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Ein evidenzbasierter Algorithmus für das PAH-Screening bei Patienten mit systemischer Sklerose:
Die DETECT-Studie
Die systemische Sklerose (SSc)
HINTERGRUNDINFORMATIONEN ZUM KRANKHEITSBILD
Die systemische Sklerose (SSc): Eine komplexe Bindegewebserkrankung
Unbekannte Ätiologie Klinische Kennzeichen – Verhärtung der Haut (Sklerodermie)
– Raynaud-Phänomen
Charakteristika – Vaskulopathie mit ausgedehnten mikrovaskulären Schäden
– Autoimmunität
– Fibrose von Haut, Blutgefäßen und inneren Organen mit übermäßiger Kollagen-Ablagerung in Haut und inneren Organen
Unvorhersehbarer Krankheitsverlauf Derzeit nicht heilbar
Abraham DJ et al. Rheumatology (Oxford) 2009; 48 Suppl 3: iii3–iii7.
Systemische Sklerose: Epidemiologie und Klassifikation
Jährliche Inzidenz: 40–190 Fälle je 1 Million Personen1
Prävalenz: 82–242 Fälle je 1 Million Personen1
Üblicherweise in zwei wichtige Unterformen eingeteilt– Diffuse systemische Sklerose (dcSSc)
– Limitierte systemische Sklerose (lsSSc)
1. Vonk MC et al. Ann Rheum Dis 2009; 68: 961–5.
Diagnose der systemischen Sklerose
Typische Verdickung und Verhärtung der Haut (Sklerose) Das gleichzeitige Auftreten einer Induration der Haut mit einem oder
mehreren der folgenden Symptome unterstützt die Diagnose– Neu aufgetretene(s) Sodbrennen und/oder Dysphagie
– Akutes Auftreten von Hypertonie und Niereninsuffizienz
– Belastungsdyspnoe im Zusammenhang mit ILD oder PAH
– Diarrhö mit Malabsorption oder Pseudoobstruktion des Darms
– Teleangiektasien im Bereich von Gesicht, Zunge, Lippen oder Händen
– Digitale Ulzerationen
– Typische mikrovaskuläre Veränderungen bei der Nagelfalzkapillaroskopie
Nachweis von spezifischen Autoantikörpern unterstützt die Diagnose– Antinukleäre Antikörper (AK), Anti-Centromer-AK, Anti-Topoisomerase-I-(Scl70)AK,
Anti-RNA-Polymerase-AK, Anti-U3-RNP-AK
Hachulla E and Launay D. Clin Rev Allergy Immunol 2011; 40: 78–83.Das Raynaud-Phänomen tritt in der Regel mehrere Wochen bis mehrere Jahre vor den Hautmanifestationen auf.
Symptome und Befunde bei lsSSc und dcSSc
GERD: Gastroösophageale Refluxerkrankung; ILD: Interstitielle Lungenerkrankung; PAH: Pulmonal arterielle Hypertonie
Limitierte systemische Sklerose
Diffuse kutane systemische Sklerose
GERD
Renale Krise
PAH und ILD
Digitale Ulzerationen
Kardiale Beteiligung
Befallene Hautbereiche blau
Die PAH ist heute eine führende Todesursache bei der systemischen Sklerose
Steen VD and Medsger TA. Ann Rheum Dis 2007; 66: 940–4.
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20
30
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50
1972–1976 1977–1981 1982–1986 1987–1991 1992–1996 1997–2001
Renale Krise
Lungenfibrose
Pulmonal arterielle Hypertonie
Pulmonal arterielle Hypertonie in Assoziation mit systemischer Sklerose (APAH-SSc)
