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Gutartig oder bösartig?
Die Diagnose aus dem Rechner
Eine Krankheit
Drei Therapien
Klinische Studie
Im Mittel
75% 55% 35%Erfolg
Drei unterschiedliche Formen dieser Krankheit
A B C
A B C
100% 60% 65%
40% 40% 85%
10% 90% 5%
A
B
C
100%
85%
90% 91,7%
Der Behandlungserfolg ist durch die verfeinerte Diagnose angestiegen
75%
91,7%
Ohne daß eine neue Therapie entwickelt wurde
Eine hochauflösendeUnterteilung einer Krankheit in
Subtypen führt zu erhöhtem Therapieerfolg
Wie erhält man eine höhere Auflösung der Diagnose, die
Therapie relevant ist?
Der Blick auf das Äußere der Zelle
Das Mikroskop
Ein Detail des Stoffwechsels: Das Blutbild
Diagnose auf Umwegen
• Stoffwechselstörungen in den Zellen verursachen die Krankheit
• Sie führen manchmal auch zu charakteristischen Veränderungen der Zellform, der Gewebestruktur oder des Blutbildes
Diagnose auf der Grundlage von Details
• Einige wenige Stoffwechselproduktewerden routinemäßig gemessen
• Einige wenige genetische Veränderungen werden routinemäßig festgestellt
Wünschenswert
• Der Blick in die Zelle statt auf die Zelle• Statt eines Bildes der Zelle ...• ... ein Protokoll über das, was die Zelle
gerade macht
Außerdem wünschenswert
• Der große Überblick• Der Stoffwechsel des Patienten aus der
Vogelperspektive
Der Zugang: Genomics
Die Chip-Technologie
Genexpression im großen Maßstab
Mehr als 10 000 Messungen auf einmal
Gewebe
DNA Chip
Expressions-Profil
Ein Expressions-Profil ist eine lange Liste von Zahlen
Für jedes Gen eine Expressions-Intensität
Das Profil gewährt einen Blick in die Zellen der Gewebeprobe
Es ist ein sehr komplexer diagnostischer Befund
Wie erhält man eine höhere Auflösung der Diagnose, die therapierelevant ist ?
Gruppiere die Patienten nach Therapieerfolg, und versuche in dem Wust von Expressionsinformation ein Muster zu finden, das es erlaubt den Therapieerfolg für unterschiedliche Therapiestrategien vorherzusagen
A B C
Welche Behandlung ist am besten für
den Patient?
Welche Behandlung ist am besten für
den Patient?
An dieser Lücke arbeiten wir
• Wozu braucht man dazu Bioinformatiker?
• Sollte man das nicht den Mediziner oder Genetikernüberlassen?
Also wo liegt das Problem ?
A
B
Angenommen wir hätten nur die Expressionswerte von zwei Genen
A
B
Ein neuer Patient
A
B
Der neue Patient
A
Es gibt keine Gerade, die die Gruppen trennt
A
B
Gen A ist wichtig
A
B
Gen B ist wichtig
Gen A niedrig
Gen A hoch A
B
Gen B niedrig
Gen B hoch
Neuer Patient ?
A B
Problem 1:
Keine Gerade
Problem 2:
Zuviele unterschiedliche Geraden
In der Praxis untersuchen wir tausende Gene und im allgemeinen mehr Gene als Patienten
...
Überlegen Sie sich das einmal kurz in drei Dimensionen
Also für drei Gene, zwei Patienten mit bekannter Diagnose, einem neuen Patienten und einer Trennebene statt einer Trenngerade
• Problem 1 entsteht nie!• Problem 2 entsteht praktisch immer!
OK! Wenn alle Punkte auf einer Geraden liegen, geht es nicht immer. Das ist bei Messungen aber sehr unwahrscheinlich und kommt praktisch nie vor.
Aus den Daten alleine kann man weder feststellen, welche Gene wichtig für die Diagnose sind, noch kann man zweifelsfrei eine Diagnose für den nächsten Patienten stellen.
Dieses Problem hat mit Medizin wenig zu tun. Es ist ein geometrisches Problem.
Das Problem kenne ich.
Statt der Trennebene nimmt man besser:
- neuronale Netze
- Support-Vector-Maschinen
- Nearest-Neighbor-Klassifikatoren
- etc.
Habe ich alles schon ausprobiert.
Funktioniert so lala ...
Davon verstehe ich nichts. Kann man das denn nicht auch biologisch angehen?
Aus der Lage der Trennebene können wir schließen, welche Gene für die Diagnose wichtig sind. Leider gibt es immer viele Trennebenen ...
Gen A Gen B Beide
... und bei tausenden Genen erhält man von jeder Trennebene natürlich eine ganze Liste von Genen, die für die Diagnose wichtig sind.
...
Von vielen Gene kennt man ihre Funktion in der Zelle
Das wollen wir uns zu Nutze machen
Trennebene 1 Trennebene 2
• DNA Repair• DNA Repair• Ligase• DNA Repair• Replikation• Ligase• DNA Repair...
• Imunsystem• Zellskelett• O Transport• Ionenkanal• Histon• Kinase• Replikation...
2
Die erste Liste macht Sinn, die zweite sagt mir nichts!
Sehe ich auch so
Interessant!
Ich habe noch ein Paar tausend solcher Listen. Könnt ihr euch die auch noch anschauen!
Nein!
Das kann man auch systematischer angehen! Schließlich bestimmen wir die Trennebene oben ja auch nicht durch ausprobieren!
Wir sollten das Problem mit gemeinsamen Kräften angehen!
Stefan Bentink
Prof. Hagemeier
Prof. Nevins
Dr. Ruiz
Prof. Ludwig
Dr. Seeger
Dr. Kirschner
Prof. Schreiber
Dr Ivandic
Claudio Lottaz
Stefanie Scheid
Jochen Jäger
Florian Markowetz
Rainer Spang
Prof. West
Um nur ein Paar zu nennen
Die Computational Diagnostics Gruppe und einige Kooperationspartner
Projekte
- Leukämie
- Brustkrebs
- Herz-Chip
- Morbus-Krohn
Zusammenfassung
1. Hochauflösende Diagnostik verbessert Therapieerfolg.
2. Genexpressionprofile sind sehr umfassende diagnostische Befunde mit häufig direktem Bezug zur Ursache der Krankheit.
3. Diagnostik basierend auf hochdimensionalen Befunden führt zu Identifikations-Problemen (zuviele Trennebenen).
4. Wir vermuten, daß in Datenbanken gespeicherte Informationen über die Funktion einzelner Gene uns dabei helfen werden, dieses Problem zu überwinden.
75%
91,7%
Unser Forschungs-programm
Das Umfeld in Berlin
Kommen Sie gut nach Hause!
Gute Nacht!
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