Internationales Multiples Myelom Symposium für PatientInnen und Angehörige

5.Mai 2007 Kardinal König Haus in Wien

Ein Vortrag von Univ. Prof. Dr. Heinz Ludwig Wilhelminenspital Wien

I. Medizinische Abteilung, Zentrum für Onkologie und Hämatologie,Wilhelminenspital, Vorstand: Univ. Prof. Dr. Heinz Ludwig

Multiples Myelom für Anfänger

Multiples Myelom

‘‘Bösartig’ veränderte Plasmazellen (Myelomzellen)

Bildung von ‘abnormen’ Eiweißkörper (Paraprotein oderM-Komponente)

Charakteristische Knochenläsionen (oft wie ausgestanzterscheinende Destruktionen)

Myelomzellen produzieren (Para)Proteine

Elektropherese Immunfixation

Myelomzellen bilden bei 15-20% der Patientennur ‘freie Leichtketten’

Freie Kappa Leichtketten

Freie LambdaLeichtketten

Komplikationen durch Paraproteine

1.Nierenschädigung

3.Blutungsneigung 4.‘Dickes Blut’

2.Amyloidose

Myelomzellen führen zur Aktivierung von Zellen, die den Knochen abbauen (Osteoklasten)

Abnahme der Knochendichte

(Osteoporose)

Knochendefekten (Osteolysen)

Knochenbrüchen

Freisetzung von Calcium

Bevorzugte Stellen von Myelom-bedingtenSkelettschäden

Wirbelsäule, Becken, Schädel, Rippen, Schultern

Besonders häufig

Häufig

Häufige Symptome, die zur Diagnose führen

Schmerzen, oft wandernd

Müdigkeit, Schwäche

Infektionen und Fieber

Nierenschädigung bis zum Nierenversagen

Knochenbrüche

Kompression von Rückenmark oder anderen Nervenstrukturen

Zu viel Eiweiß, welches zum Auftreten von Beschwerden führt

< 65 years > 65 years

Alter zum Zeitpunkt des Auftretens der Erkrankung

<65 Jahre >65 Jahre

Pro Jahr∼20.000 Neuerkrankungen in Europa∼400 Neuerkrankungen in Österreich

(SEER Data Base, 1992-2001)

Wer benötigt eine Therapie?

Bei myelom-bedingten Schmerzen

Knochenläsionen

Blutarmut (Anämie)

Nierenfunktionseinschränkung

Hypercalzämie

Drohenden Komplikationen

Beim nicht-aktiven Myelom ist eine Therapie nicht erforderlich

Behandlungsmöglichkeiten

Cortison

Thalidomid

Chemotherapie

Melphalan, Bendamustin, Cyclophosphamid, VAD, DCEP,

DT-PACE

Stammzelltransplantation

Strahlentherapie

Neue Medikamente

Bortezomib (Velcade®)

Lenalidomid (Revlimid®)

Wahl der Therapie ist abhängig von

Alter

Allgemeinzustand des Patienten

Krankheitsstadium

Riskogruppe (Biologie, Zytogenetik)

Einschränkung von Organfunktionen

Patientenwunsch

Risikogruppen beim Multiplem Myelom

Del 13, t(4;14), 1q21

Zytogenetiknormal

pathologischß2 Mikroglobulin, LDH, Albumin

normal

eingeschränktOrganfunktionennormal

IIIKrankheitsstadiumI - II

schlechtAllgemeinzustandgut

UngünstigGünstig

Erstlinien Therapie

Patienten mit‘aktiven Myelom’

TransplantationKeine Transplantation

Chemotherapie, Cortison

Bis zu 70+Jahren

bei normalen OrganfunktionenGenügend Stammzellen

Patienten-Präferenz

Höheres AlterMultimorbidität

Nicht genügend StammzellenPatienten-Präferenz

Autologe Stammzelltransplantation

Chemotherapie

G-CSF StammzellseperationTag 1 5 10-12

Hochdosis- Stammzell- Sterileinheit EntlassungChemotherapie Retransfusion

Tag 1 3 12-14

Stammzellsammlung Stammzelltransplantation

Günstige Prognose

• Monotherapie– Dexamethason

– Thalidomid

– (Velcade)

• Kombinationstherapie– Thalidomid-

Dexametasone

– Melphalan-Prednisolon

– VAD, VMCP

– (Velcade-Dexamethason)

Ungünstige Prognose

Kombinationstherapie

– Thalidomid-Dexamethason

– Thalidomid-Melphalan-Prednison

– Thalidomid-Dexamethason-Platin-

Doxorubicin-Etoposid

– Velcade-Dexamethason

– Velcade-Melphalan-Prednison

– Revlimid-Melphalan-Prednison

Beurteilung des Therapieerfolges

Zusätzlich Normalisierung von: β2-MicroglobulinLDHAnämieBefinden

Nicht sezernierendes Myelom oder “low secretor” Myelom:Knochenmarkfreie LeichtkettenFerritin, LDH, Anämie

