Hauptvorlesung Chirurgie - uniklinikum-saarland.de · Chirurgie Universitätsklinik Homburg Transplantationschirurgie Rechtslage I • Seit 1. Dezember 1997 Transplantationsgesetz

Chirurgie

Universitätsklinik HomburgTransplantationschirurgie

Hauptvorlesung ChirurgieHumanmedizinischer Studiengang

Thema: Transplantationschirurgie

OA Dr. Robert M. Eisele

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Begriffsbestimmungen

• Transplantation: Transfer von Zellen, Gewebe oder Organen

• Autotransplantation: Spender und Empfänger sind identisch (Beispiel: Transplantation von Nebenschilddrüsen)

• Isotransplantation: Transplantation zwischen genetisch identischen Spender-/Empfänger

• Allotransplantation: Transplantation zwischen genetisch unterschiedlichen Individuen der gleichen Spezies

• Xenotransplantation: Transplantation zwischen Individuen unterschiedlicherSpezies (Schwein/Rhesus Affen->Mensch)

• Lokalisation: Orthotop - normale anatomische PositionHeterotop - alternative anatomische Position

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Hirntodkonzept

Der Hirntod ist mit dem vollständigen und irrever-siblen Ausfall aller Hirnfunktionen gelichbedeutend. Er tritt ein, wenn die Sauerstoffversorgung des Hirngewebes unterbrochen ist oder die Hirndurch-blutung ganz zum Stillstand kommt, da der Druck im Hirnschädel den arteriellen Blutdruck über-schreitet, z.B. durch Schwellung des Gehirns nach einer Verletzung. Nur durch Fortführung intensiv-medizinischer Maßnahmen und der künstlichen Beatmung wird der gleichzeitige Funktionsausfall aller anderen Organe verhindert.

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• Voraussetzung erfüllt– Zweifelsfreier Nachweis einer primären oder sekundären

Hirnschädigung• Blutung, Perfusionsstörung, SHT

• Klinische Symtome– tiefe Bewusstlosigkeit (Koma)– Ausfall der Spontanatmung (Apnoe)

• paCO2-Wert > 60 mmHg und keine Spontanatmung– Ausfalls aller Hirnstammreflexe (Hirnstammareflexie)

• Nachweis der Irreversibilität– Mehrfache klinische Untersuchung oder ergänzend– EEG, AEP/SEP, Perfusionsszinti, Duplex, Angiografie

Abgestufte Diagnostik

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Dokumentierte Diagnostik

Der Hirntod wird durch zwei unabhängige Untersucher, die nicht unmittelbar mit der Transplantationsmedizin in Berührung stehen dürfen, im Abstand von 6 Stunden klinisch oder einen Untersucher plus (mindestens) einer apparativen Untersuchung festgestellt und nachvollziehbar validedokumentiert.

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Rechtslage I

• Seit 1. Dezember 1997 Transplantationsgesetz (TPG)• Regelung

– Spende, Entnahme, Vermittlung und Übertragung von Organen, die nach dem Tod oder zu Lebzeiten gespendet werden

• § 3 Absatz 1 TPG– Feststellung des Todes als Voraussetzung für die

Organentnahme vor nach Regeln, die dem Stand der Erkenntnisse der medizinischen Wissenschaft entsprechen

• § 5 TPG– Feststellung durch 2 unabhängige Ärzte

• Weder an Entnahme, noch an Verteilung beteiligt, noch weisungsgebunden

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• Erweiterte Zustimmungsregelung:

• §3 1.1 Die Organentnahme ist nur zulässig, wenn der Organspender in die Entnahme eingewilligt hatte

• §3 2.1 Die Entnahme ist unzulässig, wenn die Person der Organentnahme widersprochen hatte

• §4 Organentnahme ist zulässig, wenn ein Arzt den Angehörigen über die Organentnahme unterrichtet und dieser ihr zugestimmt hat

Rechtslage II

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Wer wird Organspender in Europa?

