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Chirurgie

Universitätsklinik HomburgTransplantationschirurgie

Hauptvorlesung ChirurgieHumanmedizinischer Studiengang

Thema: Transplantationschirurgie

OA Dr. Robert M. Eisele

Chirurgie

Begriffsbestimmungen

• Transplantation: Transfer von Zellen, Gewebe oder Organen

• Autotransplantation: Spender und Empfänger sind identisch (Beispiel: Transplantation von Nebenschilddrüsen)

• Isotransplantation: Transplantation zwischen genetisch identischen Spender-/Empfänger

• Allotransplantation: Transplantation zwischen genetisch unterschiedlichen Individuen der gleichen Spezies

• Xenotransplantation: Transplantation zwischen Individuen unterschiedlicherSpezies (Schwein/Rhesus Affen->Mensch)

• Lokalisation: Orthotop - normale anatomische PositionHeterotop - alternative anatomische Position

Chirurgie

Hirntodkonzept

Der Hirntod ist mit dem vollständigen und irrever-siblen Ausfall aller Hirnfunktionen gelichbedeutend. Er tritt ein, wenn die Sauerstoffversorgung des Hirngewebes unterbrochen ist oder die Hirndurch-blutung ganz zum Stillstand kommt, da der Druck im Hirnschädel den arteriellen Blutdruck über-schreitet, z.B. durch Schwellung des Gehirns nach einer Verletzung. Nur durch Fortführung intensiv-medizinischer Maßnahmen und der künstlichen Beatmung wird der gleichzeitige Funktionsausfall aller anderen Organe verhindert.

Chirurgie

• Voraussetzung erfüllt– Zweifelsfreier Nachweis einer primären oder sekundären

Hirnschädigung• Blutung, Perfusionsstörung, SHT

• Klinische Symtome– tiefe Bewusstlosigkeit (Koma)– Ausfall der Spontanatmung (Apnoe)

• paCO2-Wert > 60 mmHg und keine Spontanatmung– Ausfalls aller Hirnstammreflexe (Hirnstammareflexie)

• Nachweis der Irreversibilität– Mehrfache klinische Untersuchung oder ergänzend– EEG, AEP/SEP, Perfusionsszinti, Duplex, Angiografie

Abgestufte Diagnostik

Chirurgie

Dokumentierte Diagnostik

Der Hirntod wird durch zwei unabhängige Untersucher, die nicht unmittelbar mit der Transplantationsmedizin in Berührung stehen dürfen, im Abstand von 6 Stunden klinisch oder einen Untersucher plus (mindestens) einer apparativen Untersuchung festgestellt und nachvollziehbar validedokumentiert.

Chirurgie

Rechtslage I

• Seit 1. Dezember 1997 Transplantationsgesetz (TPG)• Regelung

– Spende, Entnahme, Vermittlung und Übertragung von Organen, die nach dem Tod oder zu Lebzeiten gespendet werden

• § 3 Absatz 1 TPG– Feststellung des Todes als Voraussetzung für die

Organentnahme vor nach Regeln, die dem Stand der Erkenntnisse der medizinischen Wissenschaft entsprechen

• § 5 TPG– Feststellung durch 2 unabhängige Ärzte

• Weder an Entnahme, noch an Verteilung beteiligt, noch weisungsgebunden

Chirurgie

• Erweiterte Zustimmungsregelung:

• §3 1.1 Die Organentnahme ist nur zulässig, wenn der Organspender in die Entnahme eingewilligt hatte

• §3 2.1 Die Entnahme ist unzulässig, wenn die Person der Organentnahme widersprochen hatte

• §4 Organentnahme ist zulässig, wenn ein Arzt den Angehörigen über die Organentnahme unterrichtet und dieser ihr zugestimmt hat

Rechtslage II

Chirurgie

Wer wird Organspender in Europa?