HINTERGRUNDINFORMATIONEN ZUM KRANKHEITSBILD
PAH-Prävalenz bei der systemischen Sklerose
Literaturstelle Methode Diagnose-verfahren PAH-Prävalenz
Mukerjee; 2003, UK
• n = 722, einzelnes Zentrum• prospektiv 1998–2002 RHC 12 %
Hachulla; 2005, Frankreich
• n = 599, multizentrisch• prospektiv,
QuerschnittsstudieRHC 8 %
Phung; 2009, Australien
• n = 184, einzelnes Zentrum• prospektiv,
QuerschnittsstudieRHC 13 %
RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung
1. Mukerjee D et al. Ann Rheum Dis 2003; 62: 1088–93. 2. Hachulla E et al. Arthritis Rheum 2005; 52: 3792–800.
3. Phung S et al. Intern Med J 2009; 39: 682–91.
Diagnostische Kriterien der PAH
Die PAH ist definiert als – mPAP ≥ 25 mmHg in Ruhe, bestimmt mittels
Rechtsherzkatheter-Untersuchung
– Pulmonal kapillärer Verschlussdruck (Wedge-Druck) ≤ 15 mmHg
Zusätzliche diagnostische Kriterien sind– Normales oder verringertes Herzzeitvolumen
– Pulmonaler Gefäßwiderstand > 3 Wood-Einheiten
Galiè N et al. Eur Heart J 2009; 30: 2493–537.McLaughlin VV et al. Circulation 2009; 119: 2250–94.mPAP: Pulmonal arterieller Mitteldruck
PAH-Screening bei Patienten mit systemischer Sklerose – französische Studie
Studie mit Patienten aus dem französischen PAH-Register und dem ItinerAIR-Sclerodermie-Programm
Die Studie verglich Patienten der „Routine“-Kohorte und der „diagnostizierten“ Kohorte.
– „Routine“-Kohorte: konsekutive symptomatische erwachsene SSc-Patienten, bei denen zwischen Oktober 2002 und Oktober 2003 mittels RHC eine PAH diagnostiziert wurde (bei Rekrutierung in das PAH-Register)
– „Diagnostizierte“ Kohorte: konsekutive SSc-Patienten, die zwischen September 2002 und September 2003 in das ItinerAIR-Sclerodermie-Programm aufgenommen wurden und bei denen später mittels RHC eine PAH diagnostiziert wurde
Es wurden die klinischen Merkmale bei Diagnosestellung der PAH und die nachfolgende 8-Jahres-Mortalität in den beiden Kohorten verglichen.
Das französische PAH-Register: geführt an 17 Universitätskliniken mit Spezialzentrum für Gefäßerkrankungen der Lungen. Das ItinerAIR-Sclerodermie-Programm: durchgeführt an 21 französischen Universitätskliniken mit Spezialzentrum für systemische Sklerose.
RCH: Rechtsherzkatheteruntersuchung Humbert M et al. Arthritis Rheum 2011; 63: 3522–30.
Auswirkungen des PAH-Screenings bei SSc:Hämodynamik bei Diagnosestellung der PAH
„Routine“-Kohorte(n = 16)
„Diagnostizierte“ Kohorte (n = 16)
p-Wert
RAP (mmHg) 9 ± 6 6 ± 4 0,02
mPAP (mmHg) 47 ± 12 34 ± 9 0,02
mPCWP (mmHg) 8 ± 4 9 ± 3 0,72
Herzzeitvolumen (l/min) 3,74 ± 1,25 5,53 ± 0,81 0,009
Herzindex (l/min/m2) 2,55 ± 1,01 3,06 ± 0,75 0,14
PVRI (dyn/sec/cm5/m2) 1.299 ± 428 734 ± 486 0,01
Bei den Werten handelt es sich um Mittelwerte ± Standardabweichung.
mPCWP: Mittlerer pulmonal kapillärer Verschlussdruck (Wedge-Druck); PVRI: Pulmonaler Gefäßwiderstandsindex; RAP: Rechtsatrialer Druck Humbert M et al. Arthritis Rheum 2011; 63: 3522–30.
Auswirkungen des PAH-Screenings bei SSc:Langfristiger Verlauf
0
20
40
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100
80
Übe
rlebe
n (%
)
81 %
75 %
31 %
73 %
25 %
64 %
17 %
100 %
1 3 5 8Beobachtungsdauer (Jahre)
p = 0,0037Hazard Ratio = 4,15 (95%-KI: 1,47; 11,71)
„Diagnostizierte“ Kohorte (n = 16)
„Routine“-Kohorte (n = 16)
Humbert M et al. Arthritis Rheum 2011; 63: 3522–30.
Wichtige Leitlinien für das PH-/PAH-ScreeningLeitlinien PAH-/PH-Screening bei
SSc-PatientenKriterien für RHC
ESC/ERS 20091 Symptomatische* Patienten Echo empfohlen Asymptomatische Patienten Echo kann erwogen werden
RHC empfohlen/zu erwägen auf Grundlage von TR-Geschwindigkeit, rechts-ventrikulärem systolischem Druck und weiteren auf eine PH hinweisenden Variablen
ACCF/AHA 20092 Echo jährlich empfohlen RHC, wenn Echo Hinweise auf PAH gibt, d. h. hoher rechtsventrikulärer systolischer Druck, Vergrößerung der rechten Herzkammer
ACCP 20073 Lungenfunktionstests mit DLCO alle 6–12 Monate empfohlenKlinischer Verdacht auf PAH Echo
RHC notwendig bei Patienten mit Verdacht auf PH, d. h. mit hohem rechtsventrikulärem systolischem Druck, anatomischen Veränderungen**
*Atemnot, Erschöpfung, Schwäche, Angina pectoris, Synkope, aufgetriebener Bauch ** Vergrößerung von rechtem Atrium/Ventrikel, Perikarderguss
1. Galiè N et al. Eur Heart J 2009; 30: 2493–537.2. McLaughlin VV et al. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 1573–619.
