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Freitag, 27. April 2007

Symposium Psychosomatik und Psychopharmakotherapie

Interaktionen von Psychopharmaka mit somatischen Medikamenten

Prof. J. DreweKlinische Pharmakologie & ToxikologieUniversitätsspital Baseljuergen.drewe@unibas,ch

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Interaktionen von Psychopharmaka mit somatischen Medikamenten

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Interaktion: DefinitionInteraktion: Definition

• bei gleichzeitiger Einnahme mehrerer Arzneistoffe, – Möglichkeit der gegenseitigen Beeinflussung

• Erstpharmakon kann die Blutspiegel der Zweitpharmakons– erhöhen

– vermindern

• Erstpharmakon kann Wirkung des Zweitpharmakons– verstärken

– abschwächen

– verlängern

– verkürzen

Pharmakokinetische InteraktionenPharmakokinetische Interaktionen

Pharmakodynamische InteraktionenPharmakodynamische Interaktionen

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InteraktionInteraktion : : FolgenFolgen

Wahrscheinlichkeit unerwünschter Wirkungen (UAW)

6-10 Medikamente → 7 %16-20 Medikamente → 40 %

Klinisch relevante UAWaufgrund von Interaktionen : 4.7 - 6 %

in “älteren” Patienten: 37 - 88 %schwere u. lebensbedrohl.: bis 22 %

• 0.2-2% aller Todesfälle von hospitalisierten Patienten sind UAW-bedingt

• die meisten Interaktionen sind vermeidbar

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Aktuelle Patientin, 63 J Amiodaron (Cordarone®)Pipamperon (Dipiperon®)Spironolacton/Furosemid (Aldactone®/Lasix®)Amitritylin (Saroten®)Eisen IILorazepam (Temesta®)Carbamazepin (Tegretol®)Levodopa/Benserazid (Madopar®)Salmeterol (Serevent®)Fluticason (Axotide®)CyancobalaminTrospiumchlorid (Spasmo-Urgenin®)Parafin/PhenolphtaleinMetoclopramid (Paspertin®)Dalteparin (Fragmin®)Omeprazol (Antra®)Fludrocortison (Florinef®)

NichtNicht ffüürr unsuns zutreffendzutreffend ??

6

• alte Patienten

• Polymorbidität /-pharmazie

• mehrere Ärzte

• psychoaktive Medikamente

• neue Arzneistoffe

• OTC

Risikofaktoren für Interaktionen

7Estler, Arzneimittel im Alter, 1997

Arzneimittelverbrauch steigt mit dem Alter an

8

Anzahl verschreibende Ärzte

1 2 3 4 5

Prä

vale

nz

von

gef

ährl

ich

enA

rzn

eist

off

kom

bin

atio

nen

0

10

20

30

40

NSAIDs Kardiovaskuläre Psychotrope

Can Med Assoc J 1996;154:1177-84

Anzahl der verschreibenden Ärzte und das Risiko für gefährliche UAW

9

Pharmakokinetische Pharmakokinetische WechselwirkungenWechselwirkungen

AAbsorption

Distribution

MetabolismusEElimination

10

MetabolismusMetabolismus

Phase I : Oxidation(Cytochrome) Reduktion

Hydrolyse

Alter

Empfindlich fürLeberinsuffizienz

Interaktionen mitMedikamenten

11

Parameter Veränderung

Leberdurchblutung ↓ (40%)funktionelles Lebervolumen ↓ (50%)

Metabolismus ↓(CYP P450)

Veränderungen der metabolischen Kapazität im Alter

Veränderte Clearance von Diazepam:

HWZ ~ LebensalterHWZ ~ Lebensalter

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MetabolismusMetabolismus

Phase II : Konjugation mitGlukuronsäureSchwefelsäureCarbonsäurenAminosäurenGlutathion

Alter

Empfindlich fürLeberinsuffizienz

Interaktionen mitMedikamenten

Phase I : Oxidation(Cytochrome) Reduktion

Hydrolyse

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Metabolismus: Cytochrom P450Metabolismus: Cytochrom P450