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Spendermangel

1. Die Spender werden immer älter.2. Es werden jährlich weniger Organe

transplantiert, als Empfänger auf die Warteliste gelangen

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Aktive Willenserklärung

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Deutsche Stiftung Organtrans-plantation: Koordination der Organspende

EUROTRANSPLANT Foundation:Allokation

Organisation der Transplantation

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Organallokation IDeutsche Stiftung für Organtransplantation (DSO)

EurotransplantFoundation

in Leyden, Holland

Transplantations-hospital

(24 in Deutschland)

Spenderkrankenhaus

(>1000)

1

24

3

Empfänger von der lokalen Warteliste

Database with all recipients

4

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Organallokation II

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Stand der Transplantationsmedizin

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Transplantation geschichtlich

1963: Erste Versuche der Lebertransplantation

-1. verblutet während der Tansplantation

-2. überlebte 22 Tage

-3. überlebte 7.5 Tage

Isotransplantation

Isotransplantation

Allotransplantation

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Nierentransplantation

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Entwicklung der Nierentransplantation

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Einflußfaktoren auf den Erfolg

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Rationale der NierentransplantationNierentransplantierte

Patienten haben einen signifikanten

Überlebensvorteil gegenüber

Dauerdialysepatienten

Der Überlebensvorteil bleibt auch nach Transplantation von Organen mit vermeint-lich schlechten Einflußfaktoren bestehen

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Überlebensvorteil nierentransplantierter Pat.

20

11

6

0

5

10

15

20

25

dialysis waiting list NTXdeat

hca

ses/

100

patie

ntye

ars

n=2.312n=44.916 n=1.091

Ein- und Zehnjahresüberleben von Diabetikern mit terminaler Niereninsuffizienz:

Jahre CAPD HD NTx

1 75% 75% >90%

10 5% 5% >25%

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Pankreas-/Nierentransplantation

• Wiedergewinn an Lebenszeit• Verbesserung der Lebensqualität durch:

DialysefreiheitInsulinfreiheit

• ABER: Große Operation für ein gutartiges Geschehen

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Terminale Niereninsuffizienz bei Diabetes mellitus: Welches Verfahren ist das beste?

• Nierentransplantation Leichenspende DM-CADLebendspende DM-LD

• Simultane Pankreas-Nierentransplantation SPK

• Isolierte Pankreastransplantation PTA

• Pankreas- nach Nierentransplantation PAK

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* 1° renal vs. andere; ** SPK vs. NTx

Becker, Kidney Int 57 (2000) 2129

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* 1° renal vs. andere; ** SPK vs. NTx

Becker, Kidney Int 57 (2000) 2129

SPK: n=335DM cad: n=147DM live: n=1601° renal: n=492 (andere Diagnosen ohne DM)Alle Gruppen: age-rangematched (21-40 Jahre)

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Diabetes mellitus Typ I: Kalkulierte Lebenserwartung

2123

13

0

5

10

15

20

25

NTX (postmortal) NTX(livingdonation)

PTX/NTX

Lebe

nser

war

tung

in J

ahre

n

Ojo, Transplantation 71 (2001) 82

n=671 n=4.718n=4.1276

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Pankreas-/Nieren-TransplantationTechnik I: Arterielle Rekonstruktion mit Y-Gefäßtransplantat aus Spenderbeckenarterien

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Pankreas-/Nieren-Transplantation

Enterale vs. Blasendrainage des Pankreastransplantats

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Gruessner AC, Clin Transplant 2005

Rechts: Patienten- und Transplantatüberleben

(Europa 2000 bis 2004)

Unten: Enterale vs. Blasendrainage des Pankreastransplantats im Vergleich

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Transplantationen weltweit

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Transplantationen deutschland-(unten) und europaweit (rechts)