3. Badesch D et al. Chest 2007; 131: 1917–928.
DLCO: Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lungen; RA: Rechtes Atrium, RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung; RV: Rechter Ventrikel; TR: Trikuspidalrefluxjet
Galiè N et al. Eur Heart J 2009; 30: 2493–537.
• Bei PAH-RisikofaktorEcho-Kontrollen erwägen
• Bei Risikofaktor oder mittelschweren Symptomen RHC erwägen
• Bei keinen Symptomen RHC erwägen
• Bei Symptomen RHC durchführen
PH im Echo unwahrscheinlich:• TR-Geschwindigkeit ≤ 2,8 m/s, PA systolisch
≤ 36 mmHg und keine weiteren Merkmale*
PH im Echo möglich:• TR-Geschwindigkeit ≤ 2,8 m/s, PA systolisch
≤ 36 mmHg, mit weiteren Merkmalen*• TR-Geschwindigkeit 2,9–3,4 m/s, PA systolisch
37–50 mmHg, mit oder ohne zusätzliche Merkmale*
PH im Echo wahrscheinlich:• TR-Geschwindigkeit > 3,4 m/s, PA systolisch
> 50 mmHg, mit oder ohne zusätzliche Merkmale*
ESC-/ERS-Leitlinien: PAH-Screening
*Auf eine PH hinweisende Echo-Parameter
PA: Pulmonalarterie; RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung; TR: Trikuspidalrefluxjet
Hintergrund und Ziele
DIE DETECT-STUDIE
Hintergrund der DETECT-Studie
Die PAH ist eine führende Todesursache bei Patienten mit systemischer Sklerose.1, 2
Das Screening kann eine frühe Diagnose und frühe Intervention ermöglichen, was sich günstig auswirkt.
Das Screening basiert derzeit eher auf Konsens als auf robuster Evidenz.
1. Steen VD and Medsger TA. Ann Rheum Dis 2007; 66: 940–4.2. Tyndall AJ et al. Ann Rheum Dis 2010; 69: 1809–15.
Begründung des Studiendesigns der DETECT-Studie
Die TR-Geschwindigkeit steht im Zentrum der Screening-Empfehlungen der ESC-/ERS-Leitlinien, aber– sie gibt invasive Drücke nicht akkurat wieder,
– nicht bei allen Patienten liegt ein TR vor.1, 2
Andere Kriterien wie PAH-Symptome unterliegen der Interpretation.
In keiner Screening-Studie erfolgte bislang systematisch eine RHC.– Die Rate von verpassten Diagnosen (falsch negative
Ergebnisse) konnte bislang nicht bestimmt werden.
1. Fisher MR et al. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: 615–21.2. Parent F et al. N Engl J Med 2011; 365: 44–53.RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung; TR: Trikuspidalrefluxjet
Grundsätze des Screenings
Beurteilung der Leistungsfähigkeit des Screening-Algorithmus (Sensitivität, Spezifität etc.)
Beurteilung von im klinischen Alltag verfügbaren und praktikablen Screening-Instrumenten
Identifikation der Patienten in asymptomatischer Krankheitsphase
Identifikation von Patienten, für die eine nachfolgende Behandlung geeignet ist
Wilson JMG, Jungner G. Principles and practice of screening for disease. Public Health Paper, Number 34. Geneva: WHO; 1968.