CYP 1A25%

CYP 2C920%

CYP 2C190%

CYP 2D625%CYP 2E1

0%

CYP 3A450%

Andere0%

CYP 1A2

CYP 2C9

CYP 2C19

CYP 2D6

CYP 2E1

CYP 3A4

Andere

Anteil der Medikamente, die durch durch jeweiligeCYP Isoenzyme metabolisiert werden

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InteraktionstypenInteraktionstypen mitmit metabolischen Enzymenmetabolischen Enzymen

genetische → Enzym nicht intakt, oderPolymorphismen hyperaktiv oder Enzymmenge ↑

Substrate → kompetitive Hemmung

Inhibitoren → kompetitive Hemmung /nicht-kompetitive Hemmung

verminderter Abbau → erhöhte Konzentrationen

Induktoren → Enzymmenge ↑ → Abbau ↑

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Häufigkeit der genetischen Polymorphismen

CYP2D6 CYP2C19 CYP2C9 fehlend vorhanden ultraschnell fehlend vorhanden fehlend vorhanden Afrikaner Afroamerikaner

8 92 ? 4-7 93-96 0.003 >99

Asiaten 1 98 1 12-22 78-88 0.08 >99 Europäer 10 89 1 3 97 0.36 >99 modifiziert nach Abernethy et al., 2000

0 24 48 72

0

10

20

30

40

50

No

rtry

pti

llin

-Ko

nze

ntr

atio

n (

nm

ol/l

)

time (hours)

1 Kopie 2 Kopien 3 Kopien 13 Kopien

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Metabolismus der Neuroleptika

CY

P1

A2

CY

P2

C9

CY

P2

C1

9

CY

P2

D6

CY

P2

E1

CY

P3

A

Chlorpromazin (Chlorazin®)Clozapin (Leponex®)Haloperidol (Haldol®)Levomepromazin (-)Olanzapin (Zyprexa®)Perphenazin (Trilafon®)Pimozid (-)Promethazin (Rhinatiol®)Risperidon (Risperdal®)Thioridazin (-)

Metabolismus von Antidepressiva

CY

P1A

2

CY

P2C

9

CY

P2C

19

CY

P2D

6

CY

P2E

1

CY

P3A

Amitriptylin (Tryptizol®)Citalopram (Seropram®)Clomipramin (Anafranil®)Desipramin (-)Fluoxetin (Fluctine®)Fluvoxamin (Floxyfral®)Imipramin (Tofranil®)Maprotilin (Ludiomil®)Mianserin (Tolvon®)Moclobemid (Aurorix®)Nefazodon (-)Nortriptylin (-)Paroxetin (Deroxat®)Sertralin (Zoloft®)Trazodon (Trittico®)Trimipramin (Surmontil®)Venlafaxin (Efexor®)

19

Metabolismus (2)Hemmer und Induktoren der wichtigsten Cytochrom P450 Isoenzyme

Hemmer

CY

P1

A2

CY

P2

C9

CY

P2

C1

9

CY

P2

D6

CY

P3

A

CY

P1

A2

CY

P2

C9

CY

P2

C1

9

CY

P2

D6

CY

P3

A

CY

P1

A2

CY

P2

C9

CY

P2

C1

9

CY

P2

D6

CY

P3

A

Amiodaron Itraconazol SimvastatinChinidin Ketoconazol SulfadimidinCimetidin Levomepromazin TamoxifenDiltiazem Nifedipin TerbinafinErythromycin Omeprazol ThioridazinFluconazol Paroxetin ValproinsäureFluvoxamin Phenytoin VerapamilHaloperidol Roxithromycin

Induktoren

Aminoglutethimid Phenobarbital RifampicinCarbamazepin Phenytoin Tabak-TeerGlucocorticoide Primidon

Grundlagen der Arzneimitteltherapie, Documed AG, 1996

20

In-vitro Inhibition von CYP1A2 durch ADs

Mayo Clin Proc 1997;72:835-847Inhibitorische Potenz (10 7/K

i) [L/mol]

0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.50

Fluvoxamin (Floxyfral®)

Paroxetin (Deroxat®)

Sertralin (Zoloft®)

Fluoxetin (Fluctine®)

Norfluoxetin

Nefazodon (-)

Mirtazapin (Remeron®)