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Leberzelltransplantation

• Applikation/Zelltransplantation planbar(Kryokonservierung)

• Weniger invasiv als eine Operation• Preiswert

• Ggf. ex vivo Gen- Therapie• Patient hat noch seine eigene Leber (Erholung nach

akutem Leberversagen, Langzeit-Immunsuppression obsolet)

Isolation von humanen HepatocytenVon abgelehnten Leberspendern

Applikation der Zellsuspension

• Begrenzte Anzahl an Zellquellen(abgelehnte Spenderlebern, fetale Stammzellen)

• Begrenzte Zellzahl oder nur hepatozytenartige Zellen

• Begrenzte Funktion von hepatozytenartigenZellen

Pros Cons

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Lebertransplantation

Prognoseverbessernd bei fortgeschrit-

tenen Lebererkrankungen im Endstadi-

um; nach 5 Jahren sollen noch 70% aller

Patienten am Leben sein.

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Indikationen zur LebertransplantationSog. end-stage liver disease durch • Ethylismus• Virushepatitis (chron.-aggr. Hepatitis B bzw. C)• Autoimmunhepatitis (Typen I und II)• Primär/sekundär biliäre Zirrhose• Primär sklerosierende Cholangitis• Nicht-alkoholisch (chron. NASH?)• Kryptogen

Seltene Ursachen:Fulminantes Leberversagen (toxisch, viral, PNF), Budd-Chiari-Syndrom, α1-Antitrypsin-Mangel,M. Wilson, Oxalose, Cholangiozelluläres Karzinom

Hepatozelluläres Karzinom

Bei Kindern:

Gallengangsatresie (Ala-gille-Syndrom, M. Byler)

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Kontraindikationen

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Lebertransplantation: Allokation

…the sickest first….

• Organzuteilung erfolgt je nach ABO-

Blutgruppenkompatibilität und

Größen-/Gewichtsverhältnis

• HLA ist nicht ausschlaggebend!

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• Organzuteilung erfolgt je nach

Dringlichkeit (sog. MELD score)

• Wartelistenzeit ist nicht

ausschlaggebend!

• Aber: Standardausnahmen






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Hepatozelluläres Karzinom innerhalb der MILAN-KriterienNicht metastasierendes HepatoblastomNeuroendokrine NeoplasieAdulte polyzystische Degeneration der LeberPrimäre Oxalurie Typ 1Persistierende Leberdysfunktion nach LTxZystische FibroseFamiliäre Amyloidotische Polyneuropathie (FAP)Hepatopulmonales SyndromPortopulmonale HypertensionHarnstoffzyklusdefekteMorbus OslerHepatisches HaemangioendotheliomBiläre SepsisPrimär sklerosierende Cholangitis (PSC)Cholangiokarzinom

Lebertransplantation: Sog. ‘standard exception MELD‘

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Technik: Ersatz der V. cava inf.

Abb. aus Netter‘s Anatomieatlas

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Empfängerhepatektomie

Sog. „Mercedesstern“-Inzision (li.) und Klemmen der suprahepatischen V. cava inf. (re.)

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Implantation des Transplantats

Fortlaufende Anastomosen der supra- (li.) und infrahepatischen (re.) V. cava inf.

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Reperfusion und GallengangsanastomoseSitus nach Reperfusion (li.) und Seit-zu-seit-

Choledochocholedochostomie (re.)

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Anastomosierungsschema

1 Gallengang

2 Pfortader

3 Leberarterie

4 Truncus coeliacus

5 Milzarterie

6 A. gastroduodenalis

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Komplikationen nach Transplantation• Technische Komplikationen

– Arterienverschluß, -stenose, Blutung– Beeinträchtigungen des venösen Abflusses

– Pfortaderstenosen, -abknickungen

– Gallengangsstenosen, -leckagen

• Rezidiv der Grunderkrankung– Autoimmun vermittelte Krankheitsbilder– Ethylismus!

