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Energie Metabolismus: Integration und Organ Spezialisierung
1. Hauptwege und Strategien im
Energiemetabolismus
2. Organspezialisierung
3. Metabolische Homeostase: Regulation
von Apetit, Energieverbrauch und
Körpergewicht
4. Metabolische Adaptation
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1. Hauptwege und Strategien im Energiemetabolismus
Glucagon/Insulin
Verhältnis bestimmt:
1) Glycogenmetabolismus
2) Fettsäuremetabolismus
Cytosolisch:
Glycolyse, Glycogen Synthese und
Degradation, Fettsäuresynthese,
Pentosephosphatweg
Mitochondrial:
Fettsäure Abbau, Citronensäurecyclus,
Und oxidative Phosphorylierung
In beiden:
Gluconeogenese, Aminosäureabbau
Fluss der Metaboliten durch membranen
Mediiert durch spezifische Carrier die
Reguliert werden können.
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Die metabolischen Verhältnisse zwischen Hirn, Fettgewebe, Muskel,
Leber und Niere
Rote Pfeile=
guter Er-
nährungszustand
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A. Gehirn
Hohe Respirationsrate -> 20% des O2 Verbrauchs im ruhenden Körper
-> dagegen nur 2% der Körpermasse.
Unabhängig vom Zustand geistiger Aktivität (Schlaf und Wachzustand gleich.
Energieproduktion im Hirn um Palsmamembran Na+ - K+ - ATPase zu ver-
sorgen. -> Erhaltung des Membranpotentials
Hirn braucht Glukose in ausnahmefällen (Hungern) Ketonkörper.
-> kein Speicher -> ständige Versorgung über Blutstrom.
-> bei weniger als der Hälfte des Normalwertes -> Hirnstörungen
d.h. bei Insulinüberdosierung -> Koma und Tod.
-> Leber muss Glukosespiegel im Blut konstant halten.
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B. Muskel1) Glucose gespeichert in form von Glykogen.
2) Glucose kann aber nicht exportiert werden da keine Glucose-6-phosphatase.
3) Muskel kann dennoch als Energiespeicher funktionieren über den Abbau von Protein.
Aminosäuren zu Pyruvat -> Alanin -> Blutstrom -> Leber (=Glucose-Alanin cycle)
4) Muskel nimmt nicht direkt Teil an Gluconeogenese -> keine Glucagon Rezeptoren
5) Muskel Rezeptoren für Adrenalin -> reguliert Glykogen Abbau -> Flucht (Glukagon unabhängig)
6) Herz und Skelettmuskel verschiedene Isozyme der PFK2, Herz PFK2 gegensätzlich zu Leber
PFK2 reguliert die des Skeletmuskels gar nicht reguliert durch Phosophorylierung.
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Muskelkontraktion kann anaerob sein unter starker Belastung
1) Muskelkontraktion ist ATP getrieben d.h. ist abhängig von Atmung.
2) In Ruhezustand brauchen Muskeln etwa 30% des konsumierten O2.
3) Bei hoher Belastung -> Phosphocreatinin + ADP -> Creatin + ATP.
4) Bei Sprint nicht genug -> ATP Produktion durch Glykolyse von G6P und Lactat Produktion
-> O2- Verbrauch wird verzögert
und in die Leber verlegt ->
Sauerstoffschuld.
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Muskelermüdung hat eine Schutzfunktion
Ermüdung ist nicht begründet im Aufbrauchen von Glykogen
Grund: Protonen Produktion in der Glycolyse senkt den intramuskulären pH von 7 bis auf 6.4
Nicht wie irrtümlicherweise angenommen wegen lactat, denn bei pH7 und hohem lactat
funktioniert der Muskel noch perfekt.
Wie die Ansäuerung des Muskels Müdigkeit bewirkt ist nicht klar.
Erklärungsversuche: 1) Pi durch den Verbrauch von ATP steigt und präzipitiert
bei tiefem pH mit Ca2+ -> Muskelkraft herabgesetzt.
2) K+ das von kontraktierendem Muskel ausgeschüttet wird
kann zur Depolarizstion des Muskels führen
Muskelermüdung = adaptation zur Verhinderung der Selbstzerstörung des Muskels bei
erschöpfter ATP Versorgung.
Das Herz ist ein aerobes Organ
Herzmuskel kontinuierlich, nicht intermittierend wie Skelettmuskel -> aerober Metabolismus
-> sehr viele Mitochondrien pro Zelle (bis zu 40% des Cytoplasmatischen Volumens) dagegen
Gewisse Skelettmuskelzellen fast keine Mitochondrien.
