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Freitag, 27. April 2007
Symposium Psychosomatik und Psychopharmakotherapie
Interaktionen von Psychopharmaka mit somatischen Medikamenten
Prof. J. DreweKlinische Pharmakologie & ToxikologieUniversitätsspital Baseljuergen.drewe@unibas,ch
2
Interaktionen von Psychopharmaka mit somatischen Medikamenten
3
Interaktion: DefinitionInteraktion: Definition
• bei gleichzeitiger Einnahme mehrerer Arzneistoffe, – Möglichkeit der gegenseitigen Beeinflussung
• Erstpharmakon kann die Blutspiegel der Zweitpharmakons– erhöhen
– vermindern
• Erstpharmakon kann Wirkung des Zweitpharmakons– verstärken
– abschwächen
– verlängern
– verkürzen
Pharmakokinetische InteraktionenPharmakokinetische Interaktionen
Pharmakodynamische InteraktionenPharmakodynamische Interaktionen
4
InteraktionInteraktion : : FolgenFolgen
Wahrscheinlichkeit unerwünschter Wirkungen (UAW)
6-10 Medikamente → 7 %16-20 Medikamente → 40 %
Klinisch relevante UAWaufgrund von Interaktionen : 4.7 - 6 %
in “älteren” Patienten: 37 - 88 %schwere u. lebensbedrohl.: bis 22 %
• 0.2-2% aller Todesfälle von hospitalisierten Patienten sind UAW-bedingt
• die meisten Interaktionen sind vermeidbar
5
Aktuelle Patientin, 63 J Amiodaron (Cordarone®)Pipamperon (Dipiperon®)Spironolacton/Furosemid (Aldactone®/Lasix®)Amitritylin (Saroten®)Eisen IILorazepam (Temesta®)Carbamazepin (Tegretol®)Levodopa/Benserazid (Madopar®)Salmeterol (Serevent®)Fluticason (Axotide®)CyancobalaminTrospiumchlorid (Spasmo-Urgenin®)Parafin/PhenolphtaleinMetoclopramid (Paspertin®)Dalteparin (Fragmin®)Omeprazol (Antra®)Fludrocortison (Florinef®)
NichtNicht ffüürr unsuns zutreffendzutreffend ??
6
• alte Patienten
• Polymorbidität /-pharmazie
• mehrere Ärzte
• psychoaktive Medikamente
• neue Arzneistoffe
• OTC
Risikofaktoren für Interaktionen
7Estler, Arzneimittel im Alter, 1997
Arzneimittelverbrauch steigt mit dem Alter an
8
Anzahl verschreibende Ärzte
1 2 3 4 5
Prä
vale
nz
von
gef
ährl
ich
enA
rzn
eist
off
kom
bin
atio
nen
0
10
20
30
40
NSAIDs Kardiovaskuläre Psychotrope
Can Med Assoc J 1996;154:1177-84
Anzahl der verschreibenden Ärzte und das Risiko für gefährliche UAW
9
Pharmakokinetische Pharmakokinetische WechselwirkungenWechselwirkungen
AAbsorption
Distribution
MetabolismusEElimination
10
MetabolismusMetabolismus
Phase I : Oxidation(Cytochrome) Reduktion
Hydrolyse
Alter
Empfindlich fürLeberinsuffizienz
Interaktionen mitMedikamenten
11
Parameter Veränderung
Leberdurchblutung ↓ (40%)funktionelles Lebervolumen ↓ (50%)
Metabolismus ↓(CYP P450)
Veränderungen der metabolischen Kapazität im Alter
Veränderte Clearance von Diazepam:
HWZ ~ LebensalterHWZ ~ Lebensalter
12
MetabolismusMetabolismus