Chirurgie

Spendermangel

1. Die Spender werden immer älter.2. Es werden jährlich weniger Organe

transplantiert, als Empfänger auf die Warteliste gelangen

Chirurgie

Aktive Willenserklärung

Chirurgie

Deutsche Stiftung Organtrans-plantation: Koordination der Organspende

EUROTRANSPLANT Foundation:Allokation

Organisation der Transplantation

Chirurgie

Organallokation IDeutsche Stiftung für Organtransplantation (DSO)

EurotransplantFoundation

in Leyden, Holland

Transplantations-hospital

(24 in Deutschland)

Spenderkrankenhaus

(>1000)

Empfänger von der lokalen Warteliste

Database with all recipients

Chirurgie

Organallokation II

Chirurgie

Stand der Transplantationsmedizin

Chirurgie

Transplantation geschichtlich

1963: Erste Versuche der Lebertransplantation

-1. verblutet während der Tansplantation

-2. überlebte 22 Tage

-3. überlebte 7.5 Tage

Isotransplantation

Allotransplantation

Chirurgie

Nierentransplantation

Chirurgie

Entwicklung der Nierentransplantation

Chirurgie

Einflußfaktoren auf den Erfolg

Chirurgie

Rationale der NierentransplantationNierentransplantierte

Patienten haben einen signifikanten

Überlebensvorteil gegenüber

Dauerdialysepatienten

Der Überlebensvorteil bleibt auch nach Transplantation von Organen mit vermeint-lich schlechten Einflußfaktoren bestehen

Chirurgie

Überlebensvorteil nierentransplantierter Pat.

dialysis waiting list NTXdeat

n=2.312n=44.916 n=1.091

Ein- und Zehnjahresüberleben von Diabetikern mit terminaler Niereninsuffizienz:

Jahre CAPD HD NTx

1 75% 75% >90%

10 5% 5% >25%

Chirurgie

Pankreas-/Nierentransplantation

• Wiedergewinn an Lebenszeit• Verbesserung der Lebensqualität durch:

DialysefreiheitInsulinfreiheit

• ABER: Große Operation für ein gutartiges Geschehen

Chirurgie

Terminale Niereninsuffizienz bei Diabetes mellitus: Welches Verfahren ist das beste?

• Nierentransplantation Leichenspende DM-CADLebendspende DM-LD

• Simultane Pankreas-Nierentransplantation SPK

• Isolierte Pankreastransplantation PTA

• Pankreas- nach Nierentransplantation PAK

Chirurgie

* 1° renal vs. andere; ** SPK vs. NTx

Becker, Kidney Int 57 (2000) 2129

Chirurgie

* 1° renal vs. andere; ** SPK vs. NTx

Becker, Kidney Int 57 (2000) 2129

SPK: n=335DM cad: n=147DM live: n=1601° renal: n=492 (andere Diagnosen ohne DM)Alle Gruppen: age-rangematched (21-40 Jahre)

Chirurgie

Diabetes mellitus Typ I: Kalkulierte Lebenserwartung

NTX (postmortal) NTX(livingdonation)

PTX/NTX

Ojo, Transplantation 71 (2001) 82

n=671 n=4.718n=4.1276

Chirurgie

Pankreas-/Nieren-TransplantationTechnik I: Arterielle Rekonstruktion mit Y-Gefäßtransplantat aus Spenderbeckenarterien

Chirurgie

Pankreas-/Nieren-Transplantation

Enterale vs. Blasendrainage des Pankreastransplantats

Chirurgie

Gruessner AC, Clin Transplant 2005

Rechts: Patienten- und Transplantatüberleben

(Europa 2000 bis 2004)

Unten: Enterale vs. Blasendrainage des Pankreastransplantats im Vergleich

Chirurgie

Transplantationen weltweit

Chirurgie

Transplantationen deutschland-(unten) und europaweit (rechts)

Chirurgie

Leberzelltransplantation

• Applikation/Zelltransplantation planbar(Kryokonservierung)

