Immundefekte Wann daran denken und wie diagnostizieren? · Univ. Prof. Dr. med. Georg Pongratz...

Univ. Prof. Dr. med. Georg Pongratz Poliklinik, Funktionsbereich & Hiller Forschungszentrum für Rheumatologie Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Rheumazentrum Rhein-Ruhr 17. November 2018, Regensburg

Immundefekte – Wann daran denken und wie diagnostizieren?

Das fehlgeleitete Immunsystem Ein Immundefekt?

UKD Universitätsklinikum Düsseldorf

Poliklinik, Funktionsbereich & Hiller Forschungszentrum für Rheumatologie

Immundefekte

primär sekundär

• genetische Veränderungen • vererbt oder spontan • meist frühe Manifestation • viele subklinische Verläufe

• in Folge einer Erkrankung die (auch) das Immunsystem beeinträchtigt

• Malnutrition (Entzündung, Anorexie, OP, ...)

• metabolisch (Diabetes, Schwangerschaft, Cushing, Leberzirrhose, Urämie)

• hämatologisch (Leukämie, Plasmozytom, …)

• infektiös (HIV)

• medikamentös (Steroide, andere Immunsuppressiva, Chemo)

• Eiweißverlust (Nephritis, Colitis, Verbrennungen, …)

• sonstiges (z.B. Alter, Trauma, radioaktive Strahlung, UV-Licht, …)

Übersicht Immundefekte – Sekundäre Formen

Übersicht primäre Immundefekte (PID)

1. Immundefekte, die zelluläre und humorale Immunität betreffen (SCID X, ADA Mangel) 2. Kombinierte Immundefekte mit assoziierten oder syndromalen Erscheinungen (Hyper IgE Syndrom, WAS) 3. Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht (z.B. IgA Mangel, CVID) 4. Erkrankungen mit Immundysregulation (Hyper-IgD Syndrom, Chediak-Higashi-Syndrom) 5. Angeborene Defekte der Phagozytenzahl und/oder –funktion (septische Granulomatose) 6. Defekte der intrinsischen oder natürlichen Immunität (TLR3 Rezeptor Defizienz, IL12/23 Rezeptor Defizienz) 7. Autoinflammatorische Erkrankungen (Familiäres Mittelmeerfieber, TRAPS) 8. Komplementdefekte (C1q Defizienz, C4-Defizienz, C1-Esterase Mangel) 9. Phänokopien primärer Immundefekte (anti-IL6, anti-IFN, anti-C1 Esterase)

IUIS-Klassifikation 2015

Picard C et al. J Clin Immunol 2015

• ca. 600 000 Patienten in Europa

• 19355 davon diagnostiziert (3,2%)

Primäre Immundefekte

European Society for Immunodeficiencies (ESID-Register 2014)

Bousfiha AA, et al. Primary immunodeficiency diseases worldwide: more common than generally thought. J Clin Immunol 2013, 33(1):1-7. Grimbacher B et al. The European Society for Immunodeficiencies (ESID) registry 2014. Clin Exp Immunol 2014, 178 Suppl 1:18-20.

Bousfiha AA et al., J Clin Immunol (2013) 33:1–7

Bild der EU Flagge

Symptom Diagnose 4,7 Jahre!

Joshi AY et al. Incidence and temporal trends of primary immunodeficiency: a population-based cohort study. Mayo Clin Proc 2009, 84(1):16-22.

1,7% höhere Sterblichkeit pro Jahr Diagnoseverzögerung!

Primäre Immundefekte – S2k Leitlinie Diagnostik

ELVIS und GARFIELD

Pathologische Infektanfällikgeit Immundysregulation

Bild von Elvis Bild von Garfield

ELVIS-Kriterien – Infekthäufigkeit im Vordergrund

E L V I S

rreger (opportunistische Infektionen)

okalisation (polytope, invasive, untypische)

erlauf (AB schlecht wirksam, chronisch, rezidivierend)

ntensität (Major- vs. Minorinfekte)

umme (>8 Minorinfekte, >2 Majorinfekte/Jahr)

Baumann U et al: Primäre Immundefekte - Warnzeichen und Algorithmen zur Diagnosefindung. In., vol. 1, UNI-MED Verlag AG 2010.

Minor-Infekte? Major-Infekte?