Die DETECT-Studie: Hauptziel
Prospektive Entwicklung eines evidenzbasierten Algorithmus für das PAH-Screening bei Patienten mit systemischer Sklerose, der – die Zahl der verpassten PAH-Diagnosen minimiert
– die Ressourcennutzung von diagnostischen Rechtsherzkatheter-Untersuchungen optimiert
Studiendesign
DIE DETECT-STUDIE
Studiendesign
Internationale, multizentrische, prospektive Querschnittsstudie– Potenzielle Screening-Variablen/Tests
Demographische Merkmale
Medizinische Anamnese
Körperliche Untersuchung
Lungenfunktionstests
Serum-Laborparameter
EKG
Echokardiographie
– Nach Erhebung aller anderen Daten erfolgt bei allen Patienten eine RHC. Erste Studie, die die Rate verpasster Diagnosen bestimmt
RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung
Einschlusskriterien
Männer und Frauen ≥ 18 Jahre Gesicherte SSc-Diagnose (ACR-Kriterien1)
mit einer Dauer > 3 Jahre seit den ersten Nicht-Raynaud-Symptomen
DLCO < 60 % des Sollwerts
1. Masi A et al. Arthritis Rheum 1980; 23: 581–90.ACR: American College of Rheumatology; DLCO: Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lungen
Ausschlusskriterien
Frühere PH-Diagnose (mittels RHC bestätigt) RHC innerhalb von 12 Monaten vor Einschluss in die
Studie Anwendung einer spezifischen PH-Therapie Forcierte Vitalkapazität < 40 % des Sollwerts Niereninsuffizienz Frühere Evidenz für klinisch relevante Erkrankung des
linken Herzens Schwangerschaft
PH: Pulmonale Hypertonie RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung
Rekrutierung (Länder, Zentren/Patienten)
Land (Zentren/Patienten)Kanada (10/41)USA (21/170)
Land (Zentren/Patienten) Österreich (2/16) Tschechische Republik (1/5)Deutschland (10/118) Ungarn (2/7)Niederlande (1/15) Polen (1/6)Rumänien (1/5) Russland (1/3)Slowakei (1/0) Schweiz (2/14)Türkei (3/5) Norwegen (2/13)Bosnien (1/0) UK (1/57)China (1/11) Spanien (1/2)
Gesamtzahl der rekrutierten Patienten: 488 Patienten, > 60 Zentren in 18 Ländern
Patientenpopulation
DIE DETECT-STUDIE
Gruppierung und Verteilung der Patienten
Gescreente SSc-Patientenn = 646
Screening-Versager (n = 158) Keine RHC (n = 22)
PH: n = 145* (31 %) mPAP ≥ 25 mmHg
Keine PH: n = 321 (69 %) mPAP < 25 mmHg
PAH (PH der WHO-Gruppe 1): n = 87 (19 %)mPAP ≥ 25 mmHg, PCWP ≤ 15 mmHg
PH infolge Linksherzerkrankung (PH der WHO-Gruppe 2): n = 30 (6 %)mPAP ≥ 25 mmHg, PCWP > 15 mmHg
PH infolge Lungenerkrankung/Hypoxie (PH der WHO-Gruppe 3): n = 27 (6 %)mPAP ≥ 25 mmHg, PCWP ≤ 15 mmHg
FVC < 60 % oder 6070 % + HRCT nicht verfügbar oder „mittelschwerschwer“
RHC-Analyse-Populationn = 466
mPAP: Pulmonal arterieller Mitteldruck; PCWP: Pulmonal kapillärer Verschlussdruck (Wedge-Druck); RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung
*PCWP-Wert fehlt bei 1 Patienten (PH-Gruppe nicht bekannt).
Gruppierung und Verteilung der Patienten
Gescreente SSc-Patientenn = 646
Screening-Versager (n = 158) Keine RHC (n = 22)
PH: n = 145* (31 %) mPAP ≥ 25 mmHg
Keine PH: n = 321 (69 %) mPAP < 25 mmHg
PAH (PH der WHO-Gruppe 1): n = 87 (19 %)mPAP ≥ 25 mmHg, PCWP ≤ 15 mmHg
mPAP: Pulmonal arterieller Mitteldruck; PCWP: Pulmonal kapillärer Verschlussdruck (Wedge-Druck); RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung
Der DETECT-Algorithmus wurde für die PAH (PH der WHO-Gruppe 1) entwickelt.
RHC-Analyse-Populationn = 466
*PCWP-Wert fehlt bei 1 Patienten (PH-Gruppe nicht bekannt).