Venlafaxin (Efexor®) 0

0.00063

0.0015

0.0017

0.0019

0.004

0.004

0.5

21

Substrate und Inhibitoren des CYP1A2

Substrates Inhibitor

Caffeine FluvoxamineClozapineImipramine and some othertertiary amine TCAs (N-demethylation)MaprotilinePhenacetinPropranololR-warfarinTheophylline

TCAs: Tricyclic antidepressants

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Culm-Merdeck et al. Br. J. Clin. Pharmacol 60: 486 (2005)

Beispiel: Inhibition von CYP1A2

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Inhibitorische Potenz (107/Ki) [L/mol]

In-vitro Inhibition des CYP2D6 durch ADs

Mayo Clin Proc 1997;72:835-847

0.002

0.004

0.005

0.02

0.1

0.2

0.3

0.5

1

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1

Quinidin

Mirtazapin (Remeron®)

Nefazodon (-)

Venlafaxin (Efexor®)

Fluvoxamin (Floxyfral®)

Sertralin (Zoloft®)

Fluoxetin (Fluctine®)

Norfluoxetin

Paroxetin (Deroxat®)

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Substrate und Inhibitoren des CYP2D6

Substrates Inhibitors

Analgesics Cardiovascular drugs QuinidineCodeine Captopril ParoxetineDihydrocodeine Flecainide FluoxetineHydrocodone LabetalolOxycodone Metoprolol

Antidepressants MexiletineClomipramine PapaverineDesipramine PenbutololImipramine PropafenoneMaprotiline PropranololNotriptyline TimololParoxetine YohimbineVenlafaxine Miscellaneous (0-demethylation) Amphetamine

Antipsychotics DextromethorphanChlorpromazine (0-demethylation)Haloperidol DiphenhydramineThioridazine OndansetronPerphenazineReduced haloperidol

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Inhibitorische Potenz (10 7/Ki) [L/mol]

0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 2.00

Nafazodon (-)

Fluvoxamin (Floxyfral®)

Norfluoxetin

Paroxetin (Deroxat®)

Fluoxetin (Fluctine®)

Sertralin (Zoloft®)

Mirtazepin (Remeron®)

Venlafaxin (Efexor®)

Ketoconazol (Nizoral®) 2.1

0

0.00048

0.0012

0.0015

0.0026

0.5

0.0077

0.011

0.087

In-vitro Inhibition des CYP3A4 durch ADs

Mayo Clin Proc 1997;72:835-847

26

CYP3A4 (Substrate)CYP3A4 (Substrate)

Miscellaneous:FentanylHaloperidolMethadoneSildenafilTamoxifenTaxolu.a.

Makrolid-Antibiotika:ClarithromycinErythromycin

Benzodiazepine:DiazepamMidazolam

Immun-Modulatoren:CyclosporinTacrolimus (FK506)

HIV Protease InhibitorenIndinavir, Nelfinavir Ritonavir, Saquinavir

Prokinetika:Cisaprid

Antihistaminika:1. Generation

Calciumantagonisten:Diltiazem, Nifedipin, Verapamil

HMG CoA Reductase Inhibitoren: Atorvastatin, CerivastatinSimvastatinNICHT PravastatinNICHT Fluvastatin

Steroidhormone:Estradiol, HydrocortisonProgesteron, Testosteron

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Ritonavir

ClarithromycinErythromycin

KetoconazolItraconazol

Grapefruit-Saft

CYP3A4 (CYP3A4 (InhibitorenInhibitoren)) CYP3A4 (Induktoren)CYP3A4 (Induktoren)

AntiepileptikaCarbamazepinPhenobarbitalPhenytoin

Rifampicin

Johanniskraut-Extrakt

Veränderung der Enzymaktivität

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Fluoxetin vermindert die Cyclosporin-Clearance

Br Med J 1995;311:422

0 10 20 30 40 50 60 70 800

100

200

300

400

500

600

700

800

CyA conc. CyA Dose

post-OP days

Con

c. (μg

/L)

fluctine 20 mg(day)

0

100

200

300

400

500

600

700

800

dose (mgq12h)

29

BeispielBeispiel::

