Eckhard Beubler Medizinische Universität Graz. workshop 2011-05...

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Interaktionen und Medikationssicherheit

Eckhard BeublerInstitut für Exp. & Klin. Pharmakologie

Medizinische Universität Graz

Wechselwirkungen

„„EinEin weggelassenes Medikament weggelassenes Medikament

verhindert möglicherweise verhindert möglicherweise

vieleviele Arzneimittelinteraktionen“Arzneimittelinteraktionen“

Der Arzneimittelbrief Jg. 34,Nr.3, 2000

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Wechselwirkungen

2 Arzneimittel2 Arzneimittel 1 WW1 WW

3 Arzneimittel3 Arzneimittel 3 WW3 WW

4 Arzneimittel4 Arzneimittel 6 WW6 WW

5 Arzneimittel5 Arzneimittel 10 WW10 WW

Anstieg hyperbolischAnstieg hyperbolisch

Risiko einer AM-Interaktion steigt mit

•• AM mit niedriger therapeutischer BreiteAM mit niedriger therapeutischer Breite

•• AM mit steilen DosisAM mit steilen Dosis--WirkungsWirkungs--KurvenKurven

•• PolypragmasiePolypragmasie

•• Einschränkung der funktionellen Kapazität der Einschränkung der funktionellen Kapazität der Organe (Herz, Atmung, Niere, Leber) Organe (Herz, Atmung, Niere, Leber)

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Eine schwedische Studie

11.000 Todesfälle1.574 randomisiert ausgewählt

49 tödliche UAWs (= 3.1%)

BJCP 65, 2007; 573

4

0102030405060708090

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ZNS29 %

GI37 % 10 % 6 %

49 Todesfälle= 100 %

18+14+4 = 36 Blutungen37+29+8 = 74 %

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Gefährliche Arzneimittel

BJCP 65, 2007; 573

tödl. AM-Wirkungen in Klinik: 5 %Bevölkerung : 3 %

63 %

18 % 14 %8 %

5

Tödliche Kombinationen

ASS – NaproxenASS – CitalopramCitalopram - ClopidogrelCoumarin - SertralinASS – RofecoxibEnalapril – Losartan – KCl -

Spironolactonetc., etc., etc.

Blutungsgefahr bei: ASSCumarineHeparineClopidogrel/Prasugrel

kombiniert mit:SSRINSARParacetamolGinkgo biloba (Warnung der Dtsch. Ärzteschaft)PPIs

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AM-Interaktionen könnenzustandekommen durch

•• Beeinflussung der Beeinflussung der PharmakokinetikPharmakokinetik::

•• Resorption, Verteilung, Biotransformation, Resorption, Verteilung, Biotransformation, AusscheidungAusscheidung

•• Beeinflussung der Pharmakodynamik:Beeinflussung der Pharmakodynamik:

•• Synergismus Synergismus –– AntagonismusAntagonismus

•• Pharmazeutische WechselwirkungenPharmazeutische Wechselwirkungen

Pharmakokinetische Interaktionen

1. Membrantransport und 2. Metabolismus:

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Ad 1.: ABC-Transportproteine

ABCB1 bzw MDR1 (multidrugresistance) bzw. P-Glykoprotein

ABCC1 bzw MRP1 ( multidrugresistance-associated protein)

ABC-Transportproteine

Darmepithel: Lumen/BlutLeberzellmembran: Leberzelle/GallengangBluthirnschranke: Blut/HirngewebeNierengewebe: Blut/HarnPlacenta: Blut/Fetalblut

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enterale Resorption: CYP3A4 und P-Glykoproteinenterale Resorption: CYP3A4 und P-Glykoprotein

Griesbacher

Darmlumen

Blutseite

Enterozyt

A

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A

AA A

A

n. Gugeler & Klotz, 2000

M

M

Arzneimittel

MMM

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Metabolit

CYP3A4

A

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P-GlykoproteinA

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Ad 2.: Metabolismus:

wenige Arzneistoffe: unverändert ausgeschieden,

viele Arzneistoffe: zu weniger lipophilen Verbindungen umgewandelt

Metabolismus: findet in den Leberzellen statt

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Cytochrom P 450 Isoenzyme

Gruppe von Isoenzymen zur Metabolisierung

Vorkommen: LeberEnterozyten der DarmschleimhautGehirnNiere

wichtigster Vertreter: CYP 3A4 (60% der Leber-Isoenzyme und 70% der Darm-Isoenzyme)

Am häufigsten verordnete Am häufigsten verordnete ArzneimittelgruppenArzneimittelgruppen