Patientenmerkmale
Keine PH (n = 321) PAH (n = 87)Männlich, % 16,6 25,6Alter, Jahre 54,7 ± 11,8 61,1 ± 9,8Systemische Sklerose
Dauer, MonateDiffus/limitiert/gemischt oder überlappend
130,2 ± 96,136,5/54,3/9,2
163,0 ± 130,320,9/70,9/8,1
6-Minuten-Gehstrecke* (m) 412,5 ± 107,2 389,7 ± 106,6Funktionelle WHO-Klasse
I/II vs. III/IV 83,7 ± 16,3 64,4/35,6DLCO in % des Sollwerts 48,0 ± 9,2 43,3 ± 10,5Rechtsherzkatheteruntersuchung
mPAP (mmHg)PCWP (mmHg)PVR (dyn·sec/cm5)Herzindex (l/min2)
17,6 ± 3,88,5 ± 3,6
145,4 ± 64,63,0 ± 0,7
32,5 ± 8,310,3 ± 3,2
370,6 ± 225,82,9 ± 0,6
Bei den Werten handelt es sich um Mittelwerte ± Standardabweichung oder %; *n = 243/66
DLCO: Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lungen; mPAP: Pulmonal arterieller Mitteldruck; PCWP: Pulmonal kapillärer Verschlussdruck (Wedge-Druck); PVR: Pulmonaler Gefäßwiderstand
Auswahl der Screening-Variablen und Ergebnisse
DIE DETECT-STUDIE
Auswahl der Screening-Variablen
Deskriptive Statistik und univariate Regression
Auswahl durch Experten:
Klinisch relevante Variablen, deren Erhebung praktikabel ist
Multivariate Regression
innerhalb von Variablen-Gruppen
Multivariate Regression
zwischen Gruppen
8 Variablen
112 VariablenDemographische Merkmale und
klinische Parameter(n = 68)
EKG-Parameter
(n = 3)
Serumtests
(n = 13)
Echokardiographi-sche Parameter
(n = 28)
Auswahl der Screening-Variablen: Auswahl durch Experten
Bei der Auswahl der Variablen wurden Experten hinzugezogen, um den Aspekt der Praktikabilität angemessen zu berücksichtigen.
Die Experten gaben der Fläche des rechten Atriums (RA-Fläche) bei der Wahl der endgültigen Variablen den Vorzug vor der Bestimmung der Fläche des rechten Ventrikels (RV-Fläche). – In der statistischen Analyse hatte die RV-Fläche einen nur geringfügig
höheren prädiktiven Wert als die RA-Fläche.
– Die RA-Fläche wurde als Variable gewählt, da im Vergleich zur RV-Fläche die RA-Fläche einfacher präzise zu messen ist, die Bestimmung der RA-Fläche weniger Erfahrung erfordert , die Bestimmung der RA-Fläche besser reproduzierbar ist.
Univariate Analyse der 8 endgültigen Variablen des Screening-Algorithmus
Keine PH PAH p-Wert* ROC-AUC (95%-KI)
Nicht-echokardiographische Variablen FVC % Sollwert / DLCO % Sollwert 1,8 ± 0,5 2,2 ± 0,7 < 0,001 0,715 (0,656; 0,774)
Aktuelle oder frühere Telangiektasien 67,9 87,4 < 0,001 0,597 (0,554; 0,641)
Positive ACA im Serum 25,2 50,0 < 0,001 0,624 (0,564; 0,684)
NT-proBNP-Serumkonzentration, pg/ml 230,0 ± 538,6 516,4 ± 805,0 < 0,001 0,675 (0,609; 0,742)
Harnsäure-Serumkonzentration, mg/ml 4,7 ± 1,5 5,9 ± 1,5 < 0,001 0,719 (0,659; 0,779)
Rechtslagetyp# im EKG 3,4 13,3 0,001 0,549 (0,511; 0,587)
Echokardiographische Variablen Fläche des rechten Atriums, cm2 13,4 ± 4,7 17,1 ± 6,2 < 0,001 0,712 (0,650; 0,773)
TR-Geschwindigkeit, m/s 2,4 ± 0,6 3,0 ± 0,75 < 0,001 0,794 (0,735; 0,852)
Bei den Werten handelt es sich um Mittelwerte ± Standardabweichung oder %; *Wald-2-Test; #QRS-Achse ≥ 90; ROC-AUC: Fläche unter der „Receiver-Operating-Characteristic“-Kurve
ACA: Anti-Centromer-Antikörper; DLCO: Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lungen; FVC: Forcierte Vitalkapazität; NT-proBNP: N-terminales pro-brain natriuretisches Peptid; TR: Trikuspidalrefluxjet
DETECT: Entscheidungsbaum mit 2 Stufen
RHC zur Diagnosestellung Vorliegen/Fehlen einer PAH
Keine Überweisung zum RHC
Stufe 1: 6 nicht-echokardiographische Variablen- FVC % Sollwert / DLCO % Sollwert - Teleangiektasien - EKG: Rechtslagetyp- Anti-Centromer-Antikörper - NT-proBNP - Harnsäure-Serumkonzentration
Stufe 2: Gesamt-Risiko-Score aus Stufe 1 plus 2 echokardiographische Variablen- Fläche des rechten Atriums - TR-Geschwindigkeit
Gesamt-Risiko-Score > 35
SSc-Patienten, bei denen ein Screening erfolgen soll
JA
Keine Überweisung zur EchokardiographieGesamt-Risiko-Score > 300 NEIN
JA
NEIN
DLCO : Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lungen; FVC: Forcierte Vitalkapazität; NT-proBNP: N-terminales pro-brain natriuretisches Peptid; RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung; TR: Trikuspidalrefluxjet
DETECT: Leistungsfähigkeit des 2-stufigen Entscheidungsbaums
RHC zur Diagnosestellung einer PAHRichtig PAH-positiv (n = 69)Falsch PAH-positiv (n = 129)
Keine Überweisung zum RHCRichtig PAH-negativ (n = 68)Falsch PAH-negativ (n = 1)
Stufe 16 nicht-echokardiographische Variablen
Gesamt-Risiko-Score > 300?