Johanniskraut + Kontrazeptiva → Zwischenblutung; Johanniskraut + Warfarin / Phenprocoumon → Effekt ↓Johanniskraut + Indinavir → Indinavir ↓Johanniskraut + Cyclosporin → CyA ↓

Transplantatsabstossung bei2 Herztransplantationspatienten

Lancet 355: 548 (2000)

JohanniskrautJohanniskraut

Induktion von CYP3A4

30

Johanniskraut + Cyclosporin

(Ruschitzka et al., Lancet 2000)

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• Mechanismus:

– Hyperforin induziert CYP3A4 und andere CYPs, und P-Glykoprotein

• Klinische Signifikanz

– Fälle von Zwischenblutung /Schwangerschaft beiPatientinnen mit oraler Kontrazeption

– Tacrolimus oder Cyclosporin Spiegel ↓ →Abstossungsreaktion

– verminderte orale Antikoagulation

• Konsequenzen

– (Hyperforin-reiche) Hypericum-Extrakte wie andereEnzyminduktoren behandel

• wie z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin

Interaktionen mit Johanniskraut-Extrakt

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InduktionMidazolam + Rifampicin

InhibitionMidazolam + Clarithromycin

SpannbreiteSpannbreite zwischenzwischenInduktionInduktion und Inhibitionund Inhibition

Faktor 400 !

Kivistö et al., 19990 2 4 6 8 10 12

1

10

100

Mid

azo

lam

pla

sma

co

nce

ntra

tion

(ng

/ml)

time (hours)

Midazolam Midazolam + Clarithromycin

0 2 4 6 8 10

0

10

20

30

40

50

60

Pla

sma

mid

azo

lam

(ng

/ml)

time (hours)

Midazolam Midazolam + Rifampicin

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Substrate und Inhibitoren des CYP2C9

Substrates Inhibitor

Diclofenac FluoxetineIbuprofenMefenamic acidNaproxenPhenytoinPiroxicamS-warfarinTolbutamide

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Fluoxetin hemmt den Warfarin-Metabolismus

Br Med J 1993;307:241

Fluoxetin 20 mg/d

-20 -10 0 10 20 301

2

3

4

5

6

7

8

9

INR

Tage

35

Substrate und Inhibitoren des CYP2C19

Substrates Inhibitors

Diazepam (minor route of metabolism) FluvoxamineS-mephenytoin FluoxetineOmeprazolePropranolol

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Interaktionswahrscheinlichkeit von ADs und anderen Medikamenten

Mayo Clin Proc 1997;72:835-847

Relative likelihood Antidepressant

Most FluvoxamineFluoxetineParoxetineNefazodone

Less SertralineLeast Mirtazapine *

Venlafaxine

* On the basis of in vitro data on cytochrome P-450 enzymes(CYP) 1A2, CYP2D6, and CYP3A4 isoforms.

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GewebeverteilungGewebeverteilung und und SchrankenSchranken

• Diffusion

• Schranken

• Blut-Placenta-Schranke,

• Blut-Hirn-Schranke,

• Blut-Retina-Schranke,

• Blut-Testis Schranke etc.

Transportproteine: (z.B. P-Glykoprotein)

38

P-Glykoprotein

CYP P450CYP P450

CYP P450CYP P450

39

Genprodukt des MDR1 Gens

Humanes p-Glykoprotein (Pgp)

Molekulargewicht 170 kD

Breite Substratspezifität:

ATPase

Zytostatika: Vinblastin, Doxorubicin, Etoposid, Actinomycin D, Taxol

Zytotoxische Substanzen: Podophyllotoxin, Colchicin, Ethidium Bromid, Puromycin

Andere Substanzen: Kalziumantagonisten, Quinidin, Amiodarone, Cyclosporin A, FK506, Progesteron, Tamoxifen, Tween-80, Cremophor-EL, Statine, Azole und andere hydrophobische Substanzen

Leber, Niere, Darm, Blut-Hirn-Scharnke

40

PGP-Inhibition

CYP P450CYP P450

CYP P450CYP P450

41

1.41.455.1Ciclosporin (24h)1.42.035.3Digoxin1.01.12.5Dexamethason1.11.11.7Morphin2.01.422.0Vinblastin3.33.887.0Ivermectin