• Minor: Otitis media, Sinusitis, Bronchitis, oberflächliche Hautabszesse,…

• Major: Pneumonie, Meningitis, Sepsis, Osteomyelitis,

invasive Abszesse, systemische Mykosen,… i.d.R. intravenöse Antibiose nötig

Primäre Immundefekte - Erregerspektrum

Antikörpermangel Kombinierter Immundefekt z.B. SCID

Phagozytose Komplement

Bakterien

Mykobakterien

Protozoen

Enteroviren v.a. CMV, RSV, EBV, PIV 3

Pneumokokken Hämophilus Pseudomonas Neisserien Mycoplasmen

Wie Ak Mangel + Salmonellen Listerien

Staph. aureus Pseudomonas Nocardien Salmonellen

Wie Ak Mangel

atypische + BCG

Candida Aspergillus

Pneumozystis Toxoplasmen Cryptosporidien

Candida Aspergillus Cryptococcus Histoplasmen

Gardia lamblia

Modifiziert n. Notarangelo LD, J Allergy Clin Immunol 2010

Erreger/PID

– Immundysregulation im Vordergrund

GARFIELD-Kriterien – Immundysregulation im Vordergrund

G A R E L D

ranulome

utoimmunität (-inflammation)

ezidivierendes FIeber

ymphome

armentzündung

S2k-Leitlinie: Diagnostik primärer Immundefekte 2010 + 2017

+ Allergie + X: DOCK8-Defizienz, WAS, IPEX-Syndrom, DiGeorge Syndrom, Antikörpermangelerkrankungen, CVID

Autoinflammation Mutation, die zur dysregulierten Produktion von proinflammatorischen Mediatoren, meist durch Zellen der angeborenen Immunität führt

Kardinalsymptom: rezidivierendes Fieber

Die vier wichtigsten Gruppen von autoinflammatorischen Erkrankungen

CAPS Mutationen im Bereich des NLRP3 Inflammasom

Symptome: Fieber, Urtikaria, Konjunktivitis, Gelenkbeschwerden, chronische Meningitis, Amyloidose

TRAPS Mutationen im Bereich des TNFRSF1A (TNF-Rezeptor)

Symptome: 10Tages-Fieber, Arthralgie, Myalgie, Bauchschmerz

HIDS Mutationen im Bereich des MVK (Mevalonatkinase)

Symptome: 3-7Tages-Fieber, Lymphadenopathie, Bauchschmerz, Arthralgie, maculopapuläres Exanthem. Bei MA auch Wachstumsretardierung, Ataxie und kognitives Defizit

FMF Mutationen im Bereich des MEFV (Pyrin)

Symptome: 1-3 Tages Fieber, Bauchschmerz, Arthralgie, Erysipel-ähnliches Exanthem der unteren Extremität

Kontinuum immunvermittelter Erkrankungen

Peckham D et al. J Pathol. 2016

Pongratz G, Fleck M; Der bayerische Internist 1/2012; S. 6-14

Keine Symptome Akut lebensbedrohlich

Keine Therapie KMT Immunglobuline/Immunsuppression

Symptome

Diagnostische Problemzone

IgA Mangel CVID SCID Subklassendefekt… HIES…

Differential- diagnostiche Problemzone

Probleme bei Diagnosestellung

Die Warnzeichen - Zusammenfassung

AWMF S2k Leitlinie „Diagnostik auf Vorliegen eines primären Immundefekts“, AWMF-RegNr 112-001

CAVE: Lediglich auf Expertenmeinung basierend! Prospektive Studien fehlen. Lediglich als Hilfestellung zur klinischen Meinungsbildung.

angeboren

spezifisch Komplementsystem

Zelluläre Immunität

biochemische Immunität

Aber…. Die Diagnostik ist eigentlich ganz einfach…

Immunglobuline

Komplementfaktoren

• BB, man. Diff.BB

• Immunglobuline + (IgG Subklassen nur bei IgA Mangel) Identifikation 80% der Defekte im Erwachsenenalter Identifikation 50% der Defekte im Kindesalter • weiterführende Diagnostik nach Verdachtsdiagnose (sollte vom Spezialisten durchgeführt werden) • sinnvoll: Versuch der Erregerisolation (CAVE: Serologie)

Sinnvolle immunologische Diagnostik bei V.a. PID

Wahn V. et al., J Lab Med 2009

LABOR • IgG Subklassendifferenzierung • Leukozytendifferenzierung (FACS) • CH50 Test (testet klassischen Komplementpfad) FUNKTIONSTESTS • delayed-type hypersensitivity test (DTH) • Bestimmung spez. Antikörper nach Impfung • Proliferationsassays • Dihydrorhodamin (DHR) Test (Radikalenbildung) MOLEKULARBIOLOGIE • genetische Analysen (Mutationen, Aberrationen, …)

