Kollagen: Synthese und Sekretion Kollagentypen Zell-Matrix ... · •heterogene Gruppe an genetisch...

Das Zytoskelett

• Kollagen: Synthese und Sekretion

• Kollagentypen

• Zell-Matrix Wechselwirkungen

• Basalmembran

• Kollagen: Synthese und Sekretion

• Kollagentypen

• Zell-Matrix Wechselwirkungen

• Basalmembran

Extrazelluläre Matrix

Extrazelluläre Matrix1. Proteoglycane: Protein-Kern, an den lange

Kohlenhydratketten (Glycosaminoglycane; GAGs)

angefügt sind

2. Strukturproteine: Kollagen, Elastin, etc.

3. Spezialisierte Proteine: Fibrillin, Fibronectin,

Laminin

1. Proteoglycane: Protein-Kern, an den lange

Kohlenhydratketten (Glycosaminoglycane; GAGs)

angefügt sind

2. Strukturproteine: Kollagen, Elastin, etc.

3. Spezialisierte Proteine: Fibrillin, Fibronectin,

Laminin

Extrazelluläre MatrixGlycosaminoglycane (GAGs):

• Negativ geladen• Polysacharid aus N-Acetylglusosamin

oder –galactosamin und Glucuronsäure

1) Hyaluronsäuren2) Chondroitin- oder Dermatansulfat3) Heparansulfat4) Keratansulfat

Glycosaminoglycane (GAGs):

• Negativ geladen• Polysacharid aus N-Acetylglusosamin

oder –galactosamin und Glucuronsäure

1) Hyaluronsäuren2) Chondroitin- oder Dermatansulfat3) Heparansulfat4) Keratansulfat

Extrazelluläre MatrixGlycosaminoglycane (GAGs):

• Negativ geladen• Polysacharid aus N-Acetylglusosamin

oder –galactosamin und Glucuronsäure

1) Hyaluronsäuren2) Chondroitin- oder Dermatansulfat3) Heparansulfat4) Keratansulfat

Glycosaminoglycane (GAGs):

• Negativ geladen• Polysacharid aus N-Acetylglusosamin

oder –galactosamin und Glucuronsäure

1) Hyaluronsäuren2) Chondroitin- oder Dermatansulfat3) Heparansulfat4) Keratansulfat

Kollagen

• Hauptprotein der ECM

• mehr als 20 verschiedene Varianten sind bekannt

• Typen I, II und III bilden Fibrillen

• Type IV Kollagen bildet ein 2-D Netzwerk in der

Basallamina

• Hauptprotein der ECM

• mehr als 20 verschiedene Varianten sind bekannt

• Typen I, II und III bilden Fibrillen

• Type IV Kollagen bildet ein 2-D Netzwerk in der

Basallamina

Collagen-Triple-Helix• Drei helical umwundene Polypeptidketten (jeweils

1.000 AS-Reste)

• 300 nm lang, 1,4 nm Durchmesser

• Jeder dritte AS-Rest ist Gly

• Hoher Prolin-Anteil

• Die ungewöhnliche Aminosäurezusammensetzung

ist für α-Helices und β-Faltblätter nicht geeignet

• Ideal für die Kollagen-Triple-Helix (viel gestreckter

als α-Helix)

• 0,29 nm Abstand der AS (alpha-Helix: 0,15 nm)

Collagen-Triple-Helix• Drei helical umwundene Polypeptidketten (jeweils

1.000 AS-Reste)

• 300 nm lang, 1,4 nm Durchmesser

• Jeder dritte AS-Rest ist Gly

• Hoher Prolin-Anteil

• Die ungewöhnliche Aminosäurezusammensetzung

ist für α-Helices und β-Faltblätter nicht geeignet

• Ideal für die Kollagen-Triple-Helix (viel gestreckter

als α-Helix)

• 0,29 nm Abstand der AS (alpha-Helix: 0,15 nm)

Kollagen

Typ Zusammensetzung Struktur Vorkommen

I [1(I)]2[(I)] 300nm, 67nm Fibrillen Haut, Sehnen Knochen, Cornea

II [1(II)]3 300nm, kleine 67nm Fibrillen Knorpel, Bandscheiben, Glaskörper

III [1(III)]3 300nm, kleine 67nm Fibrillen Fetale Haut, Herz-Kreislauf-System, Reticulinfasern