PlasmaLeberGehirnMedikament

(Schinkel et al., 1994,1995)

Ratio der Gewebekonzentration nach IV Applikation in mdr1a Knock-out Mäusen verglichen mit

normalen Tieren

2 **26.7 ± 2.313.3 ± 3.4Plasma

3.8 **38.4 ± 6.210.0 ± 3.5Testis

13.5 ***55.3 ± 1.94.1 ± 1.1Gehirn

Ratio (-/-):(+/+)mdr1a (-/-)mdr1a (+/+)Gewebe

Gewebekonzentrationen of [3H] Loperamid in mdr1a(+/+) und (-/-) Mäusen 4 h nach oraler Gabe (1 mg/kg)

* : p < 0.05; ** : p < 0.01; *** : p < 0.001; Schinkel et al., J Clin Invest 97, 2517 (1996)

42

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 400.01

0.1

1

Saquinavir = 400 mgRitonavir = 600 mg

Hsu et al. CPT, 1998

Saquinavir + Ritonavir Saquinavir

Sa

qu

ina

vir

Ko

nze

ntr

atio

ne

n (μg

/ml)

Zeit (h)

Hemmung von PGP UND CYP3A4Ritonavir - Saquinavir

43

Signifikante Interaktionen mit SSRIs

Sertralin• Desipramin, Imipramin: Serum-Spiegel ↑ → Angst, Tremor• Clozapin: Serum-Spiegel ↑• Alprazolam: Serum-Spiegel ↑

Citalopram• Clozapin: Serum-Spiegel ↑

Fluoxetin• Tramadol: Serotonin-Syndrome• Pimozid: Bradycardie• Desipramin, Nortriptylin, Imipramin: Krämpfe, Schwäche• Alprazolam: Serum-Spiegel ↑• Ciclosporin: Serum-Spiegel ↑

Fluvoxamin• Methadon: Serum-Spiegel ↑, toxicity• Amitriptylin, Clomipramin, Imipramin: Serum-Spiegel ↑• Alprazolam, Diazepam: Serum-Spiegel ↑• Haloperidol, Clonazepam: Serum-Spiegel ↑

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• Potentielles Problem: Serotonin-Syndrom

• Verschiedene Case reports von Patienten mit Serotonin-Syndrom, auch mit tödlichem Ausgang (Lancet 1993;342:1419, Med J Australia 1998;169:523-525)

• Mechanisms:

– Dynamische Interaktion: Serotonin Konzentration in Synapse ↑

– Kinetische Interaktion: Moclobemid hemmt den Metabolism der SSRIs

• Kombination von Moclobemid mit SSRIs erscheintproblematisch

Interaktionen zwischen MAOI Moclobemid und SSRIs

45

Therapieumstellungen

• Ein neues Medikament wird zusätzlich gegeben

• Eines von mehreren Medikamenten wird abgesetzt

Was sind Risikosituationen für Interaktionen ?

46

Inhibition → innerhalb von Minuten oder Stunden

Stoppen eines Inhibitors → hängt ab von Halbwertszeit des Inhibitors

Was ist der zeitliche Zusammenhang Medikamentengabe ↔ Auswirkungen von

Interaktionen

Induktion → ein bis 3 Tage

Stoppen eines Induktor → hängt ab von Halbwertszeitdes induzierten Enzyms(Tage)

47

Schlussfolgerungen

• Arzneimittelinteraktionen sind quantitativ und qualitativ

bedeutend

• Die meisten könnten vermieden werden

• Polypharmazie und Alter sind wichtige Risikofaktoren (RF)

• Weitere RF: Psychopharmaka und Anzahl beh. Ärzte

• Genetische Prädisposition kann Interaktionen verstärken

• Häufigste Mechanismen

– Hemmung / Induktion von Enzymen

– Pharmakodynamische Interaktionen

48

• so wenig Medikamente wie nötig

• Start low – go slow

• Vorsicht mit anderen pharmakologischenBehandlungen

• Vorsicht vor gefährlichen Medikamenten-Kombinationen

• Regelmässige Kontrolle des Patienten

• fragen Sie nach rezeptfreien Medikamenten

Konklusion: Therapie mit psychoaktiven Medikamenten