Immunfixation

positiv negativ

IgM

Konventionelle Chemotherapie

Melphalan-PrednisolonCyclophosphamid-Prednisolon,VMCPVAD, andere…

Vorteile: - z.T. orale Therapie- bei intravenöser Anwendung sichere Dosisapplikation

Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen (meist gering)

Schädigung der BlutbildungInfektionenBeeinträchtigung der Haare

*Melphalan beeinträchtigt Stammzellen

Hemmt Wachstum von Myelomzellen

Reduziert Bildung von Wachstumsfaktoren

Reduziert Gefäßbildung

Thalidomid

Melphalan Prednison

Dexamethason

Dexamethason

-

-

Vergleichs-Therapie

290

207

200

71

40

50

AnzahlPatienten

63% vs 41%Rajkumar

66%Cavo

76% vs 52%Cavo

58% vs 50%Ludwig

72%Weber

64%Rajkumar

AnsprechrateStudien-

leiter

Kombination von Thalidomid mit Dexamethason bei nicht vorbehandelten Patienten

Schnelles Ansprechen auf Thalidomid/Dexamethason

Kombination von Thalidomid-Melphalan-Prednisonvs. Melphalan-Prednison bei älteren Patienten

Palumbo A et al., Lancet 2006

P=0.014

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

An

teil

der

Pat

ien

ten

Zeit, Monate

MP

MPT

Gesamtüberleben

65% der Patienten zeigen nach >9 Monaten besseres Überleben mit MPT

80%64%Überlebennach 3 Jahren

76%47.6%Kompletteund partielleRemission

27.9%7.2%Komplette,nahekompletteRemission

Thalidomid-Melphalan-Prednison

Melphalan-Prednison

Parameter

Nebenwirkungen von Thalidomid

Dosisabhängig

1-5%Herzrhythmusstörung

5-20%Thrombosen

1-5%Exanthem

5-20%Depression

10-40%Verstopfung

10-40%Sensorische Neuropathie

20-50%Schwäche

30-60%Erschöpfung

20-50%Schläfrigkeit

HäufigkeitSymptom

Thalidomid ± Dexamethason

Vorteile: orale Therapieschneller Wirkungseintrittniedrige Dosis (50-100mg) kein Haarverlustkeine Übelkeit, keine Schädigung der Blutbildung

Nebenwirkungen: Müdigkeit, SchwächeVerstopfungNervenschädigungVerstimmungThromboembolienHautausschlägeHerzrhythmusstörung

Dosis-Wirkung-Beziehung, bei ungünstiger Prognose ↓ wirksamProphylaxe: niedrig molekulares Heparin, Aspirin, Laxantien

Velcade

Einfache 1,3 mg/m2, Tag 1,4,8,12, Wiederholung Dosierung Tag 21

Neues Wirkprinzip

Wirksam auch bei mehrfacher

Vorbehandlung sowie bei Patienten

mit ungünstigen genetischen Profil

keine Übelkeit

kein Haarverlust

Besseres Ansprechen bei

– Keine Thalidomid-Vorbehandlung

– Keine Stammzelltransplantation

– Keine Del 13

– Guter Allgemeinzustand

– keineLeichtkettenerkrankung

– Normales Serumalbumin

– Niedriges β2-Mikroglobulin

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

2-3 4-6 >7 Thal SCT

Bortezomibwirkung ist unabhängig von derAnzahl und Art der Vortherapien

Vortherapien

Velcade ± Dexamethason als ErstlinientherapieAlter: 60 Jahre, 49 Patienten

10 14 1826

2037

57

49

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

2 4 6

Cycles

Re

sp

on

se

ra

te (

%)

PRVGPRCR/nCR

VelcadeVelcade ±

Dexamethason

49

7888

• Zeit bis zum Ansprechen: 1.9 Monate

Jagannath S, et al. ASH 2006 Abstract # 796

Velcade ± Bortezomib Gesamtüberleben

Geschätztes Überleben nach 1- und 2-Jahren: 92% and 85%

100%

80%

60%

40%

20%

0%0 12 24 36 48

Monate

92% (83,100)

12-Monate Überleben

Jagannath S, et al. ASH 2006 Abstract # 796

Velcade-Melphalan-Prednison ist Melphalan-Prednisonüberlegen (ältere Patienten)