Stufe 2Gesamt-Risiko-Score aus Stufe 1 plus 2
echokardiographische VariablenGesamt-Risiko-Score > 35?
SSc-Patienten, bei denen ein Screening erfolgen soll (n = 408)
JA (n = 198)
Keine Überweisung zur EchokardiographieRichtig PAH-negativ (n = 50)Falsch PAH-negativ (n = 2)JA
(n = 304)
Fehlende Daten(n = 52)
Fehlende Daten(n = 37)
NEIN(n = 69)
NEIN(n = 52)
RHC: RechtsherzkatheteruntersuchungFür Stufe 1 ROC-AUC = 0,844 (95%-KI: 0,795; 0,898)Für Stufe 2 ROC-AUC = 0,881 (95%-KI: 0,824; 0,923)
Vergleich des 2-stufigen DETECT-Algorithmus mit den aktuellen Leitlinien
RHC-Überweisungs-
rate
Verpasste PAH-
Diagnosen
Gesamt-Sensitivität
Gesamt-Spezifität
Gesamt- PPV
Gesamt-NPV
DETECT-Algorithmus
62 % 4 % 96 % 48 % 35 % 98 %
ESC-/ERS-Leitlinien*
40 % 29 % 71 % 69 % 40 % 89 %
*Untersucht bei 371 Patienten der DETECT-Studie, für die Daten zu den in den Leitlinien definierten Screening-Variablen vorlagen
NPV: Negativer prädiktiver Wert; PPV: Positiver prädiktiver Wert; RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung
Vergleich des 2-stufigen DETECT-Algorithmus mit den aktuellen Leitlinien
RHC-Überweisungs
-rate
Verpasste PAH-
Diagnosen
Gesamt-Sensitivität
Gesamt-Spezifität
Gesamt- PPV
Gesamt-NPV
DETECT-Algorithmus
62 % 4 % 96 % 48 % 35 % 98 %
DETECT-Algorithmus†
41 % 15 % 85 % 72 % 47 % 94 %
ESC-/ERS-Leitlinien*
40 % 29 % 71 % 69 % 40 % 89 %
† Anpassung des Grenzwertes für Stufe 2, damit RHC-Überweisungen der Situation bei Anwendung der ESC-/ERS-Leitlinien vergleichbarer sind*Untersucht bei 371 Patienten der DETECT-Studie, für die Daten zu den in den Leitlinien definierten Screening-Variablen vorlagen
NPV: Negativer prädiktiver Wert; PPV: Positiver prädiktiver Wert; RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung
Vergleich des 2-stufigen DETECT-Algorithmus mit den aktuellen Leitlinien
Es sollen Grenzwerte für den Screening-Algorithmus gewählt werden, – die die Anzahl verpasster PAH-
Diagnosen minimieren,
– die Anzahl effektiver RHC-Untersuchungen maximieren, d. h. solcher RHC, die zur Diagnosestellung einer PAH führen.
Anwendung des DETECT-Algorithmus mit einer Überweisungsrate von 62 %– Sehr niedrige Rate an verpassten
Diagnosen, 4 %
– Rate von RHC mit PAH-Diagnosestellung 35 %
DETECT
(62% RHC referra
l)
DETECT
(40% RHC referra
l)
ERS/ERS g
uidelines
(41% RHC referra
l)
0
10
20
30
40
50
Missed diagnosesPPV
Proz
ents
atz
Definitionen: Sensitivität, Spezifität, PPV, NPV
Sensitivität: Anteil der Patienten, bei denen in der RHC eine PAH diagnostiziert wurde und die durch den Screening-Test korrekt identifiziert wurden
Spezifität: Anteil der Patienten, bei denen in der RHC keine PAH diagnostiziert wurde und die diesbezüglich durch den Screening-Test korrekt identifiziert wurden
Positiver prädiktiver Wert (PPV): Anteil der Patienten, bei denen bei der RHC eine PAH diagnostiziert wurde und die gleichzeitig durch den Screening-Test als PAH-Patienten identifiziert wurden
Negativer prädiktiver Wert (NPV): Anteil der Patienten, bei denen bei der RHC keine PAH diagnostiziert wurde und die gleichzeitig durch den Screening-Test als Nicht-PAH-Patienten identifiziert wurden
RHC: Rechtsherzkatheter-Untersuchung
DETECT: Begrenzungen
Die Ergebnisse stammen aus einer Population von SSc-Patienten mit hohem Risiko– Einschlusskriterium DLCO < 60 %
Design als Querschnittsstudie– Es können keine Empfehlungen zur Häufigkeit des
Screenings gegeben werden.