Phase II : Konjugation mitGlukuronsäureSchwefelsäureCarbonsäurenAminosäurenGlutathion
Alter
Empfindlich fürLeberinsuffizienz
Interaktionen mitMedikamenten
Phase I : Oxidation(Cytochrome) Reduktion
Hydrolyse
13
Metabolismus: Cytochrom P450Metabolismus: Cytochrom P450
CYP 1A25%
CYP 2C920%
CYP 2C190%
CYP 2D625%CYP 2E1
0%
CYP 3A450%
Andere0%
CYP 1A2
CYP 2C9
CYP 2C19
CYP 2D6
CYP 2E1
CYP 3A4
Andere
Anteil der Medikamente, die durch durch jeweiligeCYP Isoenzyme metabolisiert werden
14
15
InteraktionstypenInteraktionstypen mitmit metabolischen Enzymenmetabolischen Enzymen
genetische → Enzym nicht intakt, oderPolymorphismen hyperaktiv oder Enzymmenge ↑
Substrate → kompetitive Hemmung
Inhibitoren → kompetitive Hemmung /nicht-kompetitive Hemmung
verminderter Abbau → erhöhte Konzentrationen
Induktoren → Enzymmenge ↑ → Abbau ↑
16
Häufigkeit der genetischen Polymorphismen
CYP2D6 CYP2C19 CYP2C9 fehlend vorhanden ultraschnell fehlend vorhanden fehlend vorhanden Afrikaner Afroamerikaner
8 92 ? 4-7 93-96 0.003 >99
Asiaten 1 98 1 12-22 78-88 0.08 >99 Europäer 10 89 1 3 97 0.36 >99 modifiziert nach Abernethy et al., 2000
0 24 48 72
0
10
20
30
40
50
No
rtry
pti
llin
-Ko
nze
ntr
atio
n (
nm
ol/l
)
time (hours)
1 Kopie 2 Kopien 3 Kopien 13 Kopien
17
Metabolismus der Neuroleptika
CY
P1
A2
CY
P2
C9
CY
P2
C1
9
CY
P2
D6
CY
P2
E1
CY
P3
A
Chlorpromazin (Chlorazin®)Clozapin (Leponex®)Haloperidol (Haldol®)Levomepromazin (-)Olanzapin (Zyprexa®)Perphenazin (Trilafon®)Pimozid (-)Promethazin (Rhinatiol®)Risperidon (Risperdal®)Thioridazin (-)
Metabolismus von Antidepressiva
CY
P1A
2
CY
P2C
9
CY
P2C
19
CY
P2D
6
CY
P2E
1
CY
P3A
Amitriptylin (Tryptizol®)Citalopram (Seropram®)Clomipramin (Anafranil®)Desipramin (-)Fluoxetin (Fluctine®)Fluvoxamin (Floxyfral®)Imipramin (Tofranil®)Maprotilin (Ludiomil®)Mianserin (Tolvon®)Moclobemid (Aurorix®)Nefazodon (-)Nortriptylin (-)Paroxetin (Deroxat®)Sertralin (Zoloft®)Trazodon (Trittico®)Trimipramin (Surmontil®)Venlafaxin (Efexor®)
19
Metabolismus (2)Hemmer und Induktoren der wichtigsten Cytochrom P450 Isoenzyme
Hemmer
CY
P1
A2
CY
P2
C9
CY
P2
C1
9
CY
P2
D6
CY
P3
A
CY
P1
A2
CY
P2
C9
CY
P2
C1
9
CY
P2
D6
CY
P3
A
CY
P1
A2
CY
P2
C9
CY
P2
C1
9
CY
P2
D6
CY
P3
A
Amiodaron Itraconazol SimvastatinChinidin Ketoconazol SulfadimidinCimetidin Levomepromazin TamoxifenDiltiazem Nifedipin TerbinafinErythromycin Omeprazol ThioridazinFluconazol Paroxetin ValproinsäureFluvoxamin Phenytoin VerapamilHaloperidol Roxithromycin
Induktoren
Aminoglutethimid Phenobarbital RifampicinCarbamazepin Phenytoin Tabak-TeerGlucocorticoide Primidon
Grundlagen der Arzneimitteltherapie, Documed AG, 1996
20
In-vitro Inhibition von CYP1A2 durch ADs