Brennstoffe: FS, Ketonkörper, Glucose, Pyruvat, Lactat
In Ruhezustand: FS bevorzugte Energiequelle des Herzens.
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C. Fettgewebe
Adipocyten
Wo: unter Haut, in der Abdominalhöhle, im Skelettmuskel, um Blutgefässe,
um Brustdrüse.
Menge: 70kg Mann -> 15 kg Fett. -> sichert Ueberleben für 3 Monate.
Aufgabe: Speicher, metabolische Homeostase
Meiste FS aus der Leber -> esterifiziert mit glycerol-3-phosphat
-> Triacylglyceride gespeichert
Glycerol-3-phosphat aus DHAP welches aus Glycolyse oder
Gluconeogenese stammt. => Glyceroneogenese.
Hydrolisieren der Triacylglyceride hormonsensitiv (Glucagon,
Insulin, Adrenalin).
Aber auch glycerol-3-phosphate sensitiv:
=> Wenig glycerol-3-phosphate -> FS werden freigesetzt
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Fettleibigkeit ist das Resultat abnormaler metabolischer Kontrolle
Fettleibigkeit = 20% über dem Normalgewicht
Normalerweise Gewichtshomeostase und Nahrungsauf-
Nahme über einen Set-point geregelt.
Bei Fettleibigen dieser Set-point abnormal hoch.
Bei Abnehmen zu normalgewicht zeigen diese Individuen
Metabolische Symptome des Hungerns:
-) Kälteempfindlich
-) 25% reduzierter Kalorienbedarf als normal
-) tiefe Herzrate
-) Verrückt nach Essen
Fettzellen von Fettleibigen: gleich gross wie normale
mehr in der Anzahl
proliferieren viel mehr in Zellkultur als normale
-> Einmal differenzierte Adipocyten gehen nicht mehr verloren
-> möglicherweise versuchen Adipocyten eine gewisse Grösse beizubehalten
-> Beeinflussung des Metabolismus und somit des Apetits.
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D. Leber
Die Leber ist das metabolische Verteilzentrum des Körpers
Nährstoffe werden im Blut im Gleichgewicht gehalten für den Verbrauch im
Hirn, Muskel und anderen Organen.
Nährstoffe die absorbiert werden im Darm werden in die Portal Vene ausgeschüttet, welche
Direkt in die Leber führt (Ausnahme Fettsäuren).
Die Leber ist ein Blutglukose Puffer
Aufnahme und Abgabe von Glukose in Antwort zu Glukagon, Insulin, Adrenalin und Glukose.
Nach Carbohydratreicher Malzeit -> Blutglukose etwa 6mM (kurzfristig bis 11 mM).
-> Leber konvertiert Glukose zu G6P (durch Glukokinase, nicht Hexokinase
Glukokinase geringer Affinität zu Glukose, d.h. Konversion wird nur
gemacht wenn Glukose levels relativ hoch sind).
Leberzellen können Glukose direkt aufnehmen ! (im Gegensatz zu Muskel und Fettzellen) d.h. Insulin hat keinen
direkten Einfluss auf Glukoseaufnahme in Leberzellen.
Fructose, Galactose und Mannose in Leber auch zu G6P umgewandelt.
Ueber Nacht fasten -> Glukose etwa 4mM -> Glukose wird ins Blut abgegeben.
Lactat und Alanin aus Muskel werden in der Leber in Enerigemetabolismus eingespeist.
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Der Weg von G6P variiert abhängig von den metabolischen Bedürfnissen
G6P an Scheideweg des Karbohydrat Metabolismus:
1) Zu Glukose
2) Zu Glykogen
3) Zu Acetyl-CoA -> FS -> Phospholipide, Cholesterol, Gallensäuren
4) Pentose Phosphat Weg -> NADPH -> FS Biosynthese, Nukleotid
Biosynthese
Die Leber synthetisiert oder degradiert Triglyceride
FS : Energiebedarf -> degradation -> AcetylCoA und Ketonekörper -> Blut
Eergiebedarf tief -> synthese von triglyceriden -> VLDL in Blut -> Adipocyten
In Leber FS Synthese und Abbau abhängig von FS Konzentration -> Teufelskreis
Da Synthese und Abbau somit im Gleichgewicht -> verhindert durch Kompartment-
Ierung. -> FS oxidation in Mitochondrien, Syntese in Cytosol. -> geregelt durch
Carnitin palmitoyl transferase I (inhib. Durch MalonylCoA)
-> Energiebedarf tief -> FS Synthese aber können
Nicht in Mitochondrien. -> Energiebedarf der
Leber selber -> Abbau von Glukose
Leber -> keine Kettonkörper brauchbar -> unter
Hohem Energiebedarf FS Hauptbrennstoff nicht
Glukose oder Ketonkörper.
