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Gut aufgepasst …

5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 1

G. Wittig, G. Geissler, Liebigs Ann. Chem. 1953, 580, 44 - 57

Vitamin A

Janina Bucher und Jan Freudenberg

Die Wittig-Reaktion und ihre Verwandten

5. Nov 2009 2Janina Bucher und Jan Freudenberg

Vortrag im Rahmen des MCII - Seminars

Universität Heidelberg

5. November 2009

1.) Historisches1.1) Georg Karl Friedrich Wittig1.2) Interesse der chemischen Industrie

2.) Die klassische Wittig – Reaktion2.1) Allgemeines2.2) Definition von Yliden2.3) Stabilität von Yliden2.4) Darstellung von Yliden2.5) Mechanismus der Wittig-Reaktion2.6) Stereochemie

2.6.1) Labile Ylide, Salzfrei Wittig und ohne Stereoselektivität

2.6.2) Semistabile Ylide2.6.3) Stabilie Ylide

Gliederung

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3.) Reaktionskontrolle + Stereochemie3.1) kinetische Kontrolle3.2) thermodynamische Kontrolle3.3) Li – Ionen – Effekt3.4) Li – Salz – Effekt 3.5) Schlosser – Variante 3.6) Scoopy

4.) Verwandte der Wittig – Reaktion4.1) Horner – Wittig – Reaktion4.2) Horner – Wadsworth – Emmons – Reaktion

5.) Zusammenfassung

6.) Quellen

Gliederung

5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 4

1.) Historisches1.1) Georg Karl Friedrich Wittig1.2) Interesse der chemischen Industrie

2.) Die klassische Wittig – Reaktion2.1) Allgemeines2.2) Definition von Yliden2.3) Stabilität von Yliden2.4) Darstellung von Yliden2.5) Mechanismus der Wittig-Reaktion2.6) Stereochemie

2.6.1) Labile Ylide, Salzfrei Wittig und ohne Stereoselektivität

2.6.2) Semistabile Ylide2.6.3) Stabilie Ylide

Gliederung

5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 5

Georg Friedrich Karl Wittig

• Pionier des Grenzgebietes für metallorganische Chemie

• Habilitation 1926

• Professor in Braunschweig, Freiburg, Tübingen und Heidelberg

1. Historisches

5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 6

Quelle: http://www.nobelpreis.org/norsk/chemie/images/wittig.jpg

*16. Juni 1897 in Berlin†26. August 1987 in HD

Arbeitsgebiete

• Wittigscher Kohlenwasserstoff

• Organische Anionenchemie

„Dehydrobenzol“

Chemie der Ylide (N,P)

1.1 Georg Friedrich Karl Wittig

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Ph

Ph

CH

CH

Ph

Ph

1953:

Entdeckung der nach ihm benannten Reaktion

1979:

Nobelpreis der Chemie

1.1 Georg Friedrich Karl Wittig

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Interesse der chemischen Industrie:

• Synthese wichtiger Naturstoffe

• Baldiges Aufgreifen durch große Unternehmen

• 20 Jahre später: über 70 Patente bereits auf Grundlage der „Wittig-Reaktion“

1.2 Interesse der chemischen Industrie

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1.2 Interesse der chemischen Industrie

5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 10

Beispiele wichtiger Naturstoffe

1.) Historisches1.1) Georg Karl Friedrich Wittig1.2) Interesse der chemischen Industrie

2.) Die klassische Wittig – Reaktion2.1) Allgemeines2.2) Definition von Yliden2.3) Stabilität von Yliden2.4) Darstellung von Yliden2.5) Mechanismus der Wittig-Reaktion2.6) Stereochemie

2.6.1) Labile Ylide, Salzfrei Wittig und ohne Stereoselektivität

2.6.2) Semistabile Ylide2.6.3) Stabilie Ylide

Gliederung

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Allgemeines

• C,C-verknüpfende Olefinsynthese aus Phosphonium-Yliden und Carbonylverbindungen

• Herstellung empfindlicher Olefine (z.B. Naturstoffe) unter sehr milden Bedingungen

• Genau definierte Lage der Doppelbindung

2. Klassische Wittig Reaktion

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• Schema:

• 99% aller Wittig-Reaktionen:

X = H, Alkyl, Aryl, CO2Alkyl

2.1 Allgemeines

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Definition von Yliden

• Inneres Salz • positive und negative Ladung an benachbarten

Atomen• Starke Base

• Andere Bezeichnungen: Betain, Zwitterion

2.2 Definition von Yliden

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N‐Ylid

Auch bekannt:

• Phosphonium-Ylide

• Sulfonium-Ylide

• Sulfoxonium-Ylide

2.2 Definition von Yliden

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• Zwei Resonanzstrukturen

Ylid Ylen

• Doppelbindung aus p- und d-Orbitalen

• Ylid unvorteilhaft wg. Ladungstrennung

• Stabilisierung durch Ylen dennoch fraglich

2.2 Definition von Yliden

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Stabilität von Yliden

• Ylide stabilisiert durch:

-I-Effekt des Hetero-Atoms

Anomerer Effekt

2.3 Stabilität von Yliden

R. Brückner, Reaktionsmechanismen, Spektrum Verlag, 1996, S. 309 17

• Stabilität von Yliden:

• Elektronenziehende Reste stabilisieren!

2.3 Stabilität von Yliden

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Labil Semistabil Stabil

X =  Alkyl Aryl CO2R

Erzeugung In situ In situ Aus vorhergehenden Reaktionen einsetzbar

Darstellung von Yliden

• Aus Triphenylphosphan, Alkylbromid und Base

• Aus Triphenylphosphoniumhydrobromid und Alkohol, Ester, Lacton

• Wahl der Base wird vorgegeben durch Stabilität des Ylids

2.4 Darstellung von Yliden

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Mechanismus

• Einstufige [2+2]-Cycloaddition• Anschließend: Zerfall des Oxaphosphetans• Reaktion stereoselektiv, stereogen

2.5 Mechanismus

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O P(Ph)3

CH2

O

(Ph)3P

OP(Ph)3

OP(Ph)3

Stereochemie

Labile Ylide:

• Base: BuLi

• Stereochemischer Drift!

2.6.1 Labile Ylide…

5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 21

R1 H

O

+ CR2

P(Ph)3

H

O P(Ph)3

R1 R2R1 R2

O P(Ph)3

R1 R2R1

R2

O P(Ph)3

k cisk Drif

tktrans

„Salzfrei Wittig – Reaktion“

• Erhöhung der Ausbeute an cis-Oxaphosphetan

• Kein stereochemischer Drift mit NaNH2, KOt-Bustereoselektive Möglichkeit zur Darstellung von cis-Olefinen

2.6.1 … Salzfrei Wittig …

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(Ar)3H3PH2C Me

NaNH2THF

Br

(Ar)3H3PHC Me

R OR

Me

Reaktionen ohne Stereoselektivität

• Nicht salzfreie Durchführung: geringere cis-Selektivität

• kcis nicht viel größer als ktrans Zeit zum Isomerisieren zum trans-Produkt

• Gewöhnlich keine Umsetzung von Aldehyden unter diesen Bedingungen

2.6.1 Reaktionen ohne Stereoselektivität

5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 23

Semistabile Ylide

• Reaktion mit Aldehyden: cis- und trans-Gemisch

• Salzfreie Durchführung keinen Einfluss auf Stereospezifität

2.6.2 Semistabile Ylide

5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 24

X = Aryl

Stabile Ylide

• Reaktion mit Aldehyden fast ausschließlich über trans-Oxaphosphetane

• Stark ausgeprägter stereochemischer Drift

trans-Olefin

2.6.3 Stabile Ylide

5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 25

2.6 Zusammenfassung Stereochemie

5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 26

Labile Ylide Semistabile Ylide Stabile Ylide

Cis‐Olefin (Salzfrei‐Wittig) Produktgemisch Trans‐Olefin

3.) Reaktionskontrolle + Stereochemie3.1) kinetische Kontrolle3.2) thermodynamische Kontrolle3.3) Li – Ionen – Effekt3.4) Li – Salz – Effekt 3.5) Schlosser – Variante 3.6) Scoopy

4.) Verwandte der Wittig – Reaktion4.1) Horner – Wittig – Reaktion4.2) Horner – Wadsworth – Emmons – Reaktion

5.) Zusammenfassung

6.) Quellen

Gliederung

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3.) Reaktionskontrolle

5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 28

Aldehyd + Ylid Oxaphosphetan Phosphanoxid + Alken

E

RK

E

RK

reversibelirreversibelthermodynamische Kontrollekinetische Kontrolle

EA rev

EA Zerfall

EA rev < EA Zerfall

EA revEA Zerfall

EA rev > EA Zerfall

• instabile Ylide cis / (Z)früher ÜZkleinste sterische Hinderungbei Annäherung entscheidend