IV [1(IV)2[2(IV)] 390nm C-term globuläre Domäne, nichtfibrillär

Basallamina

V [1(V)][2(V)][3(V)] 390nm N-term globuläre Domäne, kleine Fibrillen

intestinale Gewebe, mit Typ I assoziiert

VI [1(VI)][2(VI)][3(VI)] 150nm, N+C term. globuläre Domäne, Microfibrillen, 100nm

gebänderte Fibrillen

intestinale Gewebe, mit Typ I assoziiert

VII [1(VII)]3 450nm, Dimer Epithelien

VIII [1(VIII)]3 ?, ? Endothelzellen

IX [1(IX)][2(IX)][3(IX)] 200nm, N-term. globuläre Domäne, Proteoglycan gebunden

mit Typ II assoziiert

X [1(X)]3 150nm, C-term. globuläre Domäne Knorpel

XI [1(XI)][2(XI)][3(XI)] 300nm, kleine Fibrillen Knorpel

XII 1(XII) ?, ? interaggiert mit Typ I und III

Kollagen

Kollagen

Skorbut

• Avitaminose, seit dem 2. Jahrtausend v. Chr. in Ägypten bekannt• Zahnausfall, Müdigkeit, Haut- und Gelenkentzündungen, Muskelschwund• Haupt-Todesursache der Seeleute im Mittelalter (Tod durch Herzschwäche)• 1754 wurde von J. Lind (brit. Schiffsarzt) erkannt, dass Zitrusfrüchte helfen• L-Ascorbinsäure

Vasco Da Gama1469 - 1524

James Lind1716 - 1794

„Es faulte fort mit scheußlichem Gestank, und rings verpestete es die Luft umher, wir hatten keinen weisen Arzt, der Kranke fand selbst nicht einen kundigen Wundarzt mehr."Luis des Camoes (portugiesischer Dichter 1524-1580)

„Es faulte fort mit scheußlichem Gestank, und rings verpestete es die Luft umher, wir hatten keinen weisen Arzt, der Kranke fand selbst nicht einen kundigen Wundarzt mehr."Luis des Camoes (portugiesischer Dichter 1524-1580)

Kollagen-Biosynthese

Gasbrand

• Toxisch-infektiöse Erkrankung mit hoher Letalität (unbehandelt 100%)• Inkubationszeit: wenige Stunden bis 2-3 Tage• Hämolyse, Nekrose, Kreislauftoxine• Clostridien sind obligat anaerobe Sporenbildner• Bildung von Gewebskollagenasen

Clostridium spec.

• heterogene Gruppe an genetisch bedingten

Bindegewebserkrankungen, die auf einem Kollagen-Defekt basieren

• heterogene Gruppe an genetisch bedingten

Bindegewebserkrankungen, die auf einem Kollagen-Defekt basieren

Ehlers-Danlos Syndrom (EDS)

1. Klassischer Typ (Typ I und II) - Die Haut ist stark überdehnbar und leicht verletzbar, Hämatome (blaue Flecke), abnorme Wundheilung, starke Überbeweglichkeit der Gelenke, es können innere Organe und Gefäße betroffen sein. (Symptome bei Typ II wie bei Typ I, nur geringer ausgeprägt)

2. Hypermobiler Typ (Typ III) - geringe Beteiligung der Haut, ausgeprägte Überbeweglichkeit der Gelenke

3. Vaskulärer Typ (Typ IV) - dünne durchscheinende Haut, ausgeprägte Hämatomneigung, Überbeweglichkeit der kleinen Gelenke, Beteiligung der inneren Organe und Gefäße

4. Kyphoskoliotischer Typ (Typ VI) - Überdehnbarkeit der Haut mittel bis stark, abnorme Wundheilung, starke Überbeweglichkeit der Gelenke, Augenbeteiligung, Beteiligung der inneren Organe

5. Arthrochalasie Typ (Typ VII A/B) - Überdehnbarkeit der Haut (gering bis mittel), dünne Haut, Hüftluxation, ausgeprägte Überbeweglichkeit der Gelenke

6. Dermatosparaxis Typ (Typ VII C) - Haut sehr schlaff, deutliche Überbeweglichkeit der Gelenke, Beteiligung der inneren Organe

1. Klassischer Typ (Typ I und II) - Die Haut ist stark überdehnbar und leicht verletzbar, Hämatome (blaue Flecke), abnorme Wundheilung, starke Überbeweglichkeit der Gelenke, es können innere Organe und Gefäße betroffen sein. (Symptome bei Typ II wie bei Typ I, nur geringer ausgeprägt)