Mayo Clin Proc 1997;72:835-847Inhibitorische Potenz (10 7/K
i) [L/mol]
0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.50
Fluvoxamin (Floxyfral®)
Paroxetin (Deroxat®)
Sertralin (Zoloft®)
Fluoxetin (Fluctine®)
Norfluoxetin
Nefazodon (-)
Mirtazapin (Remeron®)
Venlafaxin (Efexor®) 0
0.00063
0.0015
0.0017
0.0019
0.004
0.004
0.5
21
Substrate und Inhibitoren des CYP1A2
Substrates Inhibitor
Caffeine FluvoxamineClozapineImipramine and some othertertiary amine TCAs (N-demethylation)MaprotilinePhenacetinPropranololR-warfarinTheophylline
TCAs: Tricyclic antidepressants
22
Culm-Merdeck et al. Br. J. Clin. Pharmacol 60: 486 (2005)
Beispiel: Inhibition von CYP1A2
23
Inhibitorische Potenz (107/Ki) [L/mol]
In-vitro Inhibition des CYP2D6 durch ADs
Mayo Clin Proc 1997;72:835-847
0.002
0.004
0.005
0.02
0.1
0.2
0.3
0.5
1
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1
Quinidin
Mirtazapin (Remeron®)
Nefazodon (-)
Venlafaxin (Efexor®)
Fluvoxamin (Floxyfral®)
Sertralin (Zoloft®)
Fluoxetin (Fluctine®)
Norfluoxetin
Paroxetin (Deroxat®)
24
Substrate und Inhibitoren des CYP2D6
Substrates Inhibitors
Analgesics Cardiovascular drugs QuinidineCodeine Captopril ParoxetineDihydrocodeine Flecainide FluoxetineHydrocodone LabetalolOxycodone Metoprolol
Antidepressants MexiletineClomipramine PapaverineDesipramine PenbutololImipramine PropafenoneMaprotiline PropranololNotriptyline TimololParoxetine YohimbineVenlafaxine Miscellaneous (0-demethylation) Amphetamine
Antipsychotics DextromethorphanChlorpromazine (0-demethylation)Haloperidol DiphenhydramineThioridazine OndansetronPerphenazineReduced haloperidol
25
Inhibitorische Potenz (10 7/Ki) [L/mol]
0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 2.00
Nafazodon (-)
Fluvoxamin (Floxyfral®)
Norfluoxetin
Paroxetin (Deroxat®)
Fluoxetin (Fluctine®)
Sertralin (Zoloft®)
Mirtazepin (Remeron®)
Venlafaxin (Efexor®)
Ketoconazol (Nizoral®) 2.1
0
0.00048
0.0012
0.0015
0.0026
0.5
0.0077
0.011
0.087
In-vitro Inhibition des CYP3A4 durch ADs
Mayo Clin Proc 1997;72:835-847
26
CYP3A4 (Substrate)CYP3A4 (Substrate)
Miscellaneous:FentanylHaloperidolMethadoneSildenafilTamoxifenTaxolu.a.
Makrolid-Antibiotika:ClarithromycinErythromycin
Benzodiazepine:DiazepamMidazolam
Immun-Modulatoren:CyclosporinTacrolimus (FK506)
HIV Protease InhibitorenIndinavir, Nelfinavir Ritonavir, Saquinavir
Prokinetika:Cisaprid
Antihistaminika:1. Generation
Calciumantagonisten:Diltiazem, Nifedipin, Verapamil
HMG CoA Reductase Inhibitoren: Atorvastatin, CerivastatinSimvastatinNICHT PravastatinNICHT Fluvastatin
Steroidhormone:Estradiol, HydrocortisonProgesteron, Testosteron
27
Ritonavir
ClarithromycinErythromycin
KetoconazolItraconazol
Grapefruit-Saft