•• ACEACE--Hemmer + SartaneHemmer + Sartane

•• CoumarineCoumarine--ASSASS--LipidsenkerLipidsenker

•• PPIsPPIs

•• SSRIs undSSRIs und

• NSAR • NSAR Daten der GKK Stmk, 2005

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ACE-Hemmer

Wechselwirkungen ACE-Hemmer mit NSAR

Wirkung der ACE Hemmer aufgehobenWirkung der ACE Hemmer aufgehoben

z.B. Fosinoprilz.B. Fosinopril BD 96 BD 96 →→→→→→→→ 9090

Fosinopril + ASSFosinopril + ASS BD 96 BD 96 →→→→→→→→ 9898

Mechanismus:Mechanismus:

ACEACE--Hemmer: Angiotensin II Hemmer: Angiotensin II ↓↓↓↓↓↓↓↓

Bradykinin Bradykinin ↑→↑→↑→↑→↑→↑→↑→↑→ PGs PGs ↑↑↑↑↑↑↑↑

2,2mm HG bedeuten 30.000 Schlaganfälle und 2.000 Herzinfarkte

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Wechselwirkungen ACE-Hemmer mit NSAR

Wirkung der ACE Hemmer aufgehobenWirkung der ACE Hemmer aufgehoben

z.B. Fosinoprilz.B. Fosinopril BD 96 BD 96 →→→→→→→→ 9090

Fosinopril + ASSFosinopril + ASS BD 96 BD 96 →→→→→→→→ 9898

Mechanismus:Mechanismus:

ACEACE--Hemmer: Angiotensin II Hemmer: Angiotensin II ↓↓↓↓↓↓↓↓

Bradykinin Bradykinin ↑→↑→↑→↑→↑→↑→↑→↑→ PGs PGs ↑↑↑↑↑↑↑↑

ASS: 350 mg aber auch mit 100 mgASS: 350 mg aber auch mit 100 mg

Wechselwirkungen ACE-Hemmer mit NSAR

ACEACE--Hemmer Hemmer plus NSAR: plus NSAR:

HyperkaliämieHyperkaliämie

→→HerzrhythmusstörungenHerzrhythmusstörungen

→→NierenversagenNierenversagen

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Coumarine

NSAR, ASS, AllopurinolNSAR, ASS, Allopurinol

FibrateFibrate Wirkung verstärkt;Wirkung verstärkt;

Statine und PPIStatine und PPI Blutungen Blutungen ↑↑↑↑↑↑↑↑

TCA, Macrolide etc.TCA, Macrolide etc.

SSRIsSSRIs

Wechselwirkungen Cumarine

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DiuretikaDiuretika Wirkung vermindert;Wirkung vermindert;

Glucocorticoide Glucocorticoide Thrombose Thrombose ↑↑↑↑↑↑↑↑

JohanniskrautpräparateJohanniskrautpräparate

Wechselwirkungen Coumarine

NSAR

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Wechselwirkungen NSAR

NSAR Alkohol ADH↓↓↓↓Paracetamol Alkohol LeberNSAR TCA Spiegel↑↑↑↑NSAR SSRI BlutungNSAR Glucocort. BlutungNSAR Coumarine BlutungNSAR Heparin BlutungNSAR ACE-Hemmer: Wirkung ↓↓↓↓

Wechselwirkungen mit NSAR + Cumarine

GruppeGruppe RRRR

ASSASS 1.91.9

CumarinCumarin 1.91.9

Orale SteroideOrale Steroide 1.41.4

Orale Steroide + ASSOrale Steroide + ASS 3.03.0

Cumarin + ASSCumarin + ASS 4.84.8

Cumarin + COXCumarin + COX--2 Hemmer2 Hemmer 2.02.0

Cumarin + NSARCumarin + NSAR 13.513.5A.I. Lanas et al. 2007

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Aspirin und Ibuprofen

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Wechselwirkungen mit NSAR (+ASS)

Ibuprofen + ASS:Ibuprofen + ASS:

Wirkung von ASS auf ThrombozytenaggregationWirkung von ASS auf Thrombozytenaggregation

aufgehobenaufgehoben

Daher: nicht zugleich Daher: nicht zugleich –– ASS 2 Stunden vorherASS 2 Stunden vorher

Andere NSAR nicht betroffenAndere NSAR nicht betroffen

SSRIs

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SSRI und NSAIDs

RR (95% CI), n=10.000

Non-use 1.0

NSAIDS 3.7 (3.2 to 4.4)

SSRI 2.6 (1.7 to 3.8)

NSAIDS+SSRI 15.6 (6.6 to 36.6)

BMJ 1999;319:1106-1109

SSRI

SSRIs hemmen die Serotoninaufnahme in den Thrombocyten.Diese brauchen Serotonin zur Aggregation.Daher sind SSRIs wirksame Thrombocytenaggregationshemmer