• Weniger invasiv als eine Operation• Preiswert

• Ggf. ex vivo Gen- Therapie• Patient hat noch seine eigene Leber (Erholung nach

akutem Leberversagen, Langzeit-Immunsuppression obsolet)

Isolation von humanen HepatocytenVon abgelehnten Leberspendern

Applikation der Zellsuspension

• Begrenzte Anzahl an Zellquellen(abgelehnte Spenderlebern, fetale Stammzellen)

• Begrenzte Zellzahl oder nur hepatozytenartige Zellen

• Begrenzte Funktion von hepatozytenartigenZellen

Pros Cons

Chirurgie

Lebertransplantation

Prognoseverbessernd bei fortgeschrit-

tenen Lebererkrankungen im Endstadi-

um; nach 5 Jahren sollen noch 70% aller

Patienten am Leben sein.

Chirurgie

Indikationen zur LebertransplantationSog. end-stage liver disease durch • Ethylismus• Virushepatitis (chron.-aggr. Hepatitis B bzw. C)• Autoimmunhepatitis (Typen I und II)• Primär/sekundär biliäre Zirrhose• Primär sklerosierende Cholangitis• Nicht-alkoholisch (chron. NASH?)• Kryptogen

Seltene Ursachen:Fulminantes Leberversagen (toxisch, viral, PNF), Budd-Chiari-Syndrom, α1-Antitrypsin-Mangel,M. Wilson, Oxalose, Cholangiozelluläres Karzinom

Hepatozelluläres Karzinom

Bei Kindern:

Gallengangsatresie (Ala-gille-Syndrom, M. Byler)

Chirurgie

Kontraindikationen

Chirurgie

Lebertransplantation: Allokation

…the sickest first….

• Organzuteilung erfolgt je nach ABO-

Blutgruppenkompatibilität und

Größen-/Gewichtsverhältnis

• HLA ist nicht ausschlaggebend!

Chirurgie

• Organzuteilung erfolgt je nach

Dringlichkeit (sog. MELD score)

• Wartelistenzeit ist nicht

ausschlaggebend!

• Aber: Standardausnahmen

Chirurgie

Hepatozelluläres Karzinom innerhalb der MILAN-KriterienNicht metastasierendes HepatoblastomNeuroendokrine NeoplasieAdulte polyzystische Degeneration der LeberPrimäre Oxalurie Typ 1Persistierende Leberdysfunktion nach LTxZystische FibroseFamiliäre Amyloidotische Polyneuropathie (FAP)Hepatopulmonales SyndromPortopulmonale HypertensionHarnstoffzyklusdefekteMorbus OslerHepatisches HaemangioendotheliomBiläre SepsisPrimär sklerosierende Cholangitis (PSC)Cholangiokarzinom

Lebertransplantation: Sog. ‘standard exception MELD‘

Chirurgie

Technik: Ersatz der V. cava inf.

Abb. aus Netter‘s Anatomieatlas

Chirurgie

Empfängerhepatektomie

Sog. „Mercedesstern“-Inzision (li.) und Klemmen der suprahepatischen V. cava inf. (re.)

Chirurgie

Implantation des Transplantats

Fortlaufende Anastomosen der supra- (li.) und infrahepatischen (re.) V. cava inf.

Chirurgie

Reperfusion und GallengangsanastomoseSitus nach Reperfusion (li.) und Seit-zu-seit-

Choledochocholedochostomie (re.)

Chirurgie

Anastomosierungsschema

1 Gallengang

2 Pfortader

3 Leberarterie

4 Truncus coeliacus

5 Milzarterie

6 A. gastroduodenalis

Chirurgie

Komplikationen nach Transplantation• Technische Komplikationen

– Arterienverschluß, -stenose, Blutung– Beeinträchtigungen des venösen Abflusses

– Pfortaderstenosen, -abknickungen

– Gallengangsstenosen, -leckagen

• Rezidiv der Grunderkrankung– Autoimmun vermittelte Krankheitsbilder– Ethylismus!

