Effekt haben – ev. bei alten Leuten.

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Säurehemmende Therapie &

Osteoporose

Yang et al. JAMA. 2006;296:2947-2953

1.23 1.31.44

2.65

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

H2RA low H2RA high PPI low PPI high

Ad

jus

ted

OR

Acid suppressive therapy

Risiko von

Schenkelhalsfraktur

Patienten >50 J.

Dauer der Therapie > 1J.

Bei hochdosierte PPI

( ca. 2x standard)

GPRD Database 1987-2003

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Langzeit PPI Therapie: Osteoporose

(Dauer der PPI Therapie)

1.22

1.41

1.54

1.59

1

1.1

1.2

1.3

1.4

1.5

1.6

1.7

1.8

1.9

1 year 2 years 3 years 4 years

Duration PPI Therapy

Ad

juste

d O

R

Yang et al. JAMA. 2006;296:2947-2953

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Langzeit PPI Therapie: Osteoporose /SH #

Zusammenfassung

Risiko erhöht bei der :

- Dauer > 1 Jahr und Dosis (doppelte) Yang et al: JAMA 2006

Vestergaard et al: Calcif Tis Int 2006

- Dauer > 5 or > 7 Jahren Targownik et al. CMAJ. 2008

VS

viele Studien ohne

erhöhtes Risiko

Gray et al. Arch Int Med 2010

Targownik et al. Gastroenterol. 2010

In 2011 : 5 META-ANALYSEN !... RR SH# 1.2-1.3

20-30% Erhöhung

Kaye et al. Pharmacotherapy 2008

Corley et al. Gastroenterology 2010

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Langzeit PPI Therapie: Osteoporose /SH #

Zusammenfassung

Risiko erhöht bei der :

- Dauer > 1 Jahr und Dosis (doppelte) Yang et al: JAMA 2006

Vestergaard et al: Calcif Tis Int 2006

- Dauer > 5 or > 7 Jahren Targownik et al. CMAJ. 2008

VS

viele Studien ohne

erhöhtes Risiko

Gray et al. Arch Int Med 2010

Targownik et al. Gastroenterol. 2010

In 2011 : 5 META-ANALYSEN !... RR SH# 1.2-1.3

20-30% Erhöhung

Kaye et al. Pharmacotherapy 2008

Corley et al. Gastroenterology 2010

Richtlinien :

-Nicht zu lange Therapieren

Indikation prüfen

CAVE: Patienten mit RF

-------

Nicht genügend für eine

Prophylaxie

(Calcium/ vit. D /

Knochendichtemessung)

FDA Warning Sept. 2012

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Fazit 1: Säurehemmende Therapie

• Sehr wirksame Therapie für peptische Läsionen

– Ulcus duodeni < Ulcus ventriculi < GERD

• PPI besser als H2-RA für Heilung von Läsionen

und Kontrolle der Symptome

• GERD Patienten brauchen Dauertherapie mit PPI

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Fazit 2: Säurehemmende Therapie

• Erhöht nicht das Risiko für Karzinoide und Karzinome

• Erhöht das Risiko enteraler Infektionen, C. diff. Colitis

und Pneumonien (Retrospektive Studien)

Falls möglich nicht verschrieben bei Risikopatienten

• Erhöht das Risiko für Osteoporose und Vit. B12

Mangel v.a. bei alten Leuten (Retrospektive Studien)

Aber braucht kein Screening (z.B. Knochendichtemessung)

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Fazit 2: Säurehemmende Therapie

• Erhöht nicht das Risiko für Karzinoide und Karzinome

• Erhöht das Risiko enteraler Infektionen, C. diff. Colitis

und Pneumonien (Retrospektive Studien)

Falls möglich nicht verschrieben bei Risikopatienten

• Erhöht das Risiko für Osteoporose und VitB12

Mangel v.a. bei alten Leuten (Retrospektive Studien)

Aber braucht kein Screening (z.B. Knochendichtemessung)

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ISAACISAAC

NEWTONNEWTON

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circacirca 1687 1687

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Pascal.juillerat@insel.ch