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Aminosäuren sind wichtige metabolische Brennstoffe
Der Glykogenspeicher der Leber reicht um die Glukose levels für etwa 6 Stunden aufrecht zu
Erhalten. Danach Glukoneogenese aus Proteinen von Muskel (alanin) oder aus Harnstoffzyklus
Aus Glutamin.
Fett kann nicht zu Glukose umgewandelt werden in Tieren, da kein energetisch positiver Weg von
AcetylCoA zu oxalacetat existiert.
Die Leber ist die metabolische Hauptverarbeitungseinheit des Körpers
Zusätzliche Funktionen: Synthese von Blutplasmaproteinen
degradation von Porphyrinen und Nukleinsäurebasen
Speicher von Eisen
Detoxifizierung von Drogen und Giften (oxidation Cytochrome)
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E. Nieren
Filtern Harnstoff aus Blut
behält wichtige Metaboliten zurück
Hält pH Gleichgewicht aufrecht
Erreicht durch:
Glutamin -> -ketoglutarat + 2 NH4+
Glutamin zu NH4+ zur Exkretion von H+
Resultierendes -ketoglutarat wird zu CO2 um HCO3- Pufferkapazität des Blutes
aufrechtzuerhalten.
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Normal (OB/OB, left) and obese (ob/ob, right) mice.
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3. Metabolische Homeostase: Regulation von Apetit, Energieverbrauch und Körpergewicht
‘Lipostat’ im Hypothalamus
Mutante Mäuse -> defekte Gene die
Fettleibigkeit verursachen können
obese (ob)
diabetes (db)
Verbinden der Blutzirkulation zwischen
Normalen und obese (ob/ob) Mäusen
führt zur Normalisierung im mutanten Tier
= Parabiose
Zirkulierender Faktor verantwortlich
Gleiches Experiment in db/db Mäusen
Erfolglos
OB Gen kodiert für Leptin (leptos=dünn)
Nur in Adipocyten exprimiert -> informant
Für Hirn wenn genug Fett da ist.->
Leptin injektion in (ob/ob) Mäuse -> essen
Weniger -> nehmen ab.
A. Leptin
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X-Ray structure of human leptin-E100.
Struktur ähnlich zu Cytokinen und
Wachstumsfaktoren (4-Helix Bündel)
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Leptin Behandlung von db/db Mäusen keine
Wirkung -> DB= hypothet. Leptin Rezeptor?
Expression cloning DB Gen codiert für leptin
Rezeptor (OB-R).
OB-R Gewebespezifische Splicevarianten
Wenn Mutation -> leptinbindung und Signal-
transduktion nicht möglich.
-> Obese -> Leptinlevels im Serum hoch. ->
DB -> ‘Leptin’ Resistenz.
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B. Insulin
Insulinrezeptoren auch im Hirn
-> spezifischer Knock-out -> Mäuse werden
Obese -> Insulin reguliert auch Nahrungs-
Aufnahme und Körpergewicht
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c.Intrazelluläre Signaltransduktionskaskade von Insulin
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Die antagonistischen Effekte von Insulin, Adrenalin und Glukagon im Muskel
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Regulation of glucose uptake in muscle and fat cells.
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C. Ghrelin and PYY3-36
Gastric peptide das Appetit stimuliert
Bei fasten Ghrelin stimuliert und in Blut ->
Nahrungsaufnahme.
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PYY3-36
Gastrointestinal Trakt
Produziert PYY proportinal
Zur Kalorienaufnahme.
Infusion von PYY reduziert
Kalorienaufnahme.
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D. Hypothalamic integration of hormonal signals
Neurons in the Arcuate Nucleus region of the hypothalamus integrate and transmit hunger signals
Arcuate Nucleus: 2 Neuonal types that secrete different
Peptides
Neuropeptide Y (NPY) and Agouti related peptide (AgRP)
-> stimulator of food intake.
Pro-opiomelanocortin (POMC) -> induces release of-melanocyte stimulating hormone ( -MSH)
Cocaine and amphetamine-regulated transcript (CART)
-> inhibitors of food intake and stimulators of energy
expenditure
Das Gelichgewicht der 2 Zelltypen ist kontrolliert durch:
Leptin, insulin, ghrelin und PYY3-36
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Hormone die den Appetit kontrollieren
Leptinreceptors act through JAK/STAT pathway
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E. Kontrolle des Energieverbrauchs durch adaptive Thermogenese
Energie wird gebraucht um Arbeit zu verrichten und um Wärme zu produzieren.
Ueberschüssige Energie als Glykogen oder Fett gespeichert.
Mechanismus nötig um Fettleibigkeit zu verhindern.
2 Möglichkeiten:
1) Appetitkontrolle
2) Nahrungsinduzierte Thermogenese = form von adaptiver Thermogenese
Kälteinduzierte Thermogenese: -> abkoppeln der ATP Synthese von Protonengradient
in oxidativer phosphorylierung durch uncoupling protein 1
(UCP1).
UCP1 ist stimuliert durch freie Fettsäuren, welche vermehrt
durch Noradrenalin induzierte Triacylglycerol lipase gebildet
werden.
Warum ist unklar.
UCP2 und UCP3 homologe ähnliche Funktion aber noch
Nicht geklärt.
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Entwickelte sich Leptin in der Evolution als Sparsamkeits-Gen ?
Diese Hypothese geht aus der Beobachtung hervor, dass Leptin levels in Fettleibigen steigen,
ohne einen Effekt bezüglich Gewichstregulation zu zeigen.
Leptin möglicherweise in Evolution wichtig um zyklische Hungersnöte zu überleben.
Das heisst kurzzeit Fettleibigkeit von Vorteil
-> aber anreicherung von FS und lipiden in nicht adipösem Gewebe führt zu coronary artery disease
insulin Resistenz und diabetes.
-> Leptin stimuliert FS Oxidation und inhibiert die Anreicherung von Fett in nicht adipösem Gewebe
-> Schutz vor diesen Krankheiten während kurzzeit Fettleibigkeit.
-> Evolutionärer Vorteil
In industrialisierten Ländern jedoch keine kurzzeit Fettleibigkeit mehr sondern Langzeit -> Problem
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4. Metabolische AdaptationA. Hungern
Glucose bevorzugter Brennstoff für Hirn und Muskel.
-> Hungern-> Glucagon hoch -> mobilisierung von FS aus Fettgewebe
Sinkendes Insulin verhindert auch Aufnahme von Glucose im Muskel -> Wechsel
Von Glucose zu FS oxidation.
Hirn higegen kann das nicht, da Tiere keine Glucose aus FS machen können.
-> Glucose muss während Hungerzustand aus glycerolprodukt aus triacylglycerol
Abbau gemacht werden.
Zusätzlich kann Glukose auch aus degradation von Proteinen gemacht werden
-> Muskel wird abgebaut -> nicht gut für Langzeithungern.
Nach mehreren Tagen oxalacetatreserven in der Leber aufgebraucht durch Gluco-
Neogenese -> Acetyl-CoA kann nicht mehr in Citratzyklus verbraucht werden ->
Keonkörpersynthese.
Nach 3 Tagen fasten -> 1/3 der Versorgung über Ketonkörper
Nach 40 Tagen -> 70% über Ketonkörper und Muskelabbau reduziert auf 25 %.
-> Ueberlebenszeit abhängig von Fettreserven weniger von Muskelreserven.
Stark Fettleibige -> überleben ein Jahr ohne essen (unter Beobachtung).
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Brennstoffreserven für einen normalen 70 kg schweren Mann
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B. Diabetes Mellitus
1. Insulin abhängiger, typ1 oder juveniler diabetes
2. Insulin unabhängiger, typ2 oder alters diabetes
Typ1:
- Begründet im Verlust von Zellen im Pankreas durch Autoimmunreaktion die
diese Zellen zerstört.
- genetisch durch ungünstige MHCII proteine die ähnlichkeiten haben mit externem
Erreger (Virus) -> verwechslung des Immunsystems der Zellen mit Virus.
-> Therapie -> Insulin spritzen
Typ2:
- 18% der über 65 jährigen.
- Haben normale oder leicht erhöhte Insulin Mengen im Blut -> sensitivität zu Insulin reduziert
-> Unterbruch im Insulin Signaltransduktionsweg.
Therapie -> Essensgewohnheiten ändern genügt.
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Gelbe Pfeile = Konsequenz
Erhöhter FS levels
Schwarze Pfeile =
Insulin aktion
Wie hohe Mengen von von freien Fettsäuren Insulin Resistenz verursachen
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