– Tumor

– Virushepatitis (B und C)

• Immunologisch vermittelte Komplikationen– Akute zelluläre Rejektion

– Chronische/humorale Rejektion– Infektkomplikationen (opportunist. Infektionen)

– Spätfolgen der Immunsuppression (Maligne Tumore)

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Lebertransplantation: Ergebnisse

Langzeitdaten aus Europa (rechts) und der Charité, Berlin (unten)

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Dünndarm- und Multiviszeraltransplantation

Motility9%

Desmoid10%

Misc5%

Retransplant5%Other Tumor

7%Gardner's/Familial Polyposis

3%

Ischemia22%

Crohn's Disease13%

Trauma12%Volvulus

7%

Short GutOther

7%

Other2%

Microvillus Inclusion

6%

Re-Tx7%

Pseudo-Obstruction

9%

Malabsorption Other

4%

Tumor1%

Motility - Other

2%Aganglionosis/Hirshsprung's

7%

Volvulus18%

Gastroschisis21%

Necrotizing Enterocolitis

12%

Intestinal Atresia7%

Short Gut Other

4%

Indikationen zur Dünndarmtransplantation bei Kindern (unten) und Erwachsenen (rechts)

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Immunogenität

Leber

Niere

Herz

Lunge

Dünndarm

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020406080

100120140160180

1985

1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

*

Stand der Dünndarmtransplantation

Mit der Expansion des Berliner Zentrums (Charité) ist wieder eine aktive Warteliste in Deutschland

entstanden (seit 2007)

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Ergebnisse der Dünndarmtransplantation(national und Einzelzentrum)

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8

Jahre

Transplantate

Patienten

Dünndarm

Chirurgie


andere

CMVCMVPTLDPTLD

OKT3OKT3OperationOperation

K/RK/R --SchadenSchadenAbstoAbstoßßungung

Mittlere bis schwere Abstoßung: Letalität > 50%

Kalte Ischämiezeit > 9h: Letalität signifikant ↑

Operationsdauer+Splenektomie: Letalität signifikant ↑

PTLD: Letalität > 30%

Risikofaktoren für das Überleben

Pittsburgh (n=130)

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Dünndarmtransplantation: Spenderoperation

Alle Abb. mit freundlicher Genehmigung von Herrn OA PD Dr. A. Pascher, Charité, Berlin

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Dünndarmtransplantation: Empfängeroperation

Alle Abb. mit freundlicher Genehmigung von Herrn OA PD Dr. A. Pascher, Charité, Berlin

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Multiviszeraltransplantation: EmpfängeroperationSitus vor der Implantation

(nebenstehend)

Cavaanasto-mosierung

(unten)

Arterienanastomose(oben und links)

Alle Abb. mit freundlicher Ge-nehmigung von Herrn OA PD Dr. A.Pascher, Charité, Berlin

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Immunsuppression: Historische Entwicklung

• ALG/Steroide/Aza vor 1980

• Cyclosporin A 1980-1990

• Tacrolimus ab 1990

• MMF, Rapamycin, ab 1995

IL-2R-AB, FTY,

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Transplantationsimmunologische Grundlagen

Im wesentlichen stehen vier verschiedene Mechanismen zur Verfügung:

1. Corticosteroide

2. Calcineurininhibitoren

3. Proliferationshemmer4. Antikörper

Die akute zelluläre Rejektion wird T-Zell-vermittelt; die T-Zell-Aktivierung beruht ganz wesentlich auf einer Interleukin 2- (Il-2-) Expression.

Lindenfeld J et al.Circulation . 2004;110:3734-3740

Copyright © American Heart Association, Inc.

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Immunsuppression: Generelle PrinzipienSteroidbolustherapie

Akute Rejektion

Induktion

Dauer-therapie

Proliferationshemmer

Calcineurininhibitor

Corticosteroide

Immun-aktivität

Anti-körper

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