DLCO: Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lungen
DETECT: Schlussfolgerungen
Der 2-stufige evidenzbasierte DETECT-Algorithmus– ist ein sensitives, nicht-invasives Screening-Instrument zur
Identifikation von SSc-Patienten mit PAH,
– minimiert verpasste PAH-Diagnosen,
– identifiziert die PAH früher, in einer Population mit leichten Symptomen,
– berücksichtigt die Nutzung der Ressource RHC.
Der DETECT-Algorithmus hat das Potential, die bisherigen Behandlungsstandards von Patienten mit systemischer Sklerose zu beeinflussen.
PAH: Pulmonal arterielle Hypertonie; RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung; SSc: Systemische Sklerose
Funktionsweise
DER DETECT-SCREENING-ALGORITHMUS
Nomogramm für Stufe 1 des DETECT-Algorithmus
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100STUFE 1: PUNKTE
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5
0 1
0 5 10 50 100 500 1.000 10.000
2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 10
0 1
0 1
STUFE 1: GESAMT-RISIKO-SCORE 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440
ECHOKARDIOGRAPHIE NICHT EMPFPOHLEN
ECHOKARDIOGRAPHIE EMPFOHLEN
Aktuelle/frühere Teleangiektasien
Anti-Centromer-Antikörper im Serum
Harnsäure-Serumkonzentration
NT-proBNP-Serumkonzentration
FVC % Sollwert / DLCO % Sollwert
EKG: Rechtslagetyp
DLCO: Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lungen; FVC: Forcierte Vitalkapazität; NT-proBNP: N-terminales pro-brain natriuretisches Peptid
Nomogramm für Stufe 1 des DETECT-Algorithmus:Durchschnittlicher Patient ohne PH
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100STUFE 1: PUNKTE
Aktuelle/frühere Teleangiektasien
Anti-Centromer-Antikörper im Serum
Harnsäure-Serumkonzentration
NT-proBNP-Serumkonzentration
FVC % Sollwert / DLCO % Sollwert 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5
EKG: Rechtslagetyp
0 1
0 5 10 50 100 500 1.000 10.000
2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 10
0 1
0 1
STUFE 1: GESAMT-RISIKO-SCORE 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440
Durchschnittlicher Patient ohne PH
DLCO: Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lungen; FVC: Forcierte Vitalkapazität; NT-proBNP: N-terminales pro-brain natriuretisches Peptid
ECHOKARDIOGRAPHIE NICHT EMPFPOHLEN
ECHOKARDIOGRAPHIE EMPFOHLEN
Nomogramm für Stufe 1 des DETECT-Algorithmus: Werte eines Beispiel-Patienten
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100STUFE 1: PUNKTE
Aktuelle/frühere Teleangiektasien Positiv
Anti-Centromer-Antikörper im Serum Positiv
Harnsäure-Serumkonzentration 4,0 mg/100 ml
NT-proBNP-Serumkonzentration 181 pg/ml
FVC % Sollwert / DLCO % Sollwert 2,55
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5
EKG: Rechtslagetyp Negativ
0 1
0 5 10 50 100 500 1.000 10.000
2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 10
0 1
0 1
STUFE 1: GESAMT-RISIKO-SCORE 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440
DLCO: Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lungen; FVC: Forcierte Vitalkapazität; NT-proBNP: N-terminales pro-brain natriuretisches Peptid
ECHOKARDIOGRAPHIE NICHT EMPFPOHLEN
ECHOKARDIOGRAPHIE EMPFOHLEN
Nomogramm für Stufe 1 des DETECT-Algorithmus: Punkte des Beispiel-Patienten
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100STUFE 1: PUNKTE
Aktuelle/frühere Teleangiektasien Positiv
Anti-Centromer-Antikörper im Serum Positiv
Harnsäure-Serumkonzentration 4,0 mg/100 ml