3.1) kinetische Kontrolle

29

• (semi-)stabile Ylide trans / (E)spätere ÜZgrößere Stabilität der trans – Oxaphosphetanekommt zum Tragen

E

RK

E

RKE. Vedejs, C.F. Marth, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 3948 - 3958

3.1.1) ÜZ - Geometrien

E. Vedejs, C.F. Marth, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 3948 - 3958 30

cis

instabile Ylide orthogonale Annäherung

stabile Ylide planarer ÜZ

trans

• stereochemische Äquilibrierung lEA (Zerfall in Produkte) > EA (Zerfall in Edukte)unter GGW-Bedingungen nimmt Anteil desthermodynamisch günstigeren trans – Isomers zu

3.2) thermodynamische Kontrolle

5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 31

Li+ - Ionen

E

RK

EA rev

EA Zerfall

trans

3.3) Li – Ionen - Effekt

5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 32

R2 = Alkyl

3.3) Li – Ionen - Effekt

5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 33

R2 = Alkyl

Lithio - Betaine

3.3) Li – Ionen - Effekt

34

• stereochemische Drift lIsomerisierung von cis transvon Konzentration der freien Li+ Ionen abh

‐ ‐ ‐ transAlken

‐ ‐ ‐ transOxaphosphetan

A.B. Reitz et al, J. Org. Chem. 1986, 51, 3302 - 3308

• 31P - NMR31P-Signale in Anteile der beiden DiastereomerenOxaphosphetane auflösendaraus ermitteltes cis / trans Verhältnis mit dem der Produkt – Alkene vergleichen

3.3.1) stereochemische Drift

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• crossover – ExperimenteRetro – Wittig zu EduktenZugabe eines weiteren Aldehyds im Überschussfreigesetztes Ylid reagiert schneller mit dem crossover – Aldehyd als mit dem ursprünglichen

Nachweis

3.5) Schlosser - Variante

5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 36

• Schlosser labile Ylide trans - Alkene

PhBr + 2 Li + LiBr PhLi + 2 LiBr

trans Lithio - Betain cis Lithio - Betainβ - Oxido - Ylid

3

1 2

3

1 2

R2 = Alkyl

3

12

3

1 21

2

3

3.5) Schlosser - Variante

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β - Oxido - Ylid

3

12

3

1 2

3

1 2

trans Lithio - Betain cis Lithio - Betain

• Li+ Ionen zum Abfangen der OxaphosphetaneNa+ oder K+ nicht Lewis – sauer genug, um Spaltung des Oxaphosphetans in Betain zu induzierennur Betain ausreichend acide um deprotoniert werden zu können

3.5) Schlosser - Variante

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• K+ Ionen für Rückbildung der OxaphosphetaneLi+ wegen kürzerem Ladungsabstand fester an negatives O-Atom gebundenmit K+ als Gegenion ist Sauerstoff freier = reaktiverAngriff auf P für Ringschluss zum Oxaphosphetanwieder möglich

R1 H

O

H R2

PPh3 O PPh3

R1HH

R2

Li XLiX

O PPh3

R1H

R2

Li X

R3 H

OO PPh3

R1H

R2

Li X

O

R3H

LiLi

KOtBu

R2 R3

HH R1

HO

H2O

PhLi

3.6) scoopy

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scoopy = substitution + carbonyl olefination by means ofβ – oxido phosphonium ylides

trisubstituierte Alkene

3.) Reaktionskontrolle + Stereochemie3.1) kinetische Kontrolle3.2) thermodynamische Kontrolle3.3) Li – Ionen – Effekt3.4) Li – Salz – Effekt 3.5) Schlosser – Variante 3.6) Scoopy

4.) Verwandte der Wittig – Reaktion4.1) Horner – Wittig – Reaktion4.2) Horner – Wadsworth – Emmons – Reaktion