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SSRI

Blutungsgefahr steigt daher bei der Kombination Von SSRI plus NSAR

CumarineASS

Schellander R und Donnerer J, Pharmacology, 2010, 86; 203

Risiko gastrointestinaler Blutungen

Daten aus Delaney JA et al. CMAJ 2007;177:347Graphik G.Janssen

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WechselwirkungenSSRI

Fluoxetin (FluctineFluoxetin (Fluctine))

Paroxetin (SeroxatParoxetin (Seroxat))

Sertralin (TresleenSertralin (Tresleen))

Citalopram (SeropramCitalopram (Seropram))

Venlafaxin (EffectinVenlafaxin (Effectin) )

interagieren mit allen Hemmern der Cytochrom P450interagieren mit allen Hemmern der Cytochrom P450

Enzyme: Cyp 2D6, Cyp 3A4 u. Cyp 2C19Enzyme: Cyp 2D6, Cyp 3A4 u. Cyp 2C19

Fluoxetin Fluoxetin →→→→→→→→ Norfluoxetin Norfluoxetin –– 5 Wochen gefährlich5 Wochen gefährlich

Wechselwirkungen mit SSRI (+ Migränemittel)

SSRI + TriptanSSRI + Triptan

Serotoninsyndrom!Serotoninsyndrom!

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Wechselwirkungen mit SSRI (+ Opiate)

SSRI SSRI + Tramadol+ Tramadol

(z.B. Citalopram) (z.B. Citalopram) + Hydromorphon+ Hydromorphon

+ Oxycodon+ Oxycodon

+ Pethidin+ Pethidin

+ Fentanyl+ Fentanyl

Serotoninsyndrom!Serotoninsyndrom!

SerotoninsyndromSymptome

SchweissausbrücheFieber ÜbelkeitSchüttelfrost DurchfallZittern NierenschädigungUnruhe LebertoxizitätVerwirrung BlutdruckanstiegSuicidgefahr EKG-VeränderungenMuskelzuckungen Impotenz etc.

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Serotoninsyndrom Inzidenz

2002: 26.7332002: 26.733 Patienten mit SSRIPatienten mit SSRI

davon 7.349davon 7.349 Patienten mit Serotoninsyndrom Patienten mit Serotoninsyndrom (27.5 %)(27.5 %)

davon 93davon 93 mit Todesfolge (0.35 %)mit Todesfolge (0.35 %)

(Boyer et al. N. Engl. J. Med. 352; 11, 2005)(Boyer et al. N. Engl. J. Med. 352; 11, 2005)

PPI

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WechselwirkungenPPI

Alle PPIs sind Substrat und Hemmer von CYP 3A4 Alle PPIs sind Substrat und Hemmer von CYP 3A4 und CYP 2C19 (z.T auch Induktoren)und CYP 2C19 (z.T auch Induktoren)

Alle PPIs sind Substrat und Hemmer von Alle PPIs sind Substrat und Hemmer von

PP--GlycoproteinGlycoprotein

Interaktionen mit: Carbamazepin, Diazepam, Interaktionen mit: Carbamazepin, Diazepam, Phenytoin, Theophyllin, SSRIsPhenytoin, Theophyllin, SSRIs

Wechselwirkungen PPI (Cyp 2C19)

Coumarine: Blutungen (schon bei 1maliger Gabe)Coumarine: Blutungen (schon bei 1maliger Gabe)

Benzodiazepine: Blutspiegelanstieg (Clearance 45%Benzodiazepine: Blutspiegelanstieg (Clearance 45%↓↓↓↓↓↓↓↓))

Citalopram: Blutspiegelanstieg, NW Citalopram: Blutspiegelanstieg, NW ↑↑↑↑↑↑↑↑

(Labenz et al. Aliment Pharmacol Therap 2003, 17, 1015(Labenz et al. Aliment Pharmacol Therap 2003, 17, 1015

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problematisch ab 135 mmol/l

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NSAR � Kardiovaskuläres Risiko

Risikoerhöhung (Wahrscheinlichkeit),einen Infarkt zu bekommen

NSAR : 1,77

Rauchen : 3,91(2,52 – 6,04) !

Thrombo ASS : 0,67

Celecoxib: 2,26 (Beasley et al 2006)

HAWKEY et al., Eular 2005

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Häufigkeit von Interaktionen

464 AM –Paare:Wechselwirkung: 80%kein Effekt 12.7%nachweislicher Effekt 3.9%bedeutender klin. Effekt 5%Nachweis guter Qualität: 1.3%

N Crowther et al. Can Fam. Physician 43: 1972, (1997)