CYP3A4 (CYP3A4 (InhibitorenInhibitoren)) CYP3A4 (Induktoren)CYP3A4 (Induktoren)
AntiepileptikaCarbamazepinPhenobarbitalPhenytoin
Rifampicin
Johanniskraut-Extrakt
Veränderung der Enzymaktivität
28
Fluoxetin vermindert die Cyclosporin-Clearance
Br Med J 1995;311:422
0 10 20 30 40 50 60 70 800
100
200
300
400
500
600
700
800
CyA conc. CyA Dose
post-OP days
Con
c. (μg
/L)
fluctine 20 mg(day)
0
100
200
300
400
500
600
700
800
dose (mgq12h)
29
BeispielBeispiel::
Johanniskraut + Kontrazeptiva → Zwischenblutung; Johanniskraut + Warfarin / Phenprocoumon → Effekt ↓Johanniskraut + Indinavir → Indinavir ↓Johanniskraut + Cyclosporin → CyA ↓
Transplantatsabstossung bei2 Herztransplantationspatienten
Lancet 355: 548 (2000)
JohanniskrautJohanniskraut
Induktion von CYP3A4
30
Johanniskraut + Cyclosporin
(Ruschitzka et al., Lancet 2000)
31
• Mechanismus:
– Hyperforin induziert CYP3A4 und andere CYPs, und P-Glykoprotein
• Klinische Signifikanz
– Fälle von Zwischenblutung /Schwangerschaft beiPatientinnen mit oraler Kontrazeption
– Tacrolimus oder Cyclosporin Spiegel ↓ →Abstossungsreaktion
– verminderte orale Antikoagulation
• Konsequenzen
– (Hyperforin-reiche) Hypericum-Extrakte wie andereEnzyminduktoren behandel
• wie z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin
Interaktionen mit Johanniskraut-Extrakt
32
InduktionMidazolam + Rifampicin
InhibitionMidazolam + Clarithromycin
SpannbreiteSpannbreite zwischenzwischenInduktionInduktion und Inhibitionund Inhibition
Faktor 400 !
Kivistö et al., 19990 2 4 6 8 10 12
1
10
100
Mid
azo
lam
pla
sma
co
nce
ntra
tion
(ng
/ml)
time (hours)
Midazolam Midazolam + Clarithromycin
0 2 4 6 8 10
0
10
20
30
40
50
60
Pla
sma
mid
azo
lam
(ng
/ml)
time (hours)
Midazolam Midazolam + Rifampicin
33
Substrate und Inhibitoren des CYP2C9
Substrates Inhibitor
Diclofenac FluoxetineIbuprofenMefenamic acidNaproxenPhenytoinPiroxicamS-warfarinTolbutamide
34
Fluoxetin hemmt den Warfarin-Metabolismus
Br Med J 1993;307:241
Fluoxetin 20 mg/d
-20 -10 0 10 20 301
2
3
4
5
6
7
8
9
INR
Tage
35
Substrate und Inhibitoren des CYP2C19
Substrates Inhibitors
Diazepam (minor route of metabolism) FluvoxamineS-mephenytoin FluoxetineOmeprazolePropranolol
36
Interaktionswahrscheinlichkeit von ADs und anderen Medikamenten
Mayo Clin Proc 1997;72:835-847
Relative likelihood Antidepressant
Most FluvoxamineFluoxetineParoxetineNefazodone
Less SertralineLeast Mirtazapine *
Venlafaxine
* On the basis of in vitro data on cytochrome P-450 enzymes(CYP) 1A2, CYP2D6, and CYP3A4 isoforms.
37
GewebeverteilungGewebeverteilung und und SchrankenSchranken
• Diffusion
• Schranken
• Blut-Placenta-Schranke,
• Blut-Hirn-Schranke,
• Blut-Retina-Schranke,
• Blut-Testis Schranke etc.