NT-proBNP-Serumkonzentration 181 pg/ml
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5
EKG: Rechtslagetyp Negativ
0 1
0 5 10 50 100 500 1.000 10.000
2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 10
0 1
0 1
STUFE 1: GESAMT-RISIKO-SCORE 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440
64655543
50 59
DLCO: Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lungen; FVC: Forcierte Vitalkapazität; NT-proBNP: N-terminales pro-brain natriuretisches Peptid
FVC % Sollwert / DLCO % Sollwert 2,55
ECHOKARDIOGRAPHIE NICHT EMPFPOHLEN
ECHOKARDIOGRAPHIE EMPFOHLEN
Nomogramm für Stufe 1 des DETECT-Algorithmus: Gesamt-Risiko-Score des Beispiel-Patienten
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100STUFE 1: PUNKTE
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5
0 1
0 5 10 50 100 500 1.000 10.000
2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 10
0 1
0 1
STUFE 1: GESAMT-RISIKO-SCORE 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440
SUMME: 335
DLCO: Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lungen; FVC: Forcierte Vitalkapazität; NT-proBNP: N-terminales pro-brain natriuretisches Peptid
ECHOKARDIOGRAPHIE NICHT EMPFPOHLEN
ECHOKARDIOGRAPHIE EMPFOHLEN
Aktuelle/frühere Teleangiektasien Positiv
Anti-Centromer-Antikörper im Serum Positiv
Harnsäure-Serumkonzentration 4,0 mg/100 ml
NT-proBNP-Serumkonzentration 181 pg/ml
EKG: Rechtslagetyp Negativ
FVC % Sollwert / DLCO % Sollwert 2,55
Nomogramm für Stufe 2 des DETECT-Algorithmus
0 10 20 30 40 50 60STUFE 2: PUNKTE
Gesamt-Risiko-Score aus Stufe 1
Fläche des rechten Atriums
TR-Geschwindigkeit
STUFE 2: GESAMT-RISIKO-SCORE
290 300 310 320 330 340 350 360 370 380 390 400 410 420 430
0 10 20 30 40
0 1,5 2,5 3 3,5 4 4,5 5
10 20 30 40 50 60 70 80 90
RHC NICHT EMPFOHLEN
RHCEMPFOHLEN
RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung; TR: Trikuspidalrefluxjet
Nomogramm für Stufe 2 des DETECT-Algorithmus: Beispiel-Patient
0 10 20 30 40 50 60STUFE 2: PUNKTE
290 300 310 320 330 340 350 360 370 380 390 400 410 420 430
0 10 20 30 40
0 1,5 2,5 3 3,5 4 4,5 5
10 20 30 40 50 60 70 80 90
RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung; TR: Trikuspidalrefluxjet
RHC NICHT EMPFOHLEN
RHCEMPFOHLEN
STUFE 2: GESAMT-RISIKO-SCORE
Gesamt-Risiko-Score aus Stufe 1 335
Fläche des rechten Atriums 15,5 cm2
TR-Geschwindigkeit 2,7 m/s
Nomogramm für Stufe 2 des DETECT-Algorithmus: Punkte des Beispiel-Patienten
0 10 20 30 40 50 60STUFE 2: PUNKTE
290 300 310 320 330 340 350 360 370 380 390 400 410 420 430
0 10 20 30 40
0 1,5 2,5 3 3,5 4 4,5 5
10 20 30 40 50 60 70 80 90
2614
11
RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung; TR: Trikuspidalrefluxjet
RHC NICHT EMPFOHLEN
RHCEMPFOHLEN
STUFE 2: GESAMT-RISIKO-SCORE
Gesamt-Risiko-Score aus Stufe 1 335
Fläche des rechten Atriums 15,5 cm2
TR-Geschwindigkeit 2,7 m/s
Nomogramm für Stufe 2 des DETECT-Algorithmus: Gesamt-Risiko-Score des Beispiel-Patienten
0 10 20 30 40 50 60STUFE 2: PUNKTE
290 300 310 320 330 340 350 360 370 380 390 400 410 420 430
0 10 20 30 40
0 1,5 2,5 3 3,5 4 4,5 5
10 20 30 40 50 60 70 80 90
SUMME: 51
RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung; TR: Trikuspidalrefluxjet
RHC NICHT EMPFOHLEN
RHCEMPFOHLEN
STUFE 2: GESAMT-RISIKO-SCORE
Gesamt-Risiko-Score aus Stufe 1 335
Fläche des rechten Atriums 15,5 cm2
TR-Geschwindigkeit 2,7 m/s
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