Gesamtüberleben: 90% vs 62%

Mateos, M. et al. Blood 2006

Ansprechrate 98%

33% Grad 3 Trombozytopenie,

Neutropenie

12% Grad 3 Infektionen

8% Grad 3 Neuropathie und

Durchfälle

Velcade (V) Kombinationen bei Patienten vor Stammzelltransplantation

Therapie Ansprechrate

V + Dexamethason 88%

V + Adriamycin + Dexamethason 92%

V + Thalidomid +Dexamethason 80%

26% CR/nCR*

V + Melphalan + Prednison 32% CR, 89%

V + DT-PACE

*Nach Zyklus 2, 90% nach Tandem TX

Keine Gefährdung der Stammzellgewinnung durch Velcade

Velcade

Mögliche Nebenwirkungen

MüdigkeitDurchfallÜbelkeitNervenschmerzen-Kribbeln*Erhöhung der InfektanfälligkeitAbfall der Blutplättchen

* nach Absetzen reversibel!

Velcade - Zusammenfassung

Hohe Wirksamkeit (90%)

Schneller Wirkungseintritt

Wirksam auch bei Patienten mit ungünstigen genetischen

Faktoren (Verlust des Chromosom 13)

Meist gute Verträglichkeit

Durch Kombination mit anderen Medikamenten

(Dexamethason, Melphalan und Doxorubicin)

→ Verstärkung der Wirkung anderer Medikamente

→ Re-induktion der Aktivität

Revlimid

Aktivierung/Produktion von:

Immunzellen (T & NK Zellen)

Immunstimulierenden Substanzen (IL-2, IFN-γ, IL-10)

Hemmung von:

Mediatoren der Entzündung (TNF-α, IL-1β)

Bildung neuer Blutgefäße

Hemmung von

Wachstum der Myelomzellen

Interaktion der Myelomzellen mit Umgebung

Wachstumsfaktoren der Gefäßbildung (VEGF)

Revlimid- Dexamethason (34 Patienten)

Ansprechqualität Ansprech-rate%

Gesamtansprechrate 91

Komplette Remission 6

Sehr gute partielle Remission + nahezu komplette Remission

32

Partielle Remission 53

Geringgradige Remission 6

Kein Ansprechen 3

Rajkumar SV et al, Blood 2005

Revlimid 25 mg, Tag 1-21,. alle 28 Tage

Dexamethason 40mg, Tag 1-4, 9-12, 17-20, alle 28 Tage

RR--MP MP Cohort 3 (0.18Cohort 3 (0.18--10)10)

Best ResponseBest Responsen=21n=21

MPT MPT Best ResponseBest Response

n=129*n=129*

*Historical control *Historical control –– Palumbo et al, Lancet 2006 Palumbo et al, Lancet 2006 5.4% of response not available5.4% of response not available

Pro

po

rtio

n o

f p

atie

nts

Pro

po

rtio

n o

f p

atie

nts

Pro

po

rtio

n o

f p

atie

nts

Pro

po

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n o

f p

atie

nts

24 24

33

19

0 00

10

20

30

40

50

60

70

CR VGPR PR MR SD PD

48%48%

16

21

40

5 58

0

10

20

30

40

50

60

70

CR VGPR PR MR SD PD

37%37%

Palumbo A, et al. ASH 2006

Revlimid-Melphalan-Prednison istThalidomid-Melphalan-Prednison überlegen

p=0.046p=0.053

Ereignisfreies Überleben Gesamtüberleben

*Historical control *Historical control –– Palumbo et al, Lancet 2006 Palumbo et al, Lancet 2006 Palumbo A, et al. ASH 2006

Revlimid-MP ist hinsichtlich ereignisfreies und gesamt-Überleben Thalidomid-MP überlegen

Nebenwirkungen (Grad III-IV) unter Revlimid-Dexamethason bei vorbehandelten Patienten

% of patients% of patients0 10 20 30 40

Anämie

Neutropenie

FebrileNeutropenie

Thrombozytopenie

Venen Thrombose

Pulmonal Embolie

Revlimid/Dex-USADexamethason-USARevlimid/DexDexametason

Revlimid

Hohe Wirksamkeit in Erstlinien und späterer Therapie

Wirkungssteigerung durch Kombination

(Dexamethason + Zytostatika) → ↑RR

Orales Medikament (Tablette)

- keine Nervenschädigung

- keine Müdigkeit

Allerdings

- Reduktion der weißen Blutkörperchen

- Reduktion der Blutplättchen

- Erhöhung des Thromboserisikos

Ansprechraten verschiedener Therapieprotokolle bei Patienten mit neudiagnostiziertem Multiplen Myelom

VDD-Velcade+Doxorubicin+Dex, RMD-Relimid+Melphalan+Dex

0

20

40

60

80

100A

nspr

echr

ate

%

Dex MP VAD VDD RMD

CR PR

Mit Thalidomid, Velcade und Revlimid geht die Sonne amHorizont der Myelomtherapie auf..

Danke für ihre Aufmerksamkeit