Weiterführende immunologische Diagnostik

Antikörpermangel Syndrome

• Einteilung in Mangel

- aller Isotypen (X-linked Agammaglobulinämie) - mind. 2 Isotypen (z.B. IgG und IgA oder IgM CVID) - einzelne Isotypen, Leichtketten (sel. IgA Mangel) - spez. Antikörper (z.B. Polysaccharid Aks) Vererbung: 13 AR, 2 XL, 1 AD, 2 spontan, 5 variabel

Bild von IgG

Bild von IgM

Primäre Immundefekte – Antikörpermangelsyndrome

Selektiver IgA-Mangel • Prävalenz: 1:500

• Gendefekt meist unbekannt, Vererbung: variabel

• meist keine Symptome

• evtl. Autoimmunerkrankungen (Sprue, SLE, RA, DM, Thyroiditis)

• evtl. GI Symptome (Sprue, CED, Diarrhoe)

• dtl. erniedrigtes IgA bei Personen >4Jahren

• keine Substitution nötig, IVIG (mit IgA) kontraindiziert

• Therapie der Begleiterkrankungen im Vordergrund

• CAVE: Übergang in CVID 30.-40LJ

Primäre Immundefekte - Antikörpermangelsyndrome

CVID (Common variable immunodeficiency Syndrome)

• IgG < 5 g/L (7-16), IgA stark reduziert oder fehlend, 80% zeigen IgM Mangel

• Erwachsenen Alter, meist 2-3. Lebenjahrzehnt, ca. 1:10000 – 1:50000

• Erbgang: 80% sporadisch, Defekt: späte B-Zell Reifung, 90% ideopathisch • rezidivierende bakterielle respiratorische und GI Infekte

• Autoimmunphänomene (z.B. Autoimmun-Zytopenien, Arthritis, Vitiligo, CED)

• Lymphoproliferation (z.B. Splenomegalie)

• CAVE: erhöhte Inzidenz von Malignomen (Lymphome, Magen-Ca)

• Therapie: Immunglobulinsubstitution

Primäre Immundefekte - Antikörpermangelsyndrome

CVID (Common variable immunodeficiency Syndrome)

Empfohlene Verlaufskontrollen

• BB und man. Diff. BB 3-6 Monate • IgG (IgA, IgM) immer vor Substitution

• Lufu + Diffusion 12 Monate

• Rö Thx 12- 24 Monate

• Sono Abd 12 Monate, ggf. CT+KM oder MRT

• ÖGD 24 Monate

Primäre Immundefekte – erhöhte Immunglobuline!?

Hyper IgD Syndrom

(HIDS)

• Spontanmutation, autosomal dominant (STAT3) • IgE > 2000 IU/ml • „kalte“ Abszesse (Staphylokokken) • Pilzinfektionen (Th17 Zellen defekt?) • Ekzeme • Bindegewebsstörung (Skoliose, persistierende Milchzähne, breite Nase, weiter Augenabstand)

Kwok JSY, HK J Paediatr 2006

• ca. 160 Patienten weltweit • Mevalonatkinase funktioniert nicht • IgD > 100 IU/ml (+ IgA erhöht) • Schub kann durch Impfung getriggert werden • Lymphknotenschwellungen • Fieberschübe (alle 4-6Wo, Dauer 3-5d) • Arthralgien, GI-Symptomen, Exantheme

JPH Drenth, NEJM 2001

Hyper IgE Syndrom

(HIES, Job Syndrom)

• Daran denken! (Warnzeichen)

• Diagnose einer PID beruht immer auf einem Symptomenkomplex nicht auf Einzelsymptomen; ein sekundärer Immundefekt muss ausgeschlossen sein.

• Immundefekt muss nicht im Vordergrund stehen (z.B. neurologische

Defizite bei DNA-Reperaturdefekten, AID bei ALPS, Lymphome)

• Basisdiagnostik: Erregerisolation, IgG, IgA, IgM, (IgD), BB, Diff.BB, CH50

• Frühzeitige Überweisung zum Spezialisten

Prinzipien der Diagnostik – Take Home Message

PID goes DIGITAL

www.immundefekt.de

www.info4pi.org

www.uniklinik-freiburg.de/cci

www.find-id.net

www.dsai.de

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!

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