2. Hypermobiler Typ (Typ III) - geringe Beteiligung der Haut, ausgeprägte Überbeweglichkeit der Gelenke

3. Vaskulärer Typ (Typ IV) - dünne durchscheinende Haut, ausgeprägte Hämatomneigung, Überbeweglichkeit der kleinen Gelenke, Beteiligung der inneren Organe und Gefäße

4. Kyphoskoliotischer Typ (Typ VI) - Überdehnbarkeit der Haut mittel bis stark, abnorme Wundheilung, starke Überbeweglichkeit der Gelenke, Augenbeteiligung, Beteiligung der inneren Organe

5. Arthrochalasie Typ (Typ VII A/B) - Überdehnbarkeit der Haut (gering bis mittel), dünne Haut, Hüftluxation, ausgeprägte Überbeweglichkeit der Gelenke

6. Dermatosparaxis Typ (Typ VII C) - Haut sehr schlaff, deutliche Überbeweglichkeit der Gelenke, Beteiligung der inneren Organe

Niccolò Paganini (1782-1840)

• heterogene Gruppe an genetisch bedingten

Bindegewebserkrankungen, die auf einem Kollagen-Defekt basieren

• heterogene Gruppe an genetisch bedingten

Bindegewebserkrankungen, die auf einem Kollagen-Defekt basieren

Ehlers-Danlos Syndrom (EDS)

1. Klassischer Typ (Typ I und II) - Die Haut ist stark überdehnbar und leicht verletzbar, Hämatome (blaue Flecke), abnorme Wundheilung, starke Überbeweglichkeit der Gelenke, es können innere Organe und Gefäße betroffen sein. (Symptome bei Typ II wie bei Typ I, nur geringer ausgeprägt)

2. Hypermobiler Typ (Typ III) - geringe Beteiligung der Haut, ausgeprägte Überbeweglichkeit der Gelenke

3. Vaskulärer Typ (Typ IV) - dünne durchscheinende Haut, ausgeprägte Hämatomneigung, Überbeweglichkeit der kleinen Gelenke, Beteiligung der inneren Organe und Gefäße

4. Kyphoskoliotischer Typ (Typ VI) - Überdehnbarkeit der Haut mittel bis stark, abnorme Wundheilung, starke Überbeweglichkeit der Gelenke, Augenbeteiligung, Beteiligung der inneren Organe

5. Arthrochalasie Typ (Typ VII A/B) - Überdehnbarkeit der Haut (gering bis mittel), dünne Haut, Hüftluxation, ausgeprägte Überbeweglichkeit der Gelenke

6. Dermatosparaxis Typ (Typ VII C) - Haut sehr schlaff, deutliche Überbeweglichkeit der Gelenke, Beteiligung der inneren Organe

1. Klassischer Typ (Typ I und II) - Die Haut ist stark überdehnbar und leicht verletzbar, Hämatome (blaue Flecke), abnorme Wundheilung, starke Überbeweglichkeit der Gelenke, es können innere Organe und Gefäße betroffen sein. (Symptome bei Typ II wie bei Typ I, nur geringer ausgeprägt)

2. Hypermobiler Typ (Typ III) - geringe Beteiligung der Haut, ausgeprägte Überbeweglichkeit der Gelenke

3. Vaskulärer Typ (Typ IV) - dünne durchscheinende Haut, ausgeprägte Hämatomneigung, Überbeweglichkeit der kleinen Gelenke, Beteiligung der inneren Organe und Gefäße

4. Kyphoskoliotischer Typ (Typ VI) - Überdehnbarkeit der Haut mittel bis stark, abnorme Wundheilung, starke Überbeweglichkeit der Gelenke, Augenbeteiligung, Beteiligung der inneren Organe

5. Arthrochalasie Typ (Typ VII A/B) - Überdehnbarkeit der Haut (gering bis mittel), dünne Haut, Hüftluxation, ausgeprägte Überbeweglichkeit der Gelenke

6. Dermatosparaxis Typ (Typ VII C) - Haut sehr schlaff, deutliche Überbeweglichkeit der Gelenke, Beteiligung der inneren Organe

Elastin

• Elastin-Stränge bilden ein elastisches Netzwerk

• Elastin (750 AS) ist reich an Glycin und Prolin

• Keine Glykosylierung!

• Haupt-ECM Protein der Arterien (Aorta: 50%)

• Elastin-Stränge bilden ein elastisches Netzwerk

• Elastin (750 AS) ist reich an Glycin und Prolin

• Keine Glykosylierung!

• Haupt-ECM Protein der Arterien (Aorta: 50%)

EM von humaner Dermis

Fibrillin

• Bindet an Elastin

• Marfan Syndrom

• Bindet an Elastin

• Marfan Syndrom• 1896 von Antoine Marfan beschrieben• Häufigkeit 1:10.000• Autosomal dominant, Chromosom 15, Missensemutationen oder Deletionen• Skelett-Deformationen und Aortendilatation (Aneurismen)

gestreckt

„relaxed“

Fibrillin

• Bindet an Elastin

• Marfan Syndrom

• Bindet an Elastin

• Marfan Syndrom• 1896 von Antoine Marfan beschrieben• Häufigkeit 1:10.000• Autosomal dominant, Chromosom 15, Missensemutationen oder Deletionen• Skelett-Deformationen und Aortendilatation (Aneurismen)

gestreckt

„relaxed“

Fibronectin• Dimer aus zwei UE, die durch Disulfidbrücken verbunden sind• Ektodomäne mit RGD-Sequenz• Dimer aus zwei UE, die durch Disulfidbrücken verbunden sind• Ektodomäne mit RGD-Sequenz

Laminin• Aus drei Polypeptidketten aufgebaut• Über Disulfidbrücken stabilisiert• Bildet in der Basallamina mit Kollagen IV ein Netzwerk aus

• Aus drei Polypeptidketten aufgebaut• Über Disulfidbrücken stabilisiert• Bildet in der Basallamina mit Kollagen IV ein Netzwerk aus

Kollagen IV

Laminin

Laminin

Integrine• Heterodimere Transmembran-Glycoproteine

• Binden Zellen an ECM-Proteine der Basalmembran oder an Liganden auf

anderen Zellen

• Große α- (120-170 kDa), kleine β-UE (90-100 kDa)

• Binden Ca2+ und Mg2+, die für die adhäsiven Funktionen benötigt werden

Integrine• Heterodimere Transmembran-Glycoproteine

• Binden Zellen an ECM-Proteine der Basalmembran oder an Liganden auf

anderen Zellen

• Große α- (120-170 kDa), kleine β-UE (90-100 kDa)

• Binden Ca2+ und Mg2+, die für die adhäsiven Funktionen benötigt werden

cell adhesion molecules (CAMs)

Integrine• „Transmembran-Linker“ zwischen dem Zytoskelett und der ECM

• Nach der Matrix-Bindung assoziiert der cytosol. Teil der β-UE mit intrazell.

Anker-Proteinen, wie Talin, „focal adhesion kinase“ (FAK), Paxillin, etc.

Integrine• „Transmembran-Linker“ zwischen dem Zytoskelett und der ECM

• Nach der Matrix-Bindung assoziiert der cytosol. Teil der β-UE mit intrazell.

Anker-Proteinen, wie Talin, „focal adhesion kinase“ (FAK), Paxillin, etc.

cell adhesion molecules (CAMs)

Focal adhesions

Hemidesmosomen

Selectine• Kohlenhydrat-bindende Proteine an der Zelloberfläche (Lectine)

• vermitteln transiente, Calcium-abhängige Zell-Zell-Interaktionen im Blut

• Weiße Blutzellen: L-Selektin

• Akt. Endothelz.: P-Selektin

• Akt. Endothelz.: E-Selektin

• Binden an spez. Glycoproteine auf der Zelloberfläche

Selectine• Kohlenhydrat-bindende Proteine an der Zelloberfläche (Lectine)

• vermitteln transiente, Calcium-abhängige Zell-Zell-Interaktionen im Blut

• Weiße Blutzellen: L-Selektin

• Akt. Endothelz.: P-Selektin

• Akt. Endothelz.: E-Selektin

• Binden an spez. Glycoproteine auf der Zelloberfläche

cell adhesion molecules (CAMs)

Selectine

Selectine

Selectine

N-CAM• Calcium-unabhängige Zell-Zell Adhäsion

• trägt fünf Ig-ähnliche Domänen

• Es gibt mindestens 20 verschiedene N-CAM Formen, die durch

alternatives Spleißen gebildet werden

• Sind mit einer hohen Menge an Sialinsäuren versehen

N-CAM• Calcium-unabhängige Zell-Zell Adhäsion

• trägt fünf Ig-ähnliche Domänen

• Es gibt mindestens 20 verschiedene N-CAM Formen, die durch

alternatives Spleißen gebildet werden

• Sind mit einer hohen Menge an Sialinsäuren versehen

cell adhesion molecules (CAMs)