– Tumor

– Virushepatitis (B und C)

• Immunologisch vermittelte Komplikationen– Akute zelluläre Rejektion

– Chronische/humorale Rejektion– Infektkomplikationen (opportunist. Infektionen)

– Spätfolgen der Immunsuppression (Maligne Tumore)

Chirurgie

Lebertransplantation: Ergebnisse

Langzeitdaten aus Europa (rechts) und der Charité, Berlin (unten)

Chirurgie

Dünndarm- und Multiviszeraltransplantation

Motility9%

Desmoid10%

Misc5%

Retransplant5%Other Tumor

7%Gardner's/Familial Polyposis

Ischemia22%

Crohn's Disease13%

Trauma12%Volvulus

Short GutOther

Other2%

Microvillus Inclusion

Re-Tx7%

Pseudo-Obstruction

Malabsorption Other

Tumor1%

Motility - Other

2%Aganglionosis/Hirshsprung's

Volvulus18%

Gastroschisis21%

Necrotizing Enterocolitis

Intestinal Atresia7%

Short Gut Other

Indikationen zur Dünndarmtransplantation bei Kindern (unten) und Erwachsenen (rechts)

Chirurgie

Immunogenität

Dünndarm

Chirurgie

020406080

100120140160180

Stand der Dünndarmtransplantation

Mit der Expansion des Berliner Zentrums (Charité) ist wieder eine aktive Warteliste in Deutschland

entstanden (seit 2007)

Chirurgie

Ergebnisse der Dünndarmtransplantation(national und Einzelzentrum)

0 2 4 6 8

Transplantate

Patienten

Dünndarm

Chirurgie

andere

CMVCMVPTLDPTLD

OKT3OKT3OperationOperation

K/RK/R --SchadenSchadenAbstoAbstoßßungung

Mittlere bis schwere Abstoßung: Letalität > 50%

Kalte Ischämiezeit > 9h: Letalität signifikant ↑

Operationsdauer+Splenektomie: Letalität signifikant ↑

PTLD: Letalität > 30%

Risikofaktoren für das Überleben

Pittsburgh (n=130)

Chirurgie

Dünndarmtransplantation: Spenderoperation

Alle Abb. mit freundlicher Genehmigung von Herrn OA PD Dr. A. Pascher, Charité, Berlin

Chirurgie

Dünndarmtransplantation: Empfängeroperation

Alle Abb. mit freundlicher Genehmigung von Herrn OA PD Dr. A. Pascher, Charité, Berlin

Chirurgie

Multiviszeraltransplantation: EmpfängeroperationSitus vor der Implantation

(nebenstehend)

Cavaanasto-mosierung

(unten)

Arterienanastomose(oben und links)

Alle Abb. mit freundlicher Ge-nehmigung von Herrn OA PD Dr. A.Pascher, Charité, Berlin

Chirurgie

Immunsuppression: Historische Entwicklung

• ALG/Steroide/Aza vor 1980

• Cyclosporin A 1980-1990

• Tacrolimus ab 1990

• MMF, Rapamycin, ab 1995

IL-2R-AB, FTY,

Chirurgie

Transplantationsimmunologische Grundlagen

Im wesentlichen stehen vier verschiedene Mechanismen zur Verfügung:

1. Corticosteroide

2. Calcineurininhibitoren

3. Proliferationshemmer4. Antikörper

Die akute zelluläre Rejektion wird T-Zell-vermittelt; die T-Zell-Aktivierung beruht ganz wesentlich auf einer Interleukin 2- (Il-2-) Expression.

Lindenfeld J et al.Circulation . 2004;110:3734-3740

Chirurgie

Immunsuppression: Generelle PrinzipienSteroidbolustherapie

Akute Rejektion

Induktion

Dauer-therapie

Proliferationshemmer

Calcineurininhibitor

Corticosteroide

Immun-aktivität

Anti-körper

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