Transportproteine: (z.B. P-Glykoprotein)
38
P-Glykoprotein
CYP P450CYP P450
CYP P450CYP P450
39
Genprodukt des MDR1 Gens
Humanes p-Glykoprotein (Pgp)
Molekulargewicht 170 kD
Breite Substratspezifität:
ATPase
Zytostatika: Vinblastin, Doxorubicin, Etoposid, Actinomycin D, Taxol
Zytotoxische Substanzen: Podophyllotoxin, Colchicin, Ethidium Bromid, Puromycin
Andere Substanzen: Kalziumantagonisten, Quinidin, Amiodarone, Cyclosporin A, FK506, Progesteron, Tamoxifen, Tween-80, Cremophor-EL, Statine, Azole und andere hydrophobische Substanzen
Leber, Niere, Darm, Blut-Hirn-Scharnke
40
PGP-Inhibition
CYP P450CYP P450
CYP P450CYP P450
41
1.41.455.1Ciclosporin (24h)1.42.035.3Digoxin1.01.12.5Dexamethason1.11.11.7Morphin2.01.422.0Vinblastin3.33.887.0Ivermectin
PlasmaLeberGehirnMedikament
(Schinkel et al., 1994,1995)
Ratio der Gewebekonzentration nach IV Applikation in mdr1a Knock-out Mäusen verglichen mit
normalen Tieren
2 **26.7 ± 2.313.3 ± 3.4Plasma
3.8 **38.4 ± 6.210.0 ± 3.5Testis
13.5 ***55.3 ± 1.94.1 ± 1.1Gehirn
Ratio (-/-):(+/+)mdr1a (-/-)mdr1a (+/+)Gewebe
Gewebekonzentrationen of [3H] Loperamid in mdr1a(+/+) und (-/-) Mäusen 4 h nach oraler Gabe (1 mg/kg)
* : p < 0.05; ** : p < 0.01; *** : p < 0.001; Schinkel et al., J Clin Invest 97, 2517 (1996)
42
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 400.01
0.1
1
Saquinavir = 400 mgRitonavir = 600 mg
Hsu et al. CPT, 1998
Saquinavir + Ritonavir Saquinavir
Sa
qu
ina
vir
Ko
nze
ntr
atio
ne
n (μg
/ml)
Zeit (h)
Hemmung von PGP UND CYP3A4Ritonavir - Saquinavir
43
Signifikante Interaktionen mit SSRIs
Sertralin• Desipramin, Imipramin: Serum-Spiegel ↑ → Angst, Tremor• Clozapin: Serum-Spiegel ↑• Alprazolam: Serum-Spiegel ↑
Citalopram• Clozapin: Serum-Spiegel ↑
Fluoxetin• Tramadol: Serotonin-Syndrome• Pimozid: Bradycardie• Desipramin, Nortriptylin, Imipramin: Krämpfe, Schwäche• Alprazolam: Serum-Spiegel ↑• Ciclosporin: Serum-Spiegel ↑
Fluvoxamin• Methadon: Serum-Spiegel ↑, toxicity• Amitriptylin, Clomipramin, Imipramin: Serum-Spiegel ↑• Alprazolam, Diazepam: Serum-Spiegel ↑• Haloperidol, Clonazepam: Serum-Spiegel ↑
44
• Potentielles Problem: Serotonin-Syndrom
• Verschiedene Case reports von Patienten mit Serotonin-Syndrom, auch mit tödlichem Ausgang (Lancet 1993;342:1419, Med J Australia 1998;169:523-525)
• Mechanisms:
– Dynamische Interaktion: Serotonin Konzentration in Synapse ↑
– Kinetische Interaktion: Moclobemid hemmt den Metabolism der SSRIs
• Kombination von Moclobemid mit SSRIs erscheintproblematisch
Interaktionen zwischen MAOI Moclobemid und SSRIs
45
Therapieumstellungen
• Ein neues Medikament wird zusätzlich gegeben
• Eines von mehreren Medikamenten wird abgesetzt
Was sind Risikosituationen für Interaktionen ?
46
Inhibition → innerhalb von Minuten oder Stunden
Stoppen eines Inhibitors → hängt ab von Halbwertszeit des Inhibitors
Was ist der zeitliche Zusammenhang Medikamentengabe ↔ Auswirkungen von
Interaktionen
Induktion → ein bis 3 Tage
Stoppen eines Induktor → hängt ab von Halbwertszeitdes induzierten Enzyms(Tage)
47
Schlussfolgerungen
• Arzneimittelinteraktionen sind quantitativ und qualitativ
bedeutend
• Die meisten könnten vermieden werden
• Polypharmazie und Alter sind wichtige Risikofaktoren (RF)
• Weitere RF: Psychopharmaka und Anzahl beh. Ärzte
• Genetische Prädisposition kann Interaktionen verstärken
• Häufigste Mechanismen
– Hemmung / Induktion von Enzymen
– Pharmakodynamische Interaktionen
48
• so wenig Medikamente wie nötig
• Start low – go slow
• Vorsicht mit anderen pharmakologischenBehandlungen
• Vorsicht vor gefährlichen Medikamenten-Kombinationen
• Regelmässige Kontrolle des Patienten
• fragen Sie nach rezeptfreien Medikamenten
Konklusion: Therapie mit psychoaktiven Medikamenten
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