5.) Zusammenfassung

6.) Quellen

Gliederung

5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 40

1 21

2

12

4.1) Horner – Wittig

5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 41

• Horner Phosphanoxid-Carbanionen cis + trans

M ≠ Li

Horner - Addition Horner - Eliminierung

2

1

2über

4.1) Horner – Wittig

5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 42

• Horner Phosphanoxid-Carbanionen cis + trans

M ≠ Li

+

1) Trennung der Isomeren

2) gezielte Eliminierung nur des gewünschten Isomers

1 21

2

12

Vorteil

4.1) Horner – Wittig

5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 43

Nachteil

reine Isomere

gezielte Bestimmung derStereochemie

− geringe Ausbeutennach Trennung wird nicht gewünschtes Isomer verworfen

Phosphinat als Koppelprodukt

wasserlöslich

leicht vom Produkt abtrennbar

Phosphinat Phosphanoxid

4.2) Horner – Wadsworth – Emmons

5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 44

• HWE Phosphonat-Carbanionen trans-Alkene

21

22

1

2

2

11 2

4.2) Horner – Wadsworth – Emmons

5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 45

Stereochemie l

klassische HWE

TRANS

Still - Gennari

CIS

Vorteile

4.2) Horner – Wadsworth – Emmons

5. Nov 2009 Janina Bucher und Jan Freudenberg 46

Nachteile

Phosphat als Koppelprodukt

leicht abtrennbar

− EWG – Rest essentiellevtl Decarboxylierungnötig

Phosphonate billiger als Ylide

leicht zugänglich (Arbuzov)

Reaktion mit größerer Vielfalt an Aldehyden + Ketonen

Carbanion nicht durch P stabilisiert

• Arbuzov – Reaktion l

4.2.1) Phosphonat - Carbanionen

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• Acylierung von Phosphonsäure-Estern ll

3.) Reaktionskontrolle + Stereochemie3.1) kinetische Kontrolle3.2) thermodynamische Kontrolle3.3) Li – Ionen – Effekt3.4) Li – Salz – Effekt 3.5) Schlosser – Variante 3.6) Scoopy

4.) Verwandte der Wittig – Reaktion4.1) Horner – Wittig – Reaktion4.2) Horner – Wadsworth – Emmons – Reaktion

5.) Zusammenfassung

6.) Quellen

Gliederung

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5.1) Take Home Message

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1

PPhPh

O

MR2 PRO

RO

O O

(O)R3M

Wittig Horner HWE

ReagenzP - Ylid Phosphanoxid-Carbanion Phosphonat-Carbanion

TRANSSchlosser

+ Li+

instabile YlideR1 = AlkylCIS

Trennung der Isomere

Still GennariR = CH2CF3

klassisch R = Et

Trennung der Isomere

• R. Brückner, Reaktionsmechanismen, Spektrum, Heidelberg, 2007• J. Clayden, S. Warren, Organic Chemistry, Oxford University Press, New York, 2001• Autorenkollektiv, Organikum, Wiley-VCH, 22. Auflage, 2004 • E. Vedejs, M. J. Peterson, Topics in Stereochemistry, Vol 21, Wiley, 1994• M. Schlosser, Topics in Stereochemistry, Vol 5, Wiley, 1970• H.J. Bestmann, O. Vostrowsky, Topics in Current Chemistry, Vol 109, 1983• E. Vedejs, C.F. Marth, J. Am. Chem. Soc 1988, 110, 3948 - 3958. • J. Reucroft, P.G. Sammes, Q. Rev. Chem. Soc 1971, 25, 135 - 169.• M. Schlosser, B. Schaub, J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 5821 - 5823.• M. Schlosser, K.F. Christmann, Liebigs Ann. Chem. 1967, 708, 1 - 35.• A. B. Reitz et al, J. Org. Chem 1986, 51, 3302 - 3308.• M. Schlosser et al, Chem Ber 1970, 103, 2814 - 2820.• G. Wittig, G. Geissler, Liebigs Ann. Chem. 1953, 580, 44 - 57.• J. Boutagy, R. Thomas, Chem. Rev. 1974, 74, 87 - 99.• J. Clayden, S. Warren, Angew. Chem. 1996, 108, 261 - 291.• Ch. J. O‘Brien et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 6836 - 6839. • K. C. Nicolaou et al, Liebigs Ann. / Recueil 1997, 1283 - 1301.• H. Pommer, Angew. Chem. Int. Ed. 1977, 16, 423 - 429.• E. Freudenberg, Versuche zur Synthese neuer ebener 8pi-Elektronensysteme,

Selbstverlag, 1